Relação Estrutura-Atividade (SAR) e Bioisosterismo

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Relação Estrutura-Atividade (SAR) e Bioisosterismo
Relação Estrutura-Atividade
Pequenas modificações na estrutura de um
fármaco ou de um candidato a fármaco podem
levar a alterações farmacocinéticas e
farmacodinâmicas. Isso implica em alterações
das propriedades físico-químicas dessas
entidades químicas, que podem ter impacto na
resposta farmacológica.
O estudo do impacto da remoção de um grupo
ou de substituição por outro na atividade de um
fármaco é o que chamamos de estudo de
relação estrutura-atividade.
O estudo pode ser realizado apenas no quesito
de verificar a interação fármaco-receptor, e
para isso temos estudos in silico e in vitro.
Por sua vez, os estudos in vivo também
permitem verificar os impactos
farmacocinéticos e farmacodinâmicos, pois
nesses estudos é possível ter uma melhor
previsão da resposta farmacológica ao se
observar a solubilidade do fármaco no
organismo, sua absorção, distribuição, atividade
biológica, metabolismo e excreção.
Esse estudo orienta sobre quais os grupos da
molécula do fármaco são importantes para sua
atividade biológica e quais são importantes para
sua farmacocinética, ou seja, os grupos
farmacofóricos e auxofóricos,
respectivamente..
Os estudos das REAS de um composto
protótipo visa:
● Determinar partes da estrutura do
protótipo responsáveis por sua
atividade biológica → farmacóforos;
● Determinar partes da estrutura do
protótipo responsáveis por seus
efeitos colaterais.
Muitas vezes, os grupos auxofóricos
podem gerar um bloqueio na via
metabólica, uma conformação ou uma
configuração que seja adequada para
atividade farmacológica, podem facilitar o
reconhecimento do farmacóforo pelo
alvo e aproximar o sítio catalítico, dentre
outras, por isso, as modificações nesses
grupos também são relevantes.
Essas informações também são utilizadas
para o desenvolvimento de novos
fármacos com:
● atividade aumentada;
● atividade diferente;
● menos efeitos colaterais indesejados;
● maior facilidade de administração ao
paciente.
Determinação da REA:
↪ Pequenas alterações na estrutura do
protótipo → avaliação sobre a atividade
biológica.
As modificações são realizadas com
base em um alvo específico!
Algumas alterações estruturais específicas
utilizadas no estudo de REA:
● Dimensão e conformação do esqueleto
carbônico → diferentes conformações,
restrições conformacionais e bloqueios
estéricos podem alterar a atividade
biológica;
● Natureza e grau de substituição;
● Estereoquímica do protótipo → específica
para cada alvo e atividade farmacológica
esperada.
Tamanho e conformação
Maneiras de modificar:
● Alterando o número de grupamentos
metileno (-CH2-) nas cadeias e nos anéis;
● Aumentando ou diminuindo o grau de
insaturação → aumentar ou reduzir a
rigidez de uma molécula;
● Introduzindo ou removendo um sistema de
anel.
1. Alterando o número de grupamentos
metileno numa cadeia:
↪ Aumento do número de grupamentos metileno
numa cadeia ou anel → aumento do tamanho e
da natureza lipídica (lipofilicidade) do composto.
Pode gerar:
↪ Aumento da atividade biológica → aumento da
lipossolubilidade e melhor penetração através
das membranas biológicas;
↪ Diminuição da atividade → redução da
solubilidade em água, precária distribuição no
meio aquoso, acúmulo do fármaco nas
membranas biológicas e aumento da taxa de
metabolização.
No exemplo acima, é possível perceber
que, ao aumentar o número de grupos
metilênicos, a atividade biológica também
aumenta e atinge o seu máximo quando a
quantidade desses grupos é igual a 6.
Quando esse número continua a crescer,
é possível perceber a queda da atividade.
A redução dessa atividade pode ser
explicada de acordo com o tipo de ensaio
realizado. Em ensaios in vitro, pode-se
pensar que houve modificação de
conformação e da interação
fármaco-receptor, mas não se pode
descartar a possibilidade de diminuição de
solubilidade no meio em que foi testado.
Já em estudos in vivo, é possível avaliar
todas as possibilidades farmacocinéticas
e farmacodinâmicas que levaram à
redução e perda total da atividade com o
aumento dos grupos metilênicos para
valores acima de 6.
Alteração no tipo de atividade:
Na Clorpromazina, a substituição do átomo de
enxofre por dois grupos metilênicos muda
completamente o perfil de atividade biológica do
fármaco, e sua ação passa de antipsicótica
para antidepressiva, originando a Clomipramina.
2. Alterando o grau de insaturação:
↪ Remoção de duplas ligações → aumenta o
grau de flexibilidade da molécula:
↪ Mais fácil o encaixe do análogo nos sítios
ativos e receptores → conformação mais
adequada;
↪ Mudança ou perda de atividade.
↪ Introdução de uma dupla ligação → aumenta
a rigidez da estrutura.
↪ Isômeros E e Z podem ter atividades
diferentes.
↪ Moléculas insaturadas são mais sensíveis à
oxidação metabólica (formação de epóxidos →
mudança no perfil de metabolização → ação da
epóxido hidrolase ou conjugação com glutationa).
No exemplo acima, é possível perceber que, ao
se inserir uma insaturação na molécula do
cortisol, obteve-se uma molécula de potência
30x maior, a Prednisona.
Isso pode ser explicado pelo aumento da
rigidez na estrutura da Prednisona, capaz
de desencadear uma melhor
complementaridade desse fármaco aos
receptores do cortisol.
Assim como comentado para os grupos
metilênicos, a introdução ou remoção de
instaurações também pode alterar o tipo
de atividade:
A substituição do átomo de enxofre por
uma insaturação na molécula do
antipsicótico Clomipramina dá origem a
outra molécula com atividade
antidepressiva, a Protriptilina. A restrição
conformacional conferida pela presença
da ligação dupla parece ser mais
relevante para a atividade antidepressiva,
mas também confere modificações
farmacocinéticas, como a mudança da
via de metabolização.
3. Introdução ou remoção de anel:
↪ Introdução de anel → mudança na
conformação e aumento do tamanho
global do análogo.
↪ É difícil prever o resultado na
potência e tipo de atividade, pois
diferentes anéis podem gerar efeitos
biológicos distintos.
↪ Um anel aromático muda muito a
lipofilia da molécula, então, além de
verificar sua influência na atividade
farmacológica, é importante levar em
consideração o perfil farmacocinético.
↪ O aumento do tamanho da molécula
conferido pela introdução de um anel pode ser
útil no preenchimento de uma fenda hidrofóbica
num sítio alvo (fortalece a ligação
fármaco-alvo).
↪ Pode levar a agonistas mais ativos, gerar
antagonistas ou levar à perda da capacidade de
ligação com o sítio, se esse aromático, por
exemplo, impedir uma conformação adequada
para a interação do fármaco com o alvo.
↪ Introdução de anéis pequenos e não
aromáticos:
● Reduz a possibilidade de produzir um
análogo que é grande demais para o sítio
ativo;
● Reduz a possibilidade da existência de
confôrmeros (ex: ciclopropil é mais rígido e
reduz o número de confôrmeros;
ciclopentil e ciclohexil são mais flexíveis e
assumem mais conformações);
● A estabilidade pode variar com a
introdução de anéis.
No exemplo acima, temos a molécula da
Tranilcipromina que, pela presença de um
ciclopropil torna-se mais rígida e mais estável.
Já a molécula do 1-Amino-2-feniletileno torna-se
mais instável devido a presença da insaturação,
que pode levar a formação de epóxidos,
semelhantes ao ciclopropil, mas muito mais
suscetíveis à metabolização.
↪ Introdução de anéis aromáticos:
● Rigidez na estrutura (estruturas planas);
● Aumento do tamanho do análogo;
● Os elétrons 𝛑 podem ou não melhorar
a ligação com o sítio alvo;
● Sistemas aromáticos heterocíclicos:
introdução de grupos funcionais
extras podem afetar a potência e
atividade. → Ex: a introdução de um
átomo de N no anel benzênico,
originando a piridina, um composto
básico, capaz de se ionizar em meio
ácido, e de lipofilia muito menor do que
a do benzeno.
A introdução de um anel aromático na
molécula da Benzilpenicilina, originando a
Difenicilina, a torna mais resistente à
ação das enzimas -lactamases, pois
promove o aumento do tamanho da
molécula que impede o reconhecimento
desta pelas enzimas, mas não impedeo
reconhecimento da molécula pela
transpeptidase (alvo farmacológico).
Introdução de novos grupos
Grupamentos metila → a introdução
desses grupos em sistemas aromáticos
ou não, a depender de sua posição, pode
gerar o aumento da lipofilia que já lhe é
peculiar, algumas restrições
estéricas/conformacionais.
↪ Se esse grupo é introduzido numa
extremidade, a restrição conformacional
não é tão observada. Todavia, se ele é
colocado no meio da molécula, essa
característica já pode ser observada e a
molécula pode assumir conformações
mais estáveis.
↪ A introdução de um CH3 em posição orto
em relação a substituição no aromático, além de
aumentar a lipofilia, leva a um impedimento
estérico. Por sua vez, no análogo p-metil, é
possível observar, principalmente, o aumento da
lipofilia, pois, nessa posição, o grupo metil pouco
irá influenciar na conformação da molécula.
Halogênios → a introdução de halogênios
aumenta a lipofilia da molécula e a tendência a
acumular em tecidos adiposos. Além disso, há
uma alteração eletrônica forte devido a
eletronegatividade desses compostos.
↪ A ligação C-F é mais forte que a C-H, mas a
lipofilia é pouco modificada quando analisamos a
substituição de um hidrogênio por um flúor.
Entretanto, do ponto de vista eletrônico, esse
halogênio pode conferir alterações
significativas. Já do ponto de vista
conformacional, o flúor não exerce tanta
influência como os outros halogênios, como o
cloro que, por ser um átomo mais volumoso,
também pode apresentar efeito eletrônico,
estérico e lipofílico.
↪ As ligações C-Cl, C-Br, C-I são mais fracas
que C-H e, com isso, são gerados, normalmente,
compostos mais reativos. Compostos contendo
tais ligações podem reagir muito mais
facilmente com bionucleófilos, como o DNA e a
glutationa.
↪ Cl e CF3 apresentam tamanhos semelhantes,
porém, a reatividade eletrônica é muito
diferente.
↪ Dependência da posição da
substituição → principalmente em anéis
aromáticos, de modo que, nas posições
orto e para tem-se uma determinada
influência eletrônica e, na posição meta,
outra. Na posição orto, além da influência
eletrônica, também há a influência
estérica, principalmente no anel
aromático, mas que também pode
ocorrer em outras moléculas não
aromáticas, nas quais os halogênios
volumosos, como cloro, bromo e iodo*,
podem gerar uma restrição
conformacional maior.
Grupos hidroxila → aumentam a hidrofilia,
funcionam como um novo centro para
formação de ligações de hidrogênio com
as moléculas de água e com o alvo, pois o
grupo OH funciona como um aceptor e
doador dessa ligação.
↪ Hidroxilas introduzidas em anéis
aromáticos geram grupos fenólicos que,
naturalmente, possuem atividade
bactericida.
↪ A introdução desses grupos pode
favorecer a conjugação direta, bem
como a eliminação do composto, na
forma livre ou conjugada.
Grupos básicos → introdução de aminas
(-NH2-, -NHR-, -NR2), amidinas e guanidinas.
↪ A introdução desses grupos leva,
principalmente, a variações de pKa. Além disso,
também podem gerar alterações nas
interações com as moléculas de água, bem
como na interação fármaco-alvo, pois são de
grupos que também funcionam como doadores
e/ou aceptores de ligação de hidrogênio.
↪ Em pH fisiológico, moléculas que apresentam
esses grupos encontram-se ionizadas,
apresentando baixa lipofilia (a taxa de excreção
pode ser maior).
↪ Esses grupos podem favorecer a interação
com o sítio alvo por ligação iônica ou ligação de
hidrogênio.
Grupos carboxílicos e sulfônicos → a
introdução de grupos carboxílicos aumenta a
hidrofilia e também altera o pKa. Esses
compostos também encontram-se ionizados em
pH fisiológicos e, consequentemente, sua
eliminação passa a ser facilitada.
↪ Os resíduos de ácido carboxílico podem
favorecer a obtenção de análogos com
atividades diferentes.
↪ Grupamentos de COOH podem reconhecer
diferentes alvos farmacológicos, o que é
positivo do ponto de vista da interação
fármaco-receptor, mas que pode aumentar os
efeitos tóxicos.
Uma amina ionizada aumenta muito mais a
hidrofilia do composto do que um resíduo de
ácido carboxílico. Isso ocorre porque, nos
ácidos carboxílicos, a ressonância da carga
negativa pode aprisionar os elétrons e reduzir
sua disponibilidade para realizar ligações com
moléculas de água. No caso das aminas
ionizadas, não ocorre essa ressonância para
estabilizar a carga positiva que, por isso, fica
muito disponível para interagir com as
moléculas de água.
Grupos tióis, sulfetos e outros contendo
enxofre → são prontamente
metabolizados por oxidação e, por isso,
são pouco utilizados para estudos de
REA. Os compostos de enxofre, no geral,
realizam a quelação de metais, o que pode
favorecer a interação desses grupos
com diversos alvos biológicos.
Essa característica de quelação não é
única de grupos contendo enxofre e
também pode ocorrer com carbonilas e
nitrogênio. Todavia, com o enxofre ela é
mais eficiente, pois os elétrons da
camada de valência estão mais distante
de seu núcleo, devido ao volume deste
átomo.
Bioisosterismo
Ferramenta utilizada pelos químicos
medicinais para o planejamento e a
modificação racional de um composto
protótipo (produto natural, fármaco,
substância originada de animais, etc).
Bioisosterismo no planejamento: composto
natural → apresenta um grupo muito
suscetível à metabolização ou instável →
precisa-se de um fármaco estável →
para planejá-lo pode-se associar a ideia do
produto natural associada ao
bioisosterismo.
↪ Se desejamos criar um fármaco a
partir de outro já existente, temos como
estratégia base a FBDD, que pode ser
associada ao bioisosterismo para a
obtenção da molécula desejada.
Objetivos do bioisosterismo:
● Melhorar a afinidade, eficácia e
especificidade pelo alvo;
● Melhorar as qualidades farmacocinéticas.
Definições:
↪ Langmuir, 1919 - Isosterismo → moléculas ou
íons com número e arranjo idênticos de
elétrons apresentavam propriedades
físico-químicas semelhantes (ex: N2 e CO).
↪ Grimm, 1925 - Regra do hidreto → a adição
de um hidreto a um átomo fornece um
pseudo-átomo, o qual apresenta as mesmas
propriedades físico-químicas daqueles presentes
na coluna imediatamente posterior da Tabela
Periódica do átomo inicial.
(Número total de elétrons).
Por exemplo, se temos em uma molécula,
um nitrogênio fazendo três ligações,
podemos substituí-lo por um carbono
ligado a um hidreto (CH) que, assim como
o nitrogênio, também é trivalente.
A regra do hidreto de Grimm não leva em
consideração parâmetros como: acidez e
basicidade; eletronegatividade, polaridade e
densidade eletrônica; ângulos de ligação;
tamanho, forma de orbitais moleculares;
coeficiente de partição; etc. Apenas o
número total de elétrons é levado em
consideração, independentemente do
perfil eletrônico e da alteração de
propriedades físico-químicas.
↪ Erlenmeyer → isósteros são átomos,
íons ou moléculas que contêm idênticas
camadas periféricas de elétrons (átomos
que estão na mesma coluna/família
periódica). Nesse caso, temos átomos não
muito diferentes em tamanho e massa.
(Número de elétrons na camada de
valência).
O termo isóstero é aplicado a grupos que
apresentam semelhança nas suas camadas
eletrônicas ou mais restritamente, a grupos
com localizações similares de regiões com alta
ou baixa densidade eletrônica na molécula, com
tamanho e forma semelhantes.
Atualmente, o bioisosterismo é aplicado
extensivamente no planejamento de fármacos,
incluindo o emprego de técnicas computacionais.
Se quando fazemos uma substituição na
molécula de um fármaco há perda de atividade,
dizemos que essa substituição foi apenas
isostérica. Todavia, quando a substituição
mantém ou aumenta a atividade, podemos dizer
que a mesma foi bioisostérica.
↪ Friedman, 1951 - Bioisosterismo → fenômeno
observado entre substâncias estruturalmente
relacionadas que apresentam propriedades
biológicas similares ou antagônicas.
↪ Burger, 1970 → Classifica e subdivide os
bioisósteros:
● Clássicos: apresentam átomos mono, di, tri
e tetravalentes e anéis equivalentes;
● Não-clássico: grupos interconversíveis que
não atendem a regra de Grimm ou de
Erlenmeyer.O conceito de bioisosterismo se refere a
compostos ou subunidades estruturais de
substâncias bioativas que apresentam
volumes moleculares, formas, distribuições
eletrônicas e propriedades físico-químicas
semelhantes, capazes de apresentar
propriedades biológicas similares.
É uma estratégia de modificação
molecular de um protótipo baseada na
substituição de grupos funcionais que
possuam propriedades similares, como
tamanho, conformação, efeito indutivo,
capacidade de formação de ligação de
hidrogênio, acidez (pKa), solubilidade,
hidrofobicidade, reatividade, estabilidade.
1. Bioisósteros clássicos:
Aqueles que seguem a regra do hidreto,
a definição de Erlenmeyer e de
equivalentes anelares.
Apresentam aproximadamente o mesmo
tamanho, forma e configuração
eletrônica na camada externa.
Exemplo:
a) Átomos e grupos monovalentes:
Halogênios e grupos -XHn, onde X = C, N, O, S.
No exemplo acima, a 6-mercaptopurina
apresenta atividade antitumoral pois é capaz de
substituir a adenina na síntese de DNA que é,
então, detectado como defeituoso, levando à
morte celular. Como as células tumorais
realizam síntese de DNA mais rápida do que as
normais, esse fármaco acaba sendo mais
direcionado para as células tumorais.
b) Átomos e grupos divalentes:
R-O-R’, R-S-R’, R-NH-R’, R-CH2-R’, R-Si-R’.
c) Átomos e grupos trivalentes:
R-N=R’, R-CH=R’.
↪ Entre o benzeno e a piridina existem
variações drásticas de log P, pois o
benzeno é muito mais lipofílico. Além disso,
também há uma diferença importante de
pKa pois, enquanto o benzeno é neutro, a
piridina é mais básica. Apesar disso, a
mudança entre eles não deixa de ser um
bioisosterismo clássico, já que atende tanto
à regra dos átomos trivalentes, como
também à regra de equivalentes anelares.
d) Átomos e grupos tetravalentes:
=C=, =N+=, =P+=.
↪ O derivado com o átomo de fósforo
carregado positivamente tem maior
probabilidade de agir como um agonista da
acetilcolina, que também apresenta um
átomo carregado positivamente. Já o
derivado carbônico tem maior
probabilidade de atuar como um
antagonista devido a ausência dessa carga
positiva.
e) Equivalentes anelares:
-C=-C-, -S-, -O-, -NH-.
↪ São chamados assim pois a aromaticidade
entre esses anéis se mantêm e seus
substituintes são divalentes.
↪ O que irá mudar entre esses anéis é a
reatividade, por exemplo, o tiofeno sofre
oxidação direta no átomo de enxofre, podendo
gerar metabólitos mais tóxicos do que o
próprio benzeno.
(Mesmo número de elétrons 𝞹 → bioisósteros
clássicos).
2. Bioisósteros não-clássicos
Apresentam arranjo e configuração eletrônica
similares às do composto protótipo.
No entanto, não seguem exatamente a regra do
hidreto e a definição de Erlenmeyer.
Não apresentam o mesmo número de átomos e
nem as mesmas características estéricas e
eletrônicas dos isósteros clássicos, mas
produzem atividades biológicas similares.
Com a evolução do conceito de
bioisosterismo não clássico, foram
incluídos nessa categoria grupos funcionais
com propriedades estruturais semelhantes,
subunidades estruturais com sítios de
interações equivalentes com
biorreceptores (bióforos ou pontos
isostéricos), além da introdução ou
abertura de anel.
No mesmo meio biológico, os bioisóteros
devem ter a mesma afinidade com o
receptor e possuir as mesmas atividades,
sejam ativadoras de receptores ou
antagônicas.
Bioisosterismo não clássico → ácido
carboxílico por tetrazol → melhoria da
cinética e das propriedades da molécula.
Grupos bioisostéricos não clássicos:
● H e F;
● -CO- e -SO2-;
● -SO2NH2-, -COOH- e -PO(OH)NH2-.
Fármacos “me too”
O bioisosterismo tem sido aplicado nos
laboratórios de pesquisa das empresas
farmacêuticas na busca por novos fármacos
de uma mesma classe terapêutica a partir da
identificação de um novo composto inovador,
descoberto por uma empresa concorrente.
O novo fármaco é uma cópia terapêutica,
atuando pelo mesmo mecanismo de ação do
protótipo inovador e, por isso, é denominado
fármaco “eu-também”.
A descoberta da ranitidina, o primeiro
fármaco “me-too” milionário, desenvolvido a
partir da cimetidina, permitiu à indústria
desenvolvedora atingir o primeiro lugar do
ranking de indústrias farmacêuticas em
faturamento, superando o próprio
protótipo cimetidina, em volume de vendas.
A estratégia de planejamento da cimetidina
foi a LBDD, já que a mesma é baseada na
estrutura endógena da histamina, enquanto
para o planejamento da ranitidina, utilizou-se
a estratégia FBDD, com base na estrutura
já existente da cimetidina.
Outro exemplo de fármaco “me-too” foi
desenvolvido a partir da losartana. No
derivado bioisostérico substitui-se a
hidroxila da cadeia lateral por um resíduo
de ácido carboxílico (bioisosterismo não
clássico), e o anel benzênico por um
benzofurano ligado a um átomo de bromo
(bioisosterismo de anel e bioisosterismo
não clássico, pela substituição de um H por
um Br). Além disso, é possível perceber
que, associado ao bioisosterismo de anel,
também há uma expansão molecular.
Outro exemplo de fármaco “me-too” é a
fluoxetina, que foi inspirada na paroxetina
como um novo neuroativo na década de
80. A amina secundária acíclica na
fluoxetina foi inspirada na amina cíclica da
paroxetina. O trifluormetila foi inspirado no
anel benzodioxola.
Ferramentas semi-empíricas
● O que fazer após a identificação de um
composto Lead?
● Por onde começar?
● O que avaliar como cada modificação?
↪ Métodos semi-quantitativos - A árvore de
Topliss:
Utilizada quando os métodos de síntese não
permitem a obtenção de análogos suficientes
para análise de Hansch.
É um diagrama de fluxo que permite
selecionar substituintes a partir de um “lead” não
substituído.
Foi desenvolvida considerando a lipofilia e os
efeitos eletrônicos de vários substituintes e é
planejada de modo que o substituinte ótimo seja
encontrado.
A primeira substituição é com 4-Cl (𝞹>0; 𝜎>0),
pois esse substituinte irá aumentar tanto o
efeito lipofílico como o eletrônico.
Verificar se a variação na atividade biológica
se deve a fatores hidrofóbicos, eletrônicos ou
estéricos.
A substituição de um H por um Cl na
posição para, aumenta os efeitos
lipofílicos e eletrônico.
Se a substituição aumenta a atividade, isso
quer dizer que ou o efeito lipofílico ou o
eletrônico ou ambos, são importantes para
a atividade. Sabendo disso, pode-se
adicionar outro átomo de cloro e
verificar se, ao se aumentar esses dois
efeitos, a atividade futura também será
aumentada (3,4-dicloro).
Se com a substituição do H pelo Cl não há
mudança de atividade ou a mesma não é
significativa, isso quer dizer que o efeito
lipofílico pode ser favorável, mas o
eletrônico ser desfavorável. Como o
efeito lipofílico é favorável, pode-se
substituir o Cl por um metil, que terá
efeito eletrônico negativo, mas manterá o
efeito positivo na lipofilia.
Se a substituição diminui a atividade, um ou
ambos os efeitos envolvidos são
desvantajosos para a atividade. Por isso, a
próxima substituição deverá ser um
metóxi, que apresenta efeitos lipofílico e
eletrônico negativos.
Árvore de Topliss para substituintes
aromáticos
As principais substituições são realizadas nas
posições 3 e 4 pois, quando feitas na posição
orto, o efeito estérico pode se sobressair aos
demais.
Na árvore, se a substituição do H pelo 4-Cl
promove aumento da atividade, os efeitos
lipofílico e eletrônico são importantes. Já se a
atividade se mantém, o perfil lipofílico é mais
importante. Por fim, se a atividade diminui, o
interessante seria reduzir ambos os efeitos.
Árvore de Topliss para substituintes alifáticos
● Nesse caso, assume-se que os substituintes
estão unidos a grupos carbonílicos, amino,
amidas, etc.
● Pretende-se distinguir apenas entre a
lipofilia e os efeitos eletrônicos dos
substituintes.
● Os substituintes envolvidos foram
escolhidos com o objetivo de minimizar
qualquer efeito estérico.
Se a substituição do CH3 pelo i-Pr promove
redução da atividade, pode-se retornar ao H,
adicionar uma função éter ou uma função
dimetilsulfóxido, para verificar se o
heteroátomo pode ter alguma influência ou seo
efeito estérico que é relevante.
Se a substituição por isopropil manter a
atividade, deve-se substituí-lo por etil, se a
atividade for aumentada, mantém-se esse novo
grupo.
Se a atividade for reduzida ou mantida
com o grupamento etil, deve-se
substituí-lo por diclorometano,
trifluormetila, trifluoretila, tioéter, fenil
ou benzil.
Se com o grupo i-Pr a atividade aumenta,
pode-se substituí-lo por um ciclopentil e,
se com esse a atividade for reduzida ou
mantida, pode-se realizar a troca por
ciclobutil, ciclopropil ou terc-butil. Já se a
atividade for maior com a introdução do
ciclopentil, esse grupo pode ser
substituído por ciclohexil, benzil ou
etilbenzil.
↪ Métodos semi-quantitativos: diagrama
de Craig (anel benzênico dissubstituído em
para)
A visualização das propriedades relativas
de diferentes substituintes é mais simples
se considerarmos um diagrama que:
● Eixo Y → valores de 𝜎;
● Eixo X → valores de 𝞹.
A partir do estabelecimento da equação
de Hansch para um determinado conjunto
de compostos, o sinal e a grandeza de 𝜎
e 𝞹 determinam a escolha do quadrante
do diagrama de Craig que deve ser
utilizado para planejar futuras sínteses.
Assim, se para uma melhor atividade, 𝜎 e
𝞹 devem apresentar valores positivos,
devemos escolher os substituintes do
quadrante superior direito.
Box de Craig e Austel
● Foi o que deu origem aos estudos de
QSAR.
● É como se colocássemos os efeitos
dentro de uma caixa para observarmos em
uma dada estrutura qual dos efeitos,
lipofílico, eletrônico ou estérico, é mais
importante para a atividade biológica.
Desenvolvimento do estudo de QSAR: