INTRODUÇÃO A QUÍMICA MEDICINAL

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Introdução à Química Medicinal
Histórico e importância da química medicinal, bem como sua origem nos produtos naturais relevantes na
descoberta de novos fármacos.
Profa. Estela Maris Freitas Muri
1. Itens iniciais
Propósito
Apresentar a química medicinal como uma área multi e interdisciplinar que engloba o conhecimento dos
produtos naturais como precursores para o desenvolvimento de fármacos é importante para a formação do
profissional farmacêutico, visto que o conhecimento dos processos envolvidos no planejamento racional de
um fármaco facilitará a atuação na área.
Objetivos
Descrever o histórico da química medicinal e a sua importância para as ciências da saúde.
 
Reconhecer a importância dos produtos naturais na origem e descoberta de novos fármacos.
 
Descrever as etapas do planejamento e a cadeia de desenvolvimento dos fármacos.
Introdução
A química medicinal é uma área multidisciplinar que envolve diferentes aspectos da biologia, química orgânica,
química teórica, farmacologia, ciências médicas e farmacêuticas.
 
Neste conteúdo, você conhecerá essa área fascinante desde a origem da descoberta dos fármacos, a
utilização dos produtos naturais, passando pelo planejamento e descoberta de compostos biologicamente
ativos. Abordaremos também alguns termos, como composto protótipo, grupo farmacofórico, auxofórico e
toxicofórico.
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1. Histórico da química medicinal e a sua importância para as ciências da saúde
Histórico e importância da química medicinal
Os produtos naturais usados como medicamentos, seja na forma de óleos, unguentos, seja na forma de
extratos de plantas para a cura ou alívio de dores, datam da antiguidade. O papiro de Ebers, um dos textos
mais antigos e famosos sobre medicina, tem aproximadamente 3500 anos e foi encontrado no Egito antigo.
Esse documento prescrevia o uso terapêutico de alguns óleos, como os de girassol, açafrão, alho, terebentina
e outros. Vamos ver neste módulo que realmente a fitoterapia ou tratamento por meio das plantas teve início
há muito tempo e é a base para a química medicinal moderna!
Antiguidade: Hipócrates, Galeno e Paracelsus
Desde épocas remotas na China antiga, por volta dos anos 2600 a.C., já havia relatos de estudiosos como
Huang Ti (considerado o inventor dos princípios da medicina chinesa), FuHsi e Shen-Nong, que utilizavam
diversas ervas para fins medicinais. Na Índia antiga também temos os textos conhecidos como Ayurvedas 
(termo que significa “ciência da vida”), que já relatavam a utilização de óleos naturais no tratamento de várias
doenças. A medicina ayurveda oriental, que se popularizou no Brasil a partir da década de 1980, é baseada
nesses textos e na interação e harmonia entre corpo, mente e alma.
Medicina ayurveda oriental.
Não podemos deixar de destacar as importantes contribuições do médico grego Pedanius Dioscórides (40-90
d.C.), autor greco-romano considerado pai da farmacognosia em função de sua obra De matéria médica, que
foi a principal fonte de informação sobre drogas medicinais por vários séculos, que já descrevia, dentre outros
remédios, o uso de ópio como medicamento e como veneno.
Saiba mais
Apesar de o uso do ópio já ter sido relatado há tanto tempo, foi somente no século XIX que a morfina,
alcaloide encontrado no ópio, foi descoberta. A morfina é usada para o alívio de dores muito fortes,
porém causa dependência física e psíquica e deve ser somente utilizada sob supervisão médica. 
Vejamos outros nomes que deixaram importantes contribuições para o desenvolvimento da medicina e das
ciências farmacêuticas:
Hipócrates
Hipócrates (Grécia Antiga, 460-377 a.C.), o “Pai da Medicina”, descreveu
para o tratamento das doenças uma dieta alimentar adequada
observando os constituintes dessa dieta. De acordo com a alimentação,
ingestão e o processamento desses alimentos, poderia haver um
desequilíbrio do que ele chamou humores ou fluidos do corpo, que eram
a bile amarela, a bile negra, a fleuma ou linfa e o sangue. Segundo ele,
esses quatro humores deveriam permanecer em equilíbrio para se ter
saúde.
Platão e Aristóteles
Platão (427-327 a.C.) e seu discípulo Aristóteles (384-322 a.C) também
contribuíram para o início do entendimento das doenças, porém Platão
tinha uma visão, digamos, mais espiritualizada, pregando o conceito da
existência da alma que predomina sobre o corpo, além de pensar como
Hipócrates em relação à necessidade do equilíbrio entre os fluidos
corporais. Aristóteles já tinha um pensamento mais racional e científico
baseado nos quatro elementos, terra, fogo, ar e água.
Claudius Galeno
Ainda na Grécia Antiga, Claudius Galeno (129-201 d.C.), considerado o
“Pai da Farmácia”, contribuiu em diversas áreas como anatomia, fisiologia,
patologia e terapêutica. Em nossa área farmacêutica, destacamos suas
famosas prescrições, as preparações galênicas. Galeno dava maior
importância ao uso dos fitoterápicos do que aos de origem mineral e
animal.
Paracelsus
No final da Idade Média, surge Paracelsus (1493-1541 d.C.), grande
revolucionário dos conceitos da medicina prática e terapêutica. Ele nos
ensina a importância dos produtos naturais quando diz: “A medicina se
fundamenta na natureza, a natureza é a medicina, e somente naquela
devem os homens buscá-la. 
A natureza é o mestre do médico, já que ela é mais antiga do que ele e
ela existe dentro e fora do homem”. Ele ainda afirmava que cada doença
tinha o seu remédio específico para curá-la. Podemos dizer que, de certa
forma, com Paracelsus surgiram as bases da química medicinal. Nessa
mesma época, o isolamento, a descoberta e utilização de substâncias
químicas de origem natural para tratar doenças deram condições para a
futura investigação de novos fármacos não naturais.
Paracelsus também já pregava que os remédios para tratar as doenças
deveriam ser de origem química porque o corpo humano seria um grande
conjunto de processos químicos. Assim, ele utilizava enxofre, ópio,
mercúrio, ferro, arsênio e sulfato de cobre na preparação de
medicamentos.
Séculos XIX-XX: Principais contribuições
A partir dessa época, a química medicinal começa a aparecer como ciência necessária ao desenvolvimento de
novos fármacos. No final do século XIX, substâncias sintéticas começam a ser introduzidas na terapêutica a
partir de compostos de origem natural, como veremos mais detalhadamente no próximo módulo.
 
Em 1899, com o desenvolvimento da química orgânica, foi sintetizado o ácido acetilsalicílico, a Aspirina (Figura
1A), e comercializado pela Bayer. No final do século XIX e início do século XX, temos importantes contribuições
de Paul Ehrlich, Prêmio Nobel de Medicina em 1908 e considerado o “Pai da quimioterapia”. Ehrlich teve
reconhecimento mundial com a descoberta do Salvarsan (Figura 1B) e do Neosalvarsan, utilizados na época
para o tratamento da sífilis. Ele também introduziu o conceito de receptores específicos, afirmando que os
fármacos agiam a partir de interações químicas com esses receptores, uma das bases da química medicinal.
Figura 1-a: Estrutura tridimensional da Aspirina.
Figura 1-b: Estrutura tridimensional de Salvarsan (B).
Os trabalhos pioneiros de Charles Overton e Hans Horst Meyer correlacionando a lipofilia com a atividade
biológica dos compostos nos deram a base para os estudos de determinação de coeficientes de partição tão
importantes na química medicinal. 
 
Em 1869, os pesquisadores Fraser e Brown falaram pela primeira vez das relações entre a estrutura química e
a atividade biológica das substâncias, SAR (que vem do inglês Structure-Activity Relationships), estudando
derivados da morfina, estricnina e atropina. Já as relações quantitativas entre a estrutura química e a
atividade biológica, QSAR (do inglês, Quantitative Structure-Activiy Relationships), só foram descritas em
1964 por Corwin Hansch. Aproveitando os trabalhos de Overton e Meyer, Hansch passou a considerar o uso
do coeficiente de partição (log P) como medida da lipofilia das substâncias.
Log P
O valor de log P é um parâmetro muito utilizado nos estudosQSAR, sendo determinado pela partição de
um composto entre dois líquidos imiscíveis. 
Outra contribuição marcante para a área foi a proposta do modelo de “chave-fechadura” para as
interações enzima-substrato, baseando-se na complementariedade dessas estruturas feitas por
Emil Fischer em 1894.
Essa complementariedade se daria por meio de diversos tipos de interações entre as partes como, por
exemplo, ligações de hidrogênio, forças de Van der Waals e interações hidrofóbicas. Atualmente, sabemos que
esse modelo está ultrapassado, porém foi de grande valia porque permitiu extrapolar e entender as interações
entre os fármacos e seus receptores.
 
Seguindo a ordem cronológica das descobertas importantes na química medicinal, jamais poderemos deixar
de mencionar a descoberta, ao acaso, da penicilina, em 1928, por Alexander Fleming. Esse marco na história
foi um enorme avanço no tratamento de doenças infecciosas que antes matavam milhares de pessoas e é o
ponto de partida para o desenvolvimento de novos antibióticos.
Ilustração do fungo Penicillium e da molécula da penicilina em 3D.
Voltando a falar sobre as interações entre os fármacos e seus receptores que têm como resultado o
desencadeamento de diversos processos bioquímicos e terminam com a resposta biológica, a teoria do
encaixe induzido, descrita por Koshland e seus colaboradores, vem mostrar que esse processo não era algo
tão simples como demonstrava o modelo chave-fechadura. Essa nova teoria sugeria que a interação do
fármaco, ou podemos dizer de forma mais geral de um substrato, com seu receptor/enzima induzia a uma
mudança conformacional levando a adotar a conformação responsável pelo processo catalítico.
Exemplo
Podemos observar diversos exemplos desse modelo que pode ser demonstrado pelas interações de
uma substância análoga à neocarzinostatina, um produto natural que apresenta atividades
antitumoral e antibiótica.
Essa substância tem como sítio alvo uma molécula de DNA que sofre mudanças conformacionais
quando ambas estão ligadas na forma de um complexo ligante-receptor. Vários estudos comprovaram
as diferenças conformacionais entre o DNA sozinho e complexado com o ligante, comprovando a
teoria do encaixe induzido.
Outro exemplo é a molécula da hirustasina, que foi isolada da sanguessuga Hirudo medicinalis e age
pela inibição de uma enzima do tipo serino protease chamada de calicreína. Foi observado que ocorre
um movimento da região N-terminal da hirustasina, que é um peptídeo, quando ela está complexada
com a enzima calicreína, o que difere de quando ela está na forma livre.
Nesse caso, a grande flexibilidade do ligante (a hirustasina) permitiu seu reconhecimento pela enzima
alvo por um encaixe induzido. Atualmente sabemos que tanto o ligante quanto seu receptor em geral
são estruturas flexíveis, e tratar essa interação pelo modelo rígido tipo chave-fechadura não
corresponde muito à realidade.
Era moderna e as novas tecnologias
Nas últimas décadas, observamos um grande salto na química medicinal devido aos avanços em várias áreas
como a química analítica que, por meio da cristalografia (técnica que estuda a estrutura e propriedades das
substâncias na forma de cristais) e da ressonância magnética nuclear (RMN – é uma técnica espectroscópica
utilizada como ferramenta para determinar a estrutura de um composto e que se baseia no comportamento
dos núcleos atômicos que possuem estado de spin -1/2 e +1/2 (1H, 13C, 15N, por exemplo), quando submetidos
à determinado campo magnético externo), contribuiu muito para a determinação estrutural das substâncias e
seus alvos biológicos.
Comentário
O computador começou a ser usado e atualmente é indispensável em várias etapas do processo de
planejamento e descoberta de novas moléculas bioativas, seja pelo entendimento das interações
molécula-receptor, por meio de suas estruturas tridimensionais e seus comportamentos dinâmicos, seja
por cálculos de propriedades físico-químicas, proposição de mudanças estruturais, dentre outras muitas
contribuições. Atualmente, a modelagem molecular é ferramenta fundamental na área. 
Química Combinatória
Na década de 1990, surge a química combinatória como mais um avanço na área e uma nova estratégia de se
obter o maior número de moléculas no menor tempo possível, aumentando muito a probabilidade de se
descobrir um novo fármaco. A química combinatória consiste na síntese de inúmeros produtos
simultaneamente, formando o que chamamos de quimiotecas, ou seja, bibliotecas de compostos. Essas
quimiotecas são testadas farmacologicamente em ensaios biológicos automatizados, os chamados HTS (do
inglês high throughput screening) que permite a avaliação de muitas substâncias.
 
A química combinatória serve tanto para descobrir novas moléculas ativas como para melhorar sua atividade
biológica e reduzir seus efeitos indesejáveis como a toxicidade, por exemplo. Para isso, todas as etapas do
processo devem ser bem planejadas, principalmente os métodos de síntese que serão usados. Dentre eles,
temos a síntese em solução ou a síntese em fase sólida que se utiliza um polímero insolúvel.
 
As quimiotecas também podem ser construídas por meio da síntese de compostos puros, isolados (síntese em
paralelo) ou pela síntese de misturas de compostos. Essas misturas obtidas são testadas dessa forma mesmo,
como misturas, e caso tenham algum resultado positivo, a mistura é separada e investigada.
 
A substância sorafenibe (Nexavar), usada no tratamento de cânceres renal e hepático, foi descoberta
utilizando o HTS de uma quimioteca produzida por química combinatória. Nesse ensaio, foram testados mais
de mil compostos, sendo inicialmente identificado um derivado ativo com IC50 de 17 mM para inibição da
enzima quinase. Observamos que somente a introdução de uma metila no anel benzeno desse composto fez
com que a atividade melhorasse em 10 vezes (IC50 1,7 mM). 
 
Outras modificações estruturais foram feitas racionalmente, usando princípios do bioisosterismo, como a
substituição do anel tiofeno pelo isoxazol e introdução de uma piridina (que fez melhorar a solubilidade em
água) que otimizaram a atividade, levando o valor de IC para a ordem de nanomolar (IC50 230 nM). Outras
modificações estruturais levaram à obtenção do fármaco sorafenibe, que apresentou IC 50 de 25 nM (Figura
2).
Bioisosterismo
O bioisosterismo é uma estratégia de alteração de um composto-protótipo, que se baseia na
modificação de partes das moléculas por outras que apresentem características semelhantes, tais como
volumes moleculares, formas, distribuições eletrônicas e propriedades físico-químicas de compostos ou
subunidades estruturais de forma que o composto modificado apresente atividades biológicas parecidas
com aquelas do composto-protótipo.
Figura 2: Planejamento do fármaco sorafenibe e sua estrutura tridimensional.
Comentário
Estudamos nesse módulo os primórdios da química medicinal quando ela nem mesmo tinha esse nome.
Vimos a valiosa contribuição de vários pesquisadores, pensadores e filósofos sem deixar de mencionar a
importância dos produtos naturais para a descoberta de novas substâncias bioativas, futuros fármacos.
Esse assunto será abordado mais profundamente no próximo módulo. Atualmente, sabemos que a
química medicinal ou farmacêutica envolve não somente o planejamento racional de moléculas bioativas,
mas também tudo relacionado a isso, além do isolamento de substâncias naturais, síntese, estudos de
elucidação estrutural, estudos das relações existentes entre as estruturas químicas e suas atividades
biológicas e toxicológicas, compreensão das interações das moléculas e seus sítios-alvo, utilização de
novas tecnologias para o planejamento e descoberta de fármacos, dentre outros estudos. 
A Química Medicinal do Papiro de Ebers às perspectivas futuras
O especialista Emerson Peçanha apresentará uma linha do tempo, ressaltando os principais marcos históricos
da química medicinal. Finalizando, o especialista citará as perspectivas da química com aplicações medicinais
Conteúdo interativoAcesse a versão digital para assistir ao vídeo.
Verificando o aprendizado
Questão 1
Traçamos um histórico da química medicinal farmacêutica desde a antiguidade até os tempos
atuais. Vimos as contribuições dos diversos pesquisadores, pensadores e filósofos nessa
trajetória. Abaixo, listamos algumas dessas importantes contribuições. Assinale a alternativa
que não está correta.
A
Hipócrates é considerado o Pai da Medicina e suas teorias baseavam-se principalmente em uma alimentação
balanceada e no equilíbrio entre os quatro humores ou fluidos corporais.
B
Claudius Galeno, o Pai da Farmácia, era um pesquisador que atuava em diversas áreas. Ele contribuiu muito
para a área farmacêutica, principalmente para a farmácia galênica.
C
Paracelsus revolucionou a medicina e a terapêutica, e seus trabalhos baseavam-se na utilização e importância
dos produtos naturais na terapia das doenças sem jamais mencionar a utilização de substâncias químicas
nesse processo.
D
No século XIX, surge uma das primeiras drogas sintéticas utilizadas até os dias atuais, a Aspirina, baseada na
estrutura do ácido salicílico, um produto de origem natural.
E
Paul Ehrlich, que foi prêmio Nobel de Medicina, descobriu dois importantes fármacos à base de arsênio e foi
um dos primeiros a afirmar que os fármacos atuavam por interações com moléculas específicas.
A alternativa C está correta.
Paracelsus foi um grande revolucionário estudioso da utilização dos produtos naturais na terapia, porém
também já iniciava a aplicação de químicos principalmente inorgânicos em suas preparações.
Questão 2
Observamos neste módulo as importantes contribuições do pesquisador Emil Fischer para o
início do entendimento entre as interações molécula/ligante e sítio alvo/receptor. Analise as
afirmativas abaixo sobre essa área da química medicinal que envolve essas importantes
interações e assinale a afirmativa incorreta.
A
Emil Fischer foi um dos primeiros pesquisadores, senão o primeiro, a estudar as interações entre ligante-
receptor a partir da sua proposta do modelo chave-fechadura para essas interações.
B
O modelo chave-fechadura proposto por Emil Fischer foi de extrema importância para a química medicinal que
ainda é usado para o entendimento das interações e complementariedade molecular a nível dos receptores.
C
Sabemos que o estudo das interações ligante-receptor se baseia na complementariedade entre essas
moléculas mediante de interações/ligações que podem ser de naturezas diversas, tais como, ligações de
hidrogênio, Van der Waals, ligações iônicas e interações hidrofóbicas e outras.
D
O modelo do encaixe induzido traduz melhor as interações ligante-molécula alvo, pois, ao interagir, ocorre
uma alteração na conformação das moléculas, permitindo uma melhor acomodação entre elas, favorecendo o
processo.
E
Temos diversos exemplos que comprovam a teoria do encaixe induzido. Quando o ligante é uma estrutura
flexível, por exemplo, fica mais fácil sua acomodação no sítio receptor, adotando uma conformação adequada
e ativa para o desencadeamento do efeito biológico.
A alternativa B está correta.
O modelo de interação entre moléculas ligante-receptor chamado de chave-fechadura proposto por Emil
Fischer foi de extrema importância para a química medicinal, porém não é mais usado pois se trata de um
modelo rígido. Atualmente, o modelo mais aceito é do encaixe induzido, pois ele é dinâmico.
2. Importância dos produtos naturais na origem e descoberta de novos fármacos
Produtos naturais e a descoberta de fármacos
Sabemos que desde sempre o homem se utiliza da natureza, especialmente das plantas, para tratar seus
males. Nos primórdios, ele usava os produtos naturais tal como os encontrava ou, no máximo, como
preparações próprias de forma bastante primitiva. Com o passar do tempo, o avanço da biologia e da química
nos permitiu o uso das substâncias puras naturais, pelo desenvolvimento de técnicas de extração e
purificação, ou sintéticas, pelo domínio dos métodos de síntese total ou parcial de produtos naturais.
Destacamos a seguir alguns produtos naturais que tiveram papel muito importante na descoberta de
fármacos.
Produtos naturais de origem vegetal
Os glicosídeos digitálicos são compostos de origem vegetal considerados dos mais antigos com aplicações
terapêuticas. Essa classe de compostos é usada no tratamento de doenças do coração, como a digoxina.
Estrutura química da Digoxina.
Não podemos deixar de mencionar a classe de produtos naturais dos alcaloides a qual pertencem a morfina,
atropina e quinina. A morfina deu origem à classe dos fármacos analgésicos centrais, como o tramadol. Esse
fármaco foi planejado pelos químicos medicinais usando estratégias de simplificação molecular na tentativa de
suprimir os efeitos de tolerância e dependência da morfina.
Estruturas químicas da morfina e tramadol.
Já a quinina foi a base para o desenvolvimento dos compostos antimalariais do tipo quinolínicos, tais como a
primaquina e cloroquina.
Estruturas químicas da quinina, primaquina e cloro quina e imagem da Chinchona.
Ainda falando sobre alcaloides, destacamos a importância dos compostos vincristina e vimblastina, isolados
da Vinca rosea. Esses fármacos são eficazes no tratamento de leucemias e são extraídos de fonte natural pela
empresa farmacêutica Eli Lilly.
Estruturas químicas da vincristina e vimblastina e imagem da flor da Vinca.
Duas outras substâncias utilizadas contra o câncer isoladas de fontes naturais vegetais são o paclitaxel
(Taxol), isolado das cascas da árvore Taxus brevifolia (Figura 3), e a camptotecina, isolada da árvore chinesa 
Camptotheca acuminata (Figura 4). A estrutura química desafiadora do paclitaxel e a introdução de um novo
mecanismo de ação com a sua descoberta ainda estimulam os químicos medicinais pela busca por novos
fármacos anticâncer por meio de planejamento e síntese de análogos do Taxol.
Figura 3: Estrutura química do Taxol e imagem da árvore Taxus brevifolia.
Figura 4. Estrutura química da camptotecina e imagem da árvore Camptotheca
acuminata.
Na medicina oriental, principalmente a chinesa e indiana, são utilizadas, há tempos, as plantas na terapia. Elas
sempre contribuíram muito para a identificação de novas substâncias bioativas e temos como exemplo a
utilização da Ginkgo biloba. Dessa árvore ancestral foram isolados importantes compostos chamados
ginkgolídeos A, B, C e M com ação antitrombótica, que agem pelo antagonismo dos receptores do fator de
ativação plaquetária, o PAF.
Produtos naturais de origem não vegetal
Muitas vezes temos a ideia errônea de que produtos naturais são somente aqueles provenientes das plantas.
Devemos saber que muitos compostos farmacologicamente ativos também são oriundos de outras fontes
naturais como fungos, bactérias e origem marinha, conforme veremos a seguir.
Compostos farmacologicamente ativos originados de fungos
Uma das mais importantes, senão a mais importante, classes de fármacos isolados de fungos são os
antibióticos β-lactâmicos, como a penicilina G. Em 1928, o pesquisador Alexander Fleming identificou a
penicilina G a partir do fungo Penicillum notatum, que apresentou atividade antibacteriana.
Colônia de fungos Penicillium e estrutura química geral das penicilinas.
Após essa descoberta e graças a ela, tivemos uma nova era de melhor qualidade de vida para a população. As
primeiras penicilinas eram somente administradas por via injetável devido às suas estruturas sensíveis ao meio
ácido do estômago, onde eram inativadas. Devemos destacar que a descoberta das novas gerações de
antibióticos dessa classe ilustra o maravilhoso trabalho dos químicos orgânicos e medicinais. Eles foram
capazes de planejar modificações estruturais nas penicilinas e sintetizar compostos mais eficazes, com maior
espectro de ação e principalmente que pudessem ser administrados por via oral pela eliminação dos
inconvenientes farmacocinéticos.
Ácido Lisérgico
Os alcaloides do Ergot isolados do fungo do gênero Claviceps purpurea são conhecidos desde o século XIX
por suaatividade estimulante do miométrio, principalmente atribuída aos compostos semelhantes ao ácido
lisérgico. Nesses alcaloides, encontramos também a ergotamina que, por modificações estruturais, deu
origem ao fármaco semissintético metisergida (Figura 5) usado para tratar enxaquecas e cefaleias crônicas. 
 
Em 1943, quando pesquisava a estrutura do ácido lisérgico, o pesquisador Albert Hoffmann sequer sonhava
que descobriria uma das drogas alucinógenas mais fortes, a dietilamida do ácido lisérgico, mais conhecida
como LSD (Figura 5). O LSD atua no sistema nervoso central nos receptores da serotonina chamados
serotoninérgicos e devemos saber que é uma droga ilícita muito forte e que provoca sérias alterações no
funcionamento do cérebro.
Figura 5. Estruturas químicas dos alcaloides do Ergot.
Uma história de sucesso quando falamos de fármacos campeões de venda no mercado mundial é a
atorvastatina, um fármaco antilipêmico que reduz o colesterol pela inibição da enzima α-hidroximetilglutaril
Co-A redutase (HMGCoAR).
 
A atorvastatina pertence à classe das estatinas, e a molécula precursora dessa classe foi isolada do fungo 
Penicillium citrinum e chamada de compactina (Figura 6).
Após a constatação da eficácia da compactina na inibição da enzima HMGCoAR, diversos pesquisadores se
empenharam por compostos mais ativos identificando a lovastatina de outras espécies de fungo.
 
A lovastatina foi a precursora da sinvastatina (Figura 6), primeira representante das estatinas a ser lançada no
mercado, em 1986.
Figura 6. Estruturas químicas das estatinas.
Compostos farmacologicamente ativos originados de bactérias
Não somente os fungos, mas também as bactérias são fontes importantes de moléculas bioativas.
Temos como exemplo a classe de compostos chamados de epotilonas, que apresentam atividades
antitumorais.
As epotilonas apresentam estruturas químicas bastante interessantes, pois são macrociclos de 16 membros,
mostrando-nos mais uma vez como a natureza é uma incrível criadora de moléculas complexas!
 
A epotilona B, isolada de Sorangium cellulosum, deu origem ao fármaco ixabepilona (Ixempra). Se observamos
bem as estruturas dessas duas moléculas, vemos que houve somente uma troca bioisotérica, na qual um
grupamento éster foi substituído pela amida.
Saiba mais
E vocês sabem em que resultou essa “pequena” modificação estrutural? A função amida é mais
resistente ao metabolismo do que o éster, dessa forma a ixabepilona apresenta uma farmacocinética
muito melhor que o produto natural precursor, além de atuar em muitas linhagens de células cancerosas. 
Estruturas químicas da epotilona B e ixabepilona.
Compostos farmacologicamente ativos originados de espécies marinhas
Além das plantas e microrganismos, o mar é um importante reservatório de moléculas bioativas de enorme
diversidade estrutural. Desde a década de 1950, os produtos de origem marinha estão sendo estudados, e
podemos mostrar como exemplo inicial a descoberta e o isolamento dos nucleosídeos chamados
espongotimidina. Eles foram isolados da esponja marinha Tethya crypta e a partir desses compostos foram
planejados os análogos sintéticos chamados adenina-arabinosideo (Ara-A ou vidarabina) e a citosina-
arabinosideo (Ara-C ou citarabina). 
Atualmente eles são usados na terapêutica como antiviral para os vírus da herpes simples e varicela
zoster (Ara-A) e no tratamento de alguns tipos de leucemias (Ara-C).
Estruturas químicas das substâncias espongotimidina, ara-A e ara-C.
A zidovudina (AZT), um dos primeiros fármacos usados no combate ao vírus HIV, foi desenvolvido a partir de
compostos isolados de algas marinhas e inicialmente testado contra o vírus da herpes sem apresentar uma
boa atividade biológica. O AZT foi posteriormente testado para inibição da enzima transcriptase reversa do
HIV, apresentando ótima atividade.
 
A trabectedina, isolada de ascidian Ecteinascidia turbinata, é outro exemplo de molécula de origem marinha.
Podemos observar que ela possui uma ponte de enxofre, o que não é muito comum nos produtos naturais
(Figura 7). A síntese total da trabectedina foi descrita em 2000, e diversos análogos sintéticos e
semissintéticos com estruturas mais simples foram obtidos. A trabectedina comercializada com o nome de
Yondelis é usada no tratamento de câncer de ovários.
Figura 7. Estrutura química da trabectedina isolada de ascidian Ecteinascidia
turbinata.
A palitoxina foi isolada de corais do gênero Palythoa sp. e apresenta a estrutura química mais fantástica e
complexa descrita para um produto natural. Observem o tamanho dessa estrutura, a quantidade de centros
assimétricos e grupamentos químicos diferentes! Quase tão fantástico quanto a biossíntese da palitoxina é o
fato de o homem ter sido capaz de sintetizá-la em laboratório e sua síntese total foi descrita na década de
1980. A palitoxina é considerada uma das substâncias mais tóxicas conhecidas e em concentrações mínimas,
na ordem de picomolar, ela é capaz de inibir a bomba de Na+/K+. Existem diversos casos descritos de
contaminação por essa toxina que causam vários sintomas, como, por exemplo, tosse, paralisia crescente dos
membros, convulsões, dificuldades para respirar e até morte.
Estrutura química da palitoxina e imagem do gênero Palythoa sp.
O ziconotido (ziconotideo ou ω-conotoxina) é comercializado com o nome de Prialt e é uma substância do tipo
peptídica com 25 aminoácidos em sua estrutura. Ele é a forma sintética do produto natural isolado do
caramujo Conus magus, de origem marinha e usado para o tratamento da dor severa ou dor neuropática. Esse
fármaco é mil vezes mais forte que a morfina. Para mostrar mais uma vez o incrível poder da natureza,
destacamos a quantidade de substâncias ativas produzidas por cada espécie diferente desse caramujo: são
mais de 150 substâncias com diferentes seletividades para diversos receptores biológicos.
 
Os produtos naturais marinhos em geral apresentam atividade biológica muito potente, pois uma de suas
funções é a de proteção desses organismos do mar. Mas quando vamos transformar esses compostos
químicos em fármacos, deparamos geralmente com características indesejáveis como alta toxicidade ou
efeitos colaterais. Daí vemos a necessidade do estudo dessas estruturas moleculares e o desenvolvimento de
compostos análogos, porém modificados estruturalmente, com o intuito de diminuir a toxicidade e melhorar
outros parâmetros como farmacocinética.
Exemplo
Temos como exemplo dessa situação o produto natural chamado de didemnina B, isolado da ascídia
Trididemnun solidum, que foi a primeira substância natural marinha que entrou em testes clínicos e
apresentou potentes atividades anticâncer, imunossupressoras e antivirais. Infelizmente, ela apresentou-
se por demais tóxica e foi retirada dos estudos na fase II dos ensaios clínicos. 
Um outro problema associado ao uso dos produtos naturais diretamente na terapêutica é a sua quantidade
produzida ou que pode ser extraída da natureza. Muitas vezes essa produção é inviável para uma escala de
mercado.
Exemplo
Podemos citar como exemplo a halicondrina B, isolada da esponja marinha Halichondria okadai e com
grande potencial anticancerígeno. Uma tonelada do organismo marinho produz somente 300 mg de
halicondrina B! Daí vemos que é impossível sua extração para produção comercial. Essa molécula foi
sintetizada em laboratório, mas devido a sua complexidade estrutural a síntese em larga escala seria
muito cara. Após muitos estudos, pesquisadores obtiveram uma molécula análoga a halicondrina B, mas
com estrutura mais simples chamada de eribulina (Halaven), usada para tratar câncer de mama
metastático. 
Estruturas químicas da halicondrina B, eribulina e imagem da esponja marinha
Halichondria.
A contribuição dos produtos naturais na descoberta de novos fármacos é enorme e podemos observar isso
pelo grande número de medicamentos que estão no mercado e são de origem natural. Atualmente, existem
companhias farmacêuticas voltadas somente para a pesquisa e o desenvolvimento de fármacostendo os
produtos naturais como protótipos.
Você sabe o que é um composto protótipo? Já vimos vários exemplos neste módulo e vamos nos
aprofundar mais nesse assunto no próximo!
Além disso, temos disponíveis diversos bancos de dados de produtos naturais contendo várias informações
de milhares dessas substâncias. Dentre esses bancos, destacamos: Marine Natural Product Database, 
Bioactive Natural Product e o NuBBE Database, primeiro banco de dados sobre a biodiversidade brasileira.
A natureza e a descoberta dos fármacos
O especialista Emerson Peçanha fala sobre exemplos de fármacos de origem natural (plantas, fungos e
bactérias), ressaltando a importância deles para os avanços da química medicinal
Conteúdo interativo
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Verificando o aprendizado
Questão 1
Mostramos a importância dos produtos naturais, tanto de origem vegetal como microbiana e
origem marinha, na origem e descoberta de novos fármacos. De acordo com as opções
abaixo, marque a alternativa correta em relação aos produtos naturais com estruturas
pioneiras para o desenvolvimento de moléculas bioativas.
A
Os alcaloides são uma classe de produtos de origem vegetal amplamente encontrados na natureza que,
apesar de apresentarem padrões estruturais importantes, não foram muito utilizados como protótipos para o
planejamento de fármacos.
B
Dentre os produtos naturais de origem não vegetal, podemos destacar aqueles provenientes de fungos,
bactérias e de origem marinha. Uma das grandes descobertas de todos os tempos foi a penicilina G, um
produto natural produzido por um fungo que revolucionou a terapêutica.
C
As primeiras penicilinas isoladas de fungos amplamente usadas para combater infecções bacterianas já eram
administradas por via oral devido as suas estabilidades químicas adequadas.
D
Uma das primeiras drogas de adição considerada alucinógena foi a dietilamida do ácido lisérgico, o LSD,
isolada diretamente de fonte natural do fungo do gênero Claviceps purpurea.
E
Diversos compostos naturais de origem bacteriana foram isolados e utilizados no tratamento do câncer, como
a epotilona B e outras. Porém, essa classe de compostos apresentou padrões estruturais simples, o que não
motivou os pesquisadores a proporem modificações para a descoberta de novas moléculas.
A alternativa B está correta.
Sem dúvida a descoberta da penicilina G, produzida pelo fungo do gênero Penicillium, ao acaso,
revolucionou o tratamento de doenças bacterianas que matavam muita gente na época. Essa descoberta
foi um marco na terapêutica e deu origem à classe dos antibióticos β-lactâmicos.
Questão 2
Descrevemos a importância do mar como fonte de produtos naturais que por si só podem
atuar como fármacos ou servir de protótipo para o desenho de outras moléculas bioativas a
partir de modificações estruturais. Analisando as alternativas abaixo, marque aquela que está 
incorreta em relação aos produtos de origem marinha.
A
O AZT, um dos primeiros fármacos usado para o tratamento da AIDS, atua pela inibição da enzima
transcriptase reversa presente no vírus HIV.
B
Além da zidovudina, diversos outros antivirais foram isolados de organismos marinhos, tais como a vidarabina
e citarabina, potentes contra o vírus da herpes.
C
A palitoxina é uma toxina muito perigosa isolada de corais marinhos. Ela é muito potente e apenas picogramas
podem matar um ser humano. Sua estrutura química é complexa, apresentando inúmeros centros assimétricos
e grupos funcionais.
D
Os organismos marinhos produzem moléculas com diferentes padrões estruturais e geralmente muito
potentes. Essa potência sempre se reflete na utilização deles como fármacos e nem sempre está associada a
elevada toxicidade.
E
O Prialt apresenta como princípio ativo o ziconido e é um analgésico muito potente usado em casos de dor
severa e crônica. Ele é a forma sintética do produto natural de origem marinha com o mesmo nome e é
administrado pela via intratecal.
A alternativa D está correta.
Os produtos de origem marinha, assim como os de outras origens naturais, são geralmente estruturas
complexas e com diferentes padrões estruturais e de atividade farmacológica. Em geral, apresentam
elevada potência, que pode estar relacionada à alta toxicidade do composto, impedindo-o de ser utilizado
como fármaco.
3. Etapas do planejamento e a cadeia de desenvolvimento dos fármacos
Estratégias de planejamento e descoberta de fármacos
Neste módulo, abordaremos as diferentes estratégias do planejamento e descoberta de fármacos, incluindo
definições de alguns termos importantes nessa área da química medicinal e alguns exemplos. Também
entenderemos a cadeia de processos envolvidos no desenvolvimento de um medicamento.
Acaso
Não sabemos se podemos chamar de estratégia propriamente dita, mas podemos dizer que o acaso
contribuiu e muito para a descoberta de alguns fármacos extremamente importantes. Temos dois exemplos
clássicos da valiosa ajuda do “acaso” para a melhoria da qualidade de vida da população.
Exemplo 1
O primeiro foi a descoberta da penicilina por
Alexander Fleming, que ocorreu quando ele, ao
sair de férias, esqueceu uma placa de cultura
em cima da banca e ao voltar observou uma
inibição do crescimento de cepas de 
Staphillococcus. Posteriormente, ele identificou
que a placa estava contaminada por fungos do
gênero Penicillium e identificou a substância
que estava sendo responsável pela inibição do
crescimento bacteriano.
Exemplo 2
O segundo exemplo se trata do sildenafil
(Viagra), usado no tratamento da disfunção
erétil, que foi o primeiro fármaco oral para essa
indicação. Essa molécula foi inicialmente
planejada para ser um anti-hipertensivo, mas
apresentou baixa eficácia quanto aos efeitos
cardiovasculares esperados, porém os
pacientes que o utilizaram relataram efeitos de
ereção. Então esse “efeito colateral” observado
na fase de testes clínicos foi investigado e
identificou-se que essa molécula atuava como
inibidora seletiva da enzima fosfodiesterase 5
(PDE-5).
Screening randômico e virtual
Uma outra estratégia de identificação de moléculas bioativas é o chamado screening randômico que, de um
modo geral, consiste na testagem de bibliotecas de compostos em diferentes tipos de ensaios
farmacológicos. Essa estratégia ganhou maior visibilidade após o surgimento da química combinatória que
permitiu a obtenção das chamadas quimiotecas ou coleções de centenas ou milhares de estruturas químicas. 
 
Temos como exemplo de sucesso dessa abordagem o resultado de um programa de pesquisas desenvolvido
no Estados Unidos na década de 1960. Esse programa visava à identificação de compostos antitumorais. Por
meio dele, foram testados diversos extratos de plantas e a atividade antitumoral desejada foi identificada no
extrato das cascas de Taxus brevifolia. Os pesquisadores identificaram a estrutura química presente no
extrato e responsável pelo efeito farmacológico e chegaram ao paclitaxel (Taxol).
 
O screening virtual, também chamado de busca ou triagem virtual, passou a ser amplamente empregado
como consequência da introdução de novas tecnologias na procura por novas moléculas. Essa busca se utiliza
de bancos de dados virtuais contendo grande número de compostos e faz uma pré-seleção virtual, ou seja,
teórica, de estruturas que possam vir a ser testadas in vitro.
Comentário
Porém, não é tão simples como parece porque para que essa busca tenha sucesso é preciso considerar
diversos fatores ou características, tais como a solubilidade das moléculas e suas interações com alvos
receptores, dentre muitas outras. Dessa forma, é criado um modelo de busca virtual que é aplicado aos
bancos de dados virtuais. 
Abordagem fisiológica: do composto protótipo ao
medicamento
Umas das abordagens de planejamento de fármacos mais usadas é a chamada abordagem fisiológica. Ela se
baseia primeiramente na escolha e no conhecimento do alvo terapêutico (ou alvo biológico), que pode ser uma
enzima ou receptor, ou seja, onde queremos que nosso futuro fármaco atue.
A abordagem fisiológicase baseia no mecanismo de ação e para isso é necessário entender os
processos bioquímicos envolvidos com a patologia escolhida para ser tratada.
O alvo terapêutico escolhido pode ou não ter sua estrutura conhecida e já descrita. Podemos dizer que,
quando já conhecemos a estrutura tridimensional do alvo escolhido, o planejamento é mais fácil, uma vez que,
o estudo será baseado nas principais interações entre as moléculas do alvo e do ligante que está sendo
planejado. Essas duas moléculas devem apresentar uma complementariedade adequada para que sua
interação seja efetiva, e isso pode ocorrer por diferentes tipos de ligações, reversíveis ou irreversíveis. Um dos
objetivos dessa abordagem é planejar/identificar um ligante que possa ser reconhecido pelo seu biorreceptor
e que apresente tanto propriedades farmacodinâmicas quanto farmacocinéticas adequadas.
Resumindo
Em outras palavras, queremos que ele interaja de forma eficiente no seu sítio de ação, desencadeando a
resposta biológica desejada, e que apresente biodisponibilidade resultante das adequadas
características de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação, mais conhecidas como ADME. Já
percebemos que não é uma tarefa das mais fáceis, não é? 
Falamos anteriormente que o alvo biológico escolhido para o planejamento do ligante pode ter sua estrutura
tridimensional (3D) conhecida ou não. Mas como proceder em cada um dos casos?
 
Então, caso a estrutura química 3D do alvo biológico seja conhecida, podemos usar a química computacional
para identificar uma molécula adequada que será sintetizada e testada in vitro e, caso apresente boa
atividade, será testada em ensaios in vivo. Temos aí uma etapa importante e crucial, pois podemos ter uma
molécula superativa in vitro que não apresente o mesmo perfil de atividade in vivo por não apresentar uma
farmacocinética adequada. Mas caso ela tenha sucesso nesses ensaios iniciais, teremos um composto
protótipo.
Composto protótipo pode ser definido como o primeiro composto que, após os testes
farmacológicos in vivo, apresenta atividade biológica para o alvo escolhido.
Caso a estrutura 3D do alvo biológico não seja ainda conhecida, o planejamento da estrutura de uma nova
molécula se dá a partir da estrutura do substrato natural do alvo, seja esse alvo uma enzima, seja ele um
receptor. Esse planejamento pode ser feito pela modificação na estrutura do substrato natural usando
técnicas da química medicinal, como o bioisosterismo, a hibridação e a simplificação molecular, por exemplo.
A partir daí a molécula desenhada é chamada de análogo ativo. Caso esse análogo ativo apresente bons
resultados nos testes in vivo, ele será o novo composto protótipo.
 
Uma vez identificado o composto protótipo, pelo conhecimento da estrutura 3D do alvo ou não, a próxima
etapa é a sua otimização visando melhorias nas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas.
 
Então devemos planejar e sintetizar uma série de novos compostos, tendo como base o protótipo já
identificado, a partir de modificações em sua estrutura, tendo em mente que devemos preservar os 
grupamentos farmacofóricos.
Atenção
Grupamentos farmacofóricos são aqueles grupos químicos ou parte estruturais presentes em uma
molécula que são capazes de interagir com o alvo biológico e desencadear a atividade farmacológica. 
Existem os outros grupamentos nas moléculas que podem ser classificados como grupamentos auxofóricos.
Eles também são reconhecidos pelo alvo receptor, porém podemos dizer que são secundários em relação aos
farmacofóricos, que são os principais. Nessa fase de otimização, devemos ter mais duas coisas em mente:
uma é tentar planejar as modificações estruturais pensando na melhoria da biodisponibilidade e
farmacocinética e a segunda é ter atenção aos grupamentos toxicofóricos. Esses grupos ou subunidades
estruturais são responsáveis pela toxicidade. A partir dos estudos descritos de otimização estrutural e
avaliação das propriedades farmacológicas e toxicológicas, um novo composto protótipo pode ser identificado
e considerado um candidato a fármaco ou nova entidade química (Esquema 1).
Esquema 1: Etapas da identificação de um candidato a fármaco.
Além da presença dos grupamentos farmacofóricos e auxofóricos, os compostos protótipos e candidatos a
fármacos devem apresentar importantes características como: estabilidade química e metabólica, pKa que
favoreça sua absorção por via oral, coeficiente de partição lipídeo-água adequado, dentre outras. 
 
Após a descoberta do candidato a fármaco ou nova entidade química, a próxima etapa são os testes pré-
clínicos. Essa etapa engloba os testes in vivo em modelos animais para ajustar o potencial terapêutico, a
segurança para uso em relação a toxicidade, efeitos colaterais, ou seja, garantir o emprego seguro do
candidato. Sendo aprovado nos testes pré-clínicos, o candidato passa para os estudos clínicos de fase 1, 2, 3
e 4. Veja algumas características de cada uma dessas fases:
Fase 1
Esta fase de estudos clínicos é feita com pequeno número de voluntários
saudáveis para verificar se o composto terá o mesmo comportamento em
humanos.
Fase 2
Nesta fase, o número de participantes voluntários aumenta e já entram
pessoas que tem a doença definindo, nessa fase, questões relacionadas à
segurança, dosagem e apresentação.
Fase 3
Esta fase envolve um número bem maior de pessoas e compara o novo
medicamento, que já está finalizado, com outros de mesma ação. Nessa
etapa, é gerada a documentação necessária a ser enviada para o órgão de
aprovação e regulamentação; aqui no Brasil, esse órgão é a ANVISA.
Fase 4
Nesta fase, o medicamento já está no mercado e é feito um
acompanhamento do seu uso por meio de testes com milhares de pessoas
que são elaborados visando a conhecer mais detalhes sobre a segurança e
eficácia do medicamento. É nesta fase que são detectados efeitos colaterais
que não eram conhecidos ou que foram parcialmente qualificados nas fases
anteriores de estudos clínicos, além de fatores de risco relacionados ao uso
do medicamento. Esta fase é denominada de farmacovigilância.
Podemos observar que essa longa trajetória desde o início, a partir da escolha do alvo terapêutico e
identificação do composto protótipo até o lançamento do medicamento no mercado, pode demorar muitos
anos e custar até bilhões de dólares!
 
Vejamos, a seguir, exemplos de fármacos planejados racionalmente pela abordagem fisiológica.
Cimetidina
A descoberta da cimetidina (Tagmet) é um exemplo clássico do planejamento de um fármaco sem o
conhecimento da estrutura 3D do alvo biológico. Esse fármaco foi o primeiro antagonista seletivo para os 
receptores histamínicos H2 descoberto para combater a úlcera estomacal. Como a estrutura do receptor não
era conhecida, os pesquisadores partiram da estrutura da histamina que é o substrato natural.
 
Eles observaram que a introdução de uma metila (-CH3) na posição C-5 do anel imidazol presente na estrutura
da histamina fazia com que o tautômero, desenhado na Figura 8, fosse a forma majoritária e necessária para
se ter uma seletividade para os receptores H2. A função tioéter foi introduzida para uma adequada
hidrofobicidade e para manter a presença do tautômero desejado.
 
A porção amina terminal da histamina foi modificada com a introdução de diversos grupamentos tais como N-
metilureia, guanidina, ureiaguanidina, nitroguanidina e finalmente cianoguanidina presente na estrutura da
cimetidina. A cimetidina se tornou o composto protótipo para o desenvolvimento de novos fármacos de classe
de compostos como veremos a seguir sobre fármacos me-too. 
Figura 8. Desenvolvimento da cimetidina e sua estrutura 3D.
Aciclovir e outros antivirais
Outro exemplo do planejamento de um fármaco baseado na estrutura do substrato natural da enzima foi a
descoberta do aciclovir (Zovirax). O substrato nucleosídeo das enzimas quinases usadas no ciclo reprodutivo
do vírus teve sua estrutura modificada por meio da estratégia de simplificação molecular. 
 
Os carbonos estereogênicos presentesno heterociclo do tipo tetraidrofurano do nucleosídeo foram
eliminados simplificando a estrutura da molécula e dando origem ao aciclovir. Após a descoberta do aciclovir
vieram outros fármacos antivirais como o pró-fármaco fanciclovir que é metabolizado in vivo, sofrendo
oxidação da purina e hidrólise dos grupos acetil, formando o penciclovir. 
 
O penciclovir, que também é um pró-fármaco, é o verdadeiro substrato das enzimas virais que fosfatam uma
das suas hidroxilas originando a estrutura realmente ativa. 
Estruturas e desenvolvimento de antivirais.
Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
O aparecimento da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida, AIDS (do inglês, Immunodeficiency Syndrome),
na década de 1980, causada pelo vírus HIV, provocou uma corrida pela busca de medicamentos para essa
doença até então desconhecida e que, infelizmente, foi responsável por milhões de mortes no mundo todo. A
partir de 1996, o Brasil começou a distribuir por meio do SUS o tratamento para a doença com os chamados
medicamentos antirretrovirais e atualmente temos um longo histórico de desenvolvimento dessa classe de
fármacos usados para combater o HIV; graças a isso, a pessoa infectada pode ter uma vida normal seguindo o
tratamento correto.
 
Para o planejamento de um fármaco antirretroviral, existem diferentes alvos farmacológicos para os quais a
busca pode ser direcionada, dentre esses alvos estão as enzimas presentes no vírus HIV importantes para o
seu desenvolvimento e replicação. Uma das primeiras enzimas a serem estudadas foram as proteases do vírus
(HIV PR) que apresentam dois resíduos do aminoácido aspartato em seu sítio ativo e, por isso, pertencem à
classe das proteases aspárticas.
 
A inibição da HIV PR inibe o ciclo evolutivo viral, pois ela é responsável pela formação de proteínas essenciais
a ele. A partir de estudos de cristalografia, foi possível o conhecimento e a determinação da estrutura 3D da
HIV PR e, como consequência, o planejamento e a descoberta de eficazes inibidores desse alvo biológico, que
temos como exemplos os fármacos indinavir, saquinavir, amprenavir, ritonavir, lopinavir e nelfinavir. A
descoberta do indinavir (Crixivan) ocorreu por meio de modificações na estrutura de uma molécula
inicialmente identificada como ligante da HIV PR, mas que, por ter uma estrutura peptídica, não apresentou
farmacocinética adequada.
Losartana
Temos também como exemplo do planejamento racional de fármacos o desenvolvimento da losartana, que foi
o primeiro fármaco a atuar pelo antagonismo seletivo dos receptores I da angiotensina II, receptores AT1. A
losartana apresenta dois anéis heterocíclicos, o imidazol e o tetrazol, e vale destacarmos que foi o primeiro
fármaco a apresentar esse último heterociclo. A losartana foi descoberta a partir de um composto protótipo
identificado por ensaios do tipo HTS (High Throughput Screening) com uma biblioteca de compostos do tipo
imidazol.
 
Esse protótipo inicial não apresentava seletividade para os receptores AT1 da angiotensina II, então
modificações estruturais na parte benzílica da molécula levaram ao derivado com um nitro na posição orto que
apresentou uma “tímida” seletividade. Outras modificações foram realizadas com o objetivo de otimizar essa
seletividade e obter compostos mais potentes.
 
Assim, o grupo nitro foi substituído pela função ácido carboxílico e, posteriormente, pelo anel tetrazol, que é
um bioisóstero do ácido carboxílico. Outra modificação importante foi a introdução de um fenil entre o anel
imidazol e o benzeno substituído com o tetrazol. Estudos de metabolismo com a losartana indicaram que ela
sofre efeito de primeira passagem no fígado através do anel tetrazol que forma conjugados com ácido
glicurônico, mesmo assim esse fármaco pôde ser administrado com tempo de meia-vida adequado. Esses
estudos ainda identificaram que mais ou menos 15% da dose de losartana é biotransformada por oxidação da
cadeia lateral hidroxilada, formando um metabólito que pode ser até 40 vezes mais ativo que a losartana, pelo
antagonismo dos receptores AT1 .
Planejamento estrutural da losartana.
Estratégia dos fármacos "me-too"
Você já ouviu falar em fármacos me-too? Essa expressão, que em português significa “eu também”, engloba
os fármacos que apresentam uma estrutura química muito parecida com algum fármaco já conhecido no
mercado. Os fármacos me-too são considerados “cópias terapêuticas” e atuam pelo mesmo mecanismo de
ação do fármaco conhecido que lhe deu origem. Essa estratégia é muito empregada na indústria farmacêutica
e representa uma economia bastante grande em termos financeiros e de tempo quando comparadas ao
desenvolvimento de fármacos com estruturas totalmente originais.
Saiba mais
O primeiro fármaco do tipo me-too desenvolvido foi a ranitidina, considerada um campeão de vendas na
época que ultrapassou mais de 1 bilhão de dólares em vendas somente no primeiro ano de
comercialização. A descoberta da ranitidina teve como composto protótipo inovador a cimetidina, cujo
desenvolvimento racional já mostramos no início deste módulo. Podemos observar na Figura 9 que as
modificações do tipo bioisostérica aplicadas na estrutura da cimetidina que levaram ao desenho da
ranitidina foram a troca do anel heterocíclico imidazol, que já estava presente desde a estrutura da
histamina, pelo anel furano, além da porção cianoguanidina substituída pela nitrovinila. 
Essas mudanças resultaram em uma maior potência e seletividade pelo receptor H2 histamínico, alvo biológico
desses fármacos. Após a ranitidina, vieram outros fármacos do tipo me-too dessa classe como a famotidina e
a nizatidina.
Figura 9. Estruturas dos fármacos me-too e seus protótipos inovadores.
O fármaco celecoxibe, lançado em 1999, é um anti-inflamatório da classe dos não esteroidais inibidores
seletivos da enzima ciclo-oxigenase 2 (COX-2) e serviu como pioneiro para outros inibidores me-too da classe
dos chamados “coxibes”. O primeiro a ser descoberto a partir do celecoxibe foi o etoricoxibe e podemos
observar pelas suas estruturas químicas as modificações bioisostéricas que foram feitas. Ambos possuem um
mesmo padrão de três anéis aromáticos, sendo que o celecoxibe tem um pirazol como anel central que foi
substituído por uma piridina no etoricoxibe, assim como um benzeno com uma metila que também foi
substituído por outra piridina. Ainda houve uma terceira troca, sendo a amina do grupo sulfona substituído por
uma metila.
 
Dentro dessa classe dos coxibes ainda encontramos o rofecoxibe, valdecoxibe e parecoxibe. Vale ressaltar
que tanto o rofecoxibe quanto o valdecoxibe foram retirados do mercado por causa dos efeitos adversos
graves, principalmente riscos cardíacos.
Vimos que o sildenafil (Viagra), usado no tratamento da disfunção erétil e considerado uma inovação
terapêutica, foi descoberto ao acaso pela farmacêutica Pfizer. Como toda inovação terapêutica de sucesso,
tornou-se um fármaco protótipo para que outras empresas farmacêuticas buscassem moléculas semelhantes
com o mesmo perfil farmacológico.
 
O primeiro me-too dessa classe de inibidores da enzima fosfodiesterase (PDE-5) foi o vardenafil (Levitra),
desenvolvido pela Bayer e Glaxo Smith Klyne, que apresentou uma seletividade entre as isoformas da enzima
PDE-5 e PDE-6 muito maior que o sildenafil. Essa alta seletividade podemos traduzir como uma atividade
inibitória da PDE-5 pelo vardenafil muito maior do que o protótipo, que ainda apresenta alguma inibição sobre
a PDE-6 e se traduz pelos efeitos adversos de perturbações visuais.
Atenção
Comparando as estruturas dos dois compostos, podemos observar que foram poucas as modificações
estruturais realizadas usando técnicas do bioisosterismo, que não será foco do nosso estudo. O átomo
de carbono sp2 foi trocado por um nitrogênio na junção entre os dois anéis e, dessa forma, o sistema de
anéis condensados pirazolopirimidina foi substituído pelo imidazotriazina. Uma última diferença que
podemos observar é a substituição no nitrogênio do anel piperazina, em que a metilafoi trocada pela
etila. Após o vardenafil, vieram outros fármacos atuando pelo mesmo mecanismo de ação como o
tadalafil, avanafil e lodenafil. 
Podemos dizer que, em geral, os fármacos me-too são “inovações” e por isso apresentam melhorias em
diversos aspectos farmacodinâmicos e farmacocinéticos. Podem apresentar mudanças nas suas formas
farmacêuticas, otimização da solubilidade, biodisponibilidade e estabilidade, além de, em geral, apresentar
melhor perfil de segurança.
Metabolismo na descoberta de fármacos
Sabemos que uma das etapas da fase farmacocinética de um fármaco quando ele é administrado é o
metabolismo. Não só o metabolismo, mas todas as etapas da fase farmacocinética são de extrema
importância pois podem afetar muito o efeito farmacológico do fármaco.
 
Vejamos alguns exemplos de como o metabolismo pode influenciar no planejamento e na descoberta de novas
moléculas bioativas:
Etapa 1
O metabolismo de um fármaco gera moléculas chamadas metabólitos que podem ser ativas ou
inativas. Cada fármaco é metabolizado de forma diferente e a partir do estudo dessas formas é que
podemos identificar se ele é mais ou menos estável frente ao metabolismo. Dessa maneira, o quanto
antes pudermos estudar e identificar as partes estruturais ou os sítios do fármaco que poderá sofrer
modificações metabólicas e aqueles que serão resistentes a ela, mais chances de sucesso teremos.
Etapa 2
Devemos ter em mente que aumentando a estabilidade metabólica de um fármaco podemos obter
diversas vantagens, como: melhora da biodisponibilidade e maior tempo de meia-vida (t1/2), o que
permite a administração de doses com maior intervalo de tempo e menores, diminuição do número de
metabólitos ativos, dentre outras.
Etapa 3
Geralmente, o que é feito para melhorar a estabilidade de uma molécula frente ao metabolismo é
reduzir a quantidade de grupos ou sítios instáveis/vulneráveis pela incorporação de grupos estáveis
metabolicamente, desde que não altere a atividade farmacológica.
Outras estratégias com esse objetivo de melhorar a estabilidade são descritas a seguir:
Modificação de parâmetros físico-químicos como log P reduzindo a lipofilicidade das moléculas.
Bloqueio de posições específicas passíveis de sofrerem oxidação, principalmente nos anéis
aromáticos.
Prevenção de uma reação de N-desalquilação pela introdução de um grupo N-t-butil.
Troca de funções lábeis por outras mais estáveis, como por exemplo um éster por uma amida.
Proteção ou bloqueio de grupos lábeis pela introdução de grupos que impeçam estericamente o
acesso a eles, desfavorecendo uma conformação da molécula para o metabolismo.
Temos como exemplo de fármacos desenvolvidos a partir do estudo do metabolismo o ritonavir, um inibidor da
HIV PR. Analisando a estrutura de um composto protótipo ativo, porém com t1/2 pequeno, foi observado que a
presença dos dois anéis piridina era responsável por reações de N-oxidação durante o metabolismo. Assim,
esses anéis foram substituídos pelo heterociclo tiazol, o que levou à redução do metabolismo e excreção da
molécula, porém ela ainda apresentava problemas de solubilidade em água. Esse problema foi resolvido pela
substituição do grupo carbamato pela N-metilureia que é mais solúvel melhorando a disponibilidade para
administração oral. A introdução da unidade isopropil também ajudou a melhorar a potência do fármaco em
relação ao seu protótipo inicial chegando-se à estrutura do ritonavir.
Estruturas do ritonavir e seu protótipo.
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Planejamento e Desenvolvimento de Fármacos
O especialista Emerson Peçanha, por meio de exemplos, apresentará as principais etapas de descoberta e
desenvolvimento dos fármacos
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Verificando o aprendizado
Questão 1
Analise as afirmativas abaixo e marque aquela que não está de acordo com as etapas de desenvolvimento de
fármacos e as diferentes estratégias de planejamento de moléculas bioativas.
A
Existem diferentes estratégias do planejamento e descoberta de fármacos, umas racionais outras nem tanto,
mas independentemente da estratégia usada, o objetivo é sempre encontrar moléculas ativas e
principalmente seguras para uso clínico.
B
O acaso contribuiu muito para a descoberta de fármacos, sendo que os principais foram a penicilina G e o
sildenafil. Este último foi descoberto pelas observações dos efeitos colaterais quando estava sendo
desenvolvido como anti-hipertensivo.
C
A estratégia de triagem randômica apesar de não ser muito inovadora foi bastante útil para identificação de
compostos ativos e temos como exemplo a descoberta do paclitaxel, importante composto natural com
atividade antineoplásica bastante relevante.
D
Após a introdução da tecnologia na área da química medicinal, diversas ferramentas passaram a ser utilizadas
para a descoberta de moléculas ativas. Assim foi com a triagem virtual, que contribuiu para a redução de
custos nessa área, pois passou a ser possível fazer uma pré-seleção virtual antes de iniciar a síntese de um
composto.
E
A abordagem fisiológica é uma estratégia racional de planejamento de fármacos que se baseia no mecanismo
de ação. Deve ser eleita a patologia a ser tratada e o alvo biológico a ser direcionado, porém há a necessidade
do conhecimento prévio da estrutura 3D desse alvo para que se possa planejar a estrutura complementar a
ele.
A alternativa E está correta.
A abordagem fisiológica baseia-se no mecanismo de ação para o planejamento de um fármaco. A etapa
inicial é eleger a patologia e conhecer os seus processos bioquímicos para eleger o alvo farmacológico.
Esse alvo pode ter sua estrutura conhecida ou não e em ambos os casos é possível desenvolver moléculas
complementares a ele.
Questão 2
Dentre as diferentes estratégias de planejamento de moléculas bioativas, a abordagem
fisiológica parece ser a mais racional delas e envolve diferentes etapas. Sobre essa
abordagem, marque a opção incorreta.
A
Após a escolha da doença e do alvo farmacológico a ser atacado, o objetivo principal é desenvolver uma
molécula que atue nesse alvo de forma eficaz, seja ativa e apresente farmacocinética adequada,
independentemente dos resultados de seus estudos de toxicidade.
B
Tanto as propriedades farmacodinâmicas quanto as farmacocinéticas de uma molécula devem ser adequadas
para que ela chegue a ser um considerada um possível fármaco.
C
Após o desenho de uma estrutura complementar ao seu sítio de ação e síntese dela, ela será avaliada em
protocolos farmacológicos in vitro e in vivo. Caso tenha sucesso nesses ensaios, podemos dizer que temos
um composto protótipo. 
D
O alvo farmacológico para o desenvolvimento de uma molécula ativa pode ser uma enzima ou um receptor.
Caso a estrutura 3D desse alvo não seja ainda descrita, esse planejamento é feito a partir da estrutura
conhecida do substrato endógeno.
E
Após a descoberta de um composto protótipo modificações estruturais são feitas com o intuito de melhorar a
atividade dele, porém devemos ter atenção para não alterar de forma brusca os grupamentos chamados
farmacofóricos.
A alternativa A está correta.
A abordagem fisiológica inicia-se na escolha da doença e do alvo a ser atacado pela molécula a ser
planejada. Essa molécula, após seu planejamento, deve apresentar farmacodinâmica e farmacocinética
adequadas além de ser aprovada em testes de toxicidade para que venha a ser um futuro fármaco.
4. Conclusão
Considerações finais
Visitamos os principais marcos históricos da química medicinal farmacêutica, conhecendo os pesquisadores e
filósofos que contribuíram para o desenvolvimento dessa área multi, inter e transdisciplinar.
 
Vimos a origem dos fármacos e suas descobertas a partir dos produtos naturais de origem vegetal, animal e
marinha e sua utilização e importância como protótipos a novos candidatos a fármacos.
 
Além disso, abordamos as principais estratégias utilizadas no planejamento de moléculas bioativas, desde o
seu desenho até a transformação em medicamentos que chegam às nossasprateleiras. 
Podcast
Agora, o especialista Emerson Peçanha encerra o tema fazendo um passeio no tempo para entendermos
o histórico e a importância da química medicinal, bem como sua origem nos produtos naturais relevantes
na descoberta de novos fármacos.
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Para conhecer melhor sobre a pesquisa e inovação de fármacos no Brasil, leia o artigo A Questão da
Inovação em Fármacos no Brasil: Proposta de Criação do Programa Nacional de Fármacos (PRONFAR),
publicado na Revista Química Nova em 2005.
 
Aprofunde-se no conhecimento sobre fármacos originados de organismos marinhos lendo o artigo 
Organismos marinhos como fonte de novos fármacos: Histórico & perspectivas, publicado na Revista
Química Nova, no ano de 2009.
 
Saiba mais sobre a origem e os desenvolvimentos dos fármacos a partir do livro Fundamentos de
Química Medicinal, dos autores Elenilson Figueiredo da Silva, Carlos da Silva e Lucimar Filot da Silva
Brum, publicado em 2018 pela editora SAGAH.
Referências
BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Química medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos. 3. ed. Porto
Alegre: Artmed, 2015.
 
BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. A questão da inovação em fármacos no Brasil: proposta de criação do
Programa Nacional de Fármacos (PRONFAR). In: Quím. Nova, v. 28, Suplemento, S56-S63, 2005.
 
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NOGUEIRA, L. J.; MONTANARI, C. A.; DONNICI, C. L. Histórico da Evolução da Química Medicinal e a
Importância da Lipofilia: de Hipócrates e Galeno a Paracelsus e as Contribuições de Overton e de Hansch. In:
Revista Virtual de Química, Rio de Janeiro, v. 1, n. 3, p. 227-240, jul./set. 2009.
 
PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 5. ed., Reino Unido: Oxford University Press, 2013.
 
VIEGAS JUNIOR, C.; BOLZANI, V. S.; BARREIRO, E. J. Os Produtos Naturais e a Química Medicinal Moderna. In:
Química Nova, v. 29, n. 2, p. 326-337, jan. 2006.
	Introdução à Química Medicinal
	1. Itens iniciais
	Propósito
	Objetivos
	Introdução
	1. Histórico da química medicinal e a sua importância para as ciências da saúde
	Histórico e importância da química medicinal
	Antiguidade: Hipócrates, Galeno e Paracelsus
	Saiba mais
	Hipócrates
	Platão e Aristóteles
	Claudius Galeno
	Paracelsus
	Séculos XIX-XX: Principais contribuições
	Exemplo
	Era moderna e as novas tecnologias
	Comentário
	Química Combinatória
	Comentário
	A Química Medicinal do Papiro de Ebers às perspectivas futuras
	Conteúdo interativo
	Verificando o aprendizado
	Traçamos um histórico da química medicinal farmacêutica desde a antiguidade até os tempos atuais. Vimos as contribuições dos diversos pesquisadores, pensadores e filósofos nessa trajetória. Abaixo, listamos algumas dessas importantes contribuições. Assinale a alternativa que não está correta.
	Observamos neste módulo as importantes contribuições do pesquisador Emil Fischer para o início do entendimento entre as interações molécula/ligante e sítio alvo/receptor. Analise as afirmativas abaixo sobre essa área da química medicinal que envolve essas importantes interações e assinale a afirmativa incorreta.
	2. Importância dos produtos naturais na origem e descoberta de novos fármacos
	Produtos naturais e a descoberta de fármacos
	Produtos naturais de origem vegetal
	Produtos naturais de origem não vegetal
	Compostos farmacologicamente ativos originados de fungos
	Ácido Lisérgico
	Compostos farmacologicamente ativos originados de bactérias
	Saiba mais
	Compostos farmacologicamente ativos originados de espécies marinhas
	Exemplo
	Exemplo
	A natureza e a descoberta dos fármacos
	Conteúdo interativo
	Verificando o aprendizado
	Mostramos a importância dos produtos naturais, tanto de origem vegetal como microbiana e origem marinha, na origem e descoberta de novos fármacos. De acordo com as opções abaixo, marque a alternativa correta em relação aos produtos naturais com estruturas pioneiras para o desenvolvimento de moléculas bioativas.
	Descrevemos a importância do mar como fonte de produtos naturais que por si só podem atuar como fármacos ou servir de protótipo para o desenho de outras moléculas bioativas a partir de modificações estruturais. Analisando as alternativas abaixo, marque aquela que está incorreta em relação aos produtos de origem marinha.
	3. Etapas do planejamento e a cadeia de desenvolvimento dos fármacos
	Estratégias de planejamento e descoberta de fármacos
	Acaso
	Exemplo 1
	Exemplo 2
	Screening randômico e virtual
	Comentário
	Abordagem fisiológica: do composto protótipo ao medicamento
	Resumindo
	Atenção
	Fase 1
	Fase 2
	Fase 3
	Fase 4
	Cimetidina
	Aciclovir e outros antivirais
	Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
	Losartana
	Estratégia dos fármacos "me-too"
	Saiba mais
	Atenção
	Metabolismo na descoberta de fármacos
	Etapa 1
	Etapa 2
	Etapa 3
	Planejamento e Desenvolvimento de Fármacos
	Conteúdo interativo
	Verificando o aprendizado
	Questão 1
	Dentre as diferentes estratégias de planejamento de moléculas bioativas, a abordagem fisiológica parece ser a mais racional delas e envolve diferentes etapas. Sobre essa abordagem, marque a opção incorreta.
	4. Conclusão
	Considerações finais
	Podcast
	Conteúdo interativo
	Explore+
	Referências