Como agem os Fármacos

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Como agem os Fármacos 
 
Proteínas Alvo  canais iônicos, enzimas, moléculas carreadoras (proteínas 
transportadoras). Nessas proteínas tem-se os receptores para realizar a ligação dessas 
substâncias. 
CANAIS IÔNICOS (Sempre passivo!) 
Consistem em moléculas proteicas (pois são formados por subunidades proteicas) organizadas 
para formar poros contendo água que atravessam a membrana e podem mudar seu estado 
entre aberto e fechado. Se o canal se abrir, possibilita a passagem de íons, se estiver fechado 
ou em estado de repouso/inativado, não permite a entrada de íons. 
No estado inativo, mesmo com estímulo não possibilita a passagem de íons. Se estiver em 
repouso, quando tiver estímulo, ele se abre possibilitando a entrada de íon. 
Direção dos íons depende do gradiente eletroquímico. Depende de um gradiente de 
concentração e elétron. Pois o transporte por canal iônico sempre será passivo. 
 
SELETIVIDADE 
Canais são geralmente seletivos para cátions ou ânions. Geralmente são classificados como 
seletivos para cátions ou ânions. 
CANAIS DE CÁTIONS  seletivos, permite a passagem de um determinado íon. (Canal para 
sódio, só para sódio. Canal para potássio, só potássio) 
 Não seletivos, pode possibilitar a entrada de vários íons positivos 
(ex: sódio e cálcio) 
CANAIS DE ÂNIONS  o mais importante é o de cloreto!! O cloreto tem maior concentração 
no meio extracelular. Em função disso, por meio de canal de cloro, o cloro sempre vai entrar 
na célula. Pois é a favor do gradiente de concentração. Sofre difusão do meio extra para o 
meio intracelular. 
 
Os canais também são classificados como: 
CANAIS CONTROLADOS POR VOLTAGEM 
 Só se abre em resposta ao estímulo, então tem que haver despolarização da 
membrana para que ele possa se abrir. Não tem uma substância que vai se ligar ao 
canal controlado por voltagem para ele se abrir, logo tem que haver um estímulo (ex: 
toque) que gere uma alteração na propriedade da membrana, que vai abrir o canal. 
 Despolarização da membrana 
 Ex.: canais de Na+, K+ e Ca++ 
 Na membrana do neurônio tem canal controlado por ligante e canal controlado por 
voltagem, um canal controlado por voltagem pode se abrir, depois que tenha sido 
aberto um canal controlado por ligante. Pois se o canal controlado por ligante se abrir, 
vai entrar íons, gerando despolarização, que possibilita a abertura do canal 
dependente de voltagem, para auxiliar na propagação do estímulo. Isso ocorre 
bastante no axônio. 
 
 
CANAIS CONTROLADOS POR LIGANTES 
 Necessitam de uma substância química para ativa-los, possibilitando a passagem de 
íons. É onde a maioria dos neurotransmissores rápidos atuam. Faz com que os canais 
se abram rapidamente e de forma imediata ocorra a despolarização para que se 
tenham as sinapses. 
 São seletivos. 
 Ativados pela ligação de um ligante químico 
 Ativados por neurotransmissores rápidos 
 
FÁRMACOS: 
Pode se ligar ao sítio receptor ou a outras partes da molécula, como por exemplo um sitio 
alostérico. 
Ex.: anestésicos locais (canal de sódio controlado por voltagem, se ligam no canal de sódio 
quando está inativado. O anestésico impede imediatamente a entrada de íons, não tendo 
despolarização, o que faz com que diminua sinapses.) 
Ex.: tranquilizantes benzodiazepínicos (se ligam a sítios alostéricos, aumentando a afinidade 
do sitio receptor para o GABA. Quando o GABA se liga no sítio específico tem-se a entrada de 
cloreto. Efeito modulador. O benzodiazepínico se ligou ao sítio alostérico, aumento a afinidade 
do sítio receptor por GABA, quando se liga, o canal iônico se abre para ter entrada de íons 
cloreto. O que gera hiperpolarização, que acalma o indivíduo, desativando as sinapses e 
diminuindo a liberação de neurotransmissores). 
INTERAÇÃO ao canal pode ser indireta ou direta (o fármaco se liga ao receptor no canal e já 
gera efeito). Quando é indireta, precisa-se da presença de um mensageiro químico 
intermediário (ex: proteína G). 
 
Alguns canais iônicos podem responder a sinais intracelulares: 
Canais de K+ ativados por Ca++. Um excesso de cálcio intracelular pode ativar o canal de 
potássio. Uma alta concentração de cálcio ativa o canal para que tenha saída de potássio da 
célula a fim de evitar uma despolarização excessiva, para que perca carga positiva. Quando o 
canal de potássio se abre, sai potássio, deixando o interior mais negativo. 
Canais de K+ sensíveis ao ATP. Quando tem queda de ATP intracelular se tem ativação do canal 
de potássio, para que se tenha saída de potássio, para que tenha hiperpolarização, para 
acalmar a célula que está com depressão de ATP/ energia. 
ENZIMAS 
Fármacos também podem atuar nas enzimas. 
Moléculas do fármaco atuam como SUBSTRATO ANÁLOGO. Eles têm que ter uma estrutura 
semelhante à do substrato original, para que eles possam se ligar ao sítio ativo da enzima, 
senão ele não consegue. 
Os fármacos atuam nas enzimas a fim de inibir a atividade dessas enzimas tanto por inibição 
competitiva, como por inibição não competitiva. 
Inibição competitiva: quando o fármaco e o substrato competem pelo sitio ativo da enzima 
(ou sítio de inibição da enzima) 
Inibição não competitiva: tem dois tipos 
 1) fármaco e substrato competem pelo sitio de ativação, pode ser ligação forte (INIBIÇÃO 
IRREVERSÍVEL), NÃO COMPETE COM O SUBSTRATO. Pode aumentar a concentração do 
substrato, mas não vai deslocar o fármaco do sítio ativo, pois é uma ligação forte. 
2) LIGAÇÃO REVERSÍVEL: quando o fármaco se liga a um sítio alostérico ou a um outro sítio da 
enzima, pois se tem um medicamento antagonista alostérico (diminui a afinidade do sítio ativo 
com o substrato), o fármaco não compete com o substrato, mas se liga ao sitio alostérico// ou 
outro sitio da enzima, pois está diminuindo a velocidade de catálise, independentemente de o 
substrato estar se ligando ou não ao sítio ativo. 
FALSO SUBSTRATO: o fármaco também pode atuar como falso substrato, ele sofre ação da 
enzima que reconhece também o falso substrato (tem competição pela enzima. Ela 
reconhece os dois), o que forma um metabólito anômalo, não exerce o mesmo efeito do 
metabólito comum da reação. No fim, tem menos metabólito normal do que teria se não 
houvesse o falso substrato. Esse metabolito anômalo não exerce o mesmo efeito do 
metabolito comum da reação. A noradrenalina é metabolizada a adrenalina, que tem uma 
função. A metil-dopa é metabolizada a metil-noradrenalina, que não faz o que a 
noradrenalina faz. É um metabolito anômalo. 
PRÓ-FÁRMACOS: depende de uma enzima para dar origem ao fármaco ativo que vai atuar 
no organismo. A enzima reconhece o pró-fármaco, e produz fármaco ativo. Tem menos 
produto proveniente do metabólito normal. 
 
MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS (ou proteínas integrais de membrana) que são 
responsáveis pelo transporte de Íons e pequenas moléculas orgânicas 
Ex.: transportadoras de glicose (favorecem a absorção de glicose no TGI) e aminoácidos 
Moléculas transportadoras responsáveis pela reabsorção quanto secreção de Íons e moléculas 
orgânicas (túbulo renal) ex: vários diuréticos, a fim de reduzir a excreção de sódio e cloreto, 
com objetivo de reduzir a pressão do indivíduo. 
Captação de precursores de neurotransmissores, como a proteína responsável pela recaptura 
de colina, para que ocorra novamente síntese de acetilcolina. 
Captação de neurotransmissores (glutamato, GABA, glicina, noradrenalina, serotonina, ...). 
Todas essas proteínas responsáveis pela recaptura de neurotransmissor, podem ser inibidas 
com o uso de medicamentos. Por exemplo, pegar um inibidor da captura de serotonina, um 
antidepressivo com a função de aumentar os níveis de serotonina. Ele vai atuarna proteína 
que iria recaptar a serotonina na fenda sináptica. Se inibe esse passo, a serotonina não volta 
para o neurônio pré-sináptico e ela fica na fenda sináptica, tendo mais serotonina atuando nos 
receptores pós-sinápticos, tendo melhora do humor. 
As proteínas transportadoras realizam seu papel associadas ao transporte de íons, através dos 
mecanismos de simporte e antiporte, onde se depende do gradiente de concentração iônico. 
SÍTIO  moléculas; fármacos 
 
TIPOS DE RECEPTORES 
TIPO I, II, III, IV 
 
Tipo I 
Receptores ionotrópicos ou canais iônicos dependentes de ligante 
Proteínas de membrana, uma vez que atravessam toda a bicamada lipídica, na forma de um 
canal. 
Sítio de ligação orientado para o meio extracelular, local onde as substancias iram se ligar. 
Neurotransmissores rápidos (principais locais de ação dos neurotransmissores rápidos), ou 
seja, de neurotransmissores que tiveram resposta rápida, como o glutamato. 
Alteram o potencial e composição iônica da membrana celular 
 
Ex.: receptor nicotínico da acetilcolina (que tem dois receptores: os nicotínicos e os 
muscarínicos, mas somente o nicotínico é exemplo de receptor tipo I, logo, gera 
resposta rápida) 
 Receptor GABAa (somente esse é receptor tipo I), glicina 
 Receptores do glutamato (NMDA, receptor AMPA e de cainato. Todos geram resposta 
rápida, pois é um canal iônico, com a entrada de íons, tem-se a despolarização.) 
 
Proteinocinases  enzimas intracelulares que são ativadas por um receptor tipo II, que 
podem atuar em canais iônicos. (Proteínas quinases que podem ser ativadas por um 
receptor tipo II). Sempre adiciona um fosfato no canal iônico. Assim, ou ele se abre (liberando 
a passagem de íons), ou é bloqueado (impede a saída ou entrada de íons). Isso gera resposta, 
pois gera despolarização ou hiperpolarização da célula. 
ESTRUTURA MOLECULAR 
Ex.: receptor nicotínico da acetilcolina, sendo formado por 5 subunidades proteicas que se 
unem para formar esse poro canal iônica que atravessa a membrana. São duas subunidades 
alfa, uma beta e uma delta e uma gama. Cada subunidade alfa possui um sítio de ligação para 
molécula de acetilcolina, logo tem-se dois sítios para ligação da acetilcolina. Para ser ativado, 
precisa-se de duas moléculas de acetilcolina, cada uma se ligando a um sítio ativo. Quando se 
tem a ligação, o canal iônico se abre, possibilitando a passagem de sódio, gerando a 
despolarização. 
Exemplo de de receptor nicotínico: fibra do tecido muscular esquelético. Importante para que 
tenha contração do tecido muscular esquelético. Quem libera acetilcolina é um motoneurônio 
somático, liberando acetilcolina que se liga ao receptor nicotínico na fibra muscular, abrindo o 
canal iônico. Sempre que for um canal nicotínico, tem a entrada de sódio, tendo 
despolarização, que é propaga pelos túbulos T, ativando o reticulo sarcoplasmático, tendo a 
liberação de cálcio, se ligando à tropomina que afasta a tropomiosina da actina, chega a 
miosina que se liga à actina, que realiza a contração muscular. 
Tipo II 
Receptores acoplados à proteína G, ou seja, a resposta é mais lenta pois depende de um 
mensageiro químico intermediário (proteína G) 
Receptores metabotrópicos (ou heptahelicoidais: atravessam sete vezes a membrana, na 
forma de alfa-hélice). Depende de um mensageiro intermediário 
São receptores de membrana acoplados a sistemas efetores intracelulares por uma proteína G. 
Esses sistemas efetores seriam a próxima substancia a ser ativada. Ou seja, depende do 
receptor, da ativação da proteína G, para ter uma resposta e atuar no sistema efetor, que 
pode ser um canal iônico ou enzimas. 
Ex.: receptores para vários hormônios (receptores metabotrópicos) 
 Receptores muscarínicos da acetilcolina (todos!) 
 Rreceptores adrenérgicos (todos os receptores de adrenalina e noradrenalina são 
metabotropicos, tanto alfa como beta adrenérgico. Todos são tipo II) 
 Receptores de opióides (mica, delta e kapa) 
 Receptores de aminoácido (GABAb, glutamato) 
Uma célula pode expressar cerca de 20 GPCR (receptores acoplados à proteína G). Um único 
neurônio pode ter cerca de 20 receptores tipo II. 
Exemplo de receptor metabotrópico: receptor beta-adrenérgico, presente no músculo 
cardíaco. Formado por uma única cadeia polipeptídica, uma única proteína, formada por até 
1100 aminoácidos, e atravessa a membrana na forma de sete alfa-hélices. Ela tem sempre o 
domínio aminoterminal (final de um aminoácido) voltado para o meio extracelular e o domínio 
carboxiterminal voltado para o meio intracelular. A proteína G se liga ao grupamento 
carboxílico; a substância (medicamentos, neurotransmissores, hormônios) se liga ao domínio 
aminoterminal. No receptor beta-adrenérgico, quem se liga é a noradrenalina. 
 
Proteína G 
As proteínas G englobam uma família de proteínas ancoradas à superfície interna da 
membrana, quando estão em repouso. 
Função: atuam como transdutores celulares, que tem que reconhecer um receptor ativado (no 
caso, o receptor tipo II) e vai propagar a mensagem para o meio intracelular, para o sistema 
efetor (enzima ou canal iônico). 
Formada por três subunidades: alfa, beta e gama. Ligada à subunidade alfa, tem-se uma 
molécula de GDP. 
Quando a proteína G está em repouso, ela está ancorada à superfície interna da membrana. O 
receptor é ocupado por um agonista (que se liga ao domínio aminoterminal), chega a 
substancia e se liga ao receptor tipo II. Quando o agonista se liga ao receptor, ele sofre 
alteração conformacional, para expor o domínio carboxiterminal, que é o domínio intracelular, 
à proteína G. Essa ativação do receptor faz com que a proteína G se ligue ao domínio 
carboxiterminal. Quando a proteína G se liga, ela se liga por inteiro ao receptor, sendo ativada, 
liberando GDP da subunidade alfa, e entra GTP. Quando GTP se liga à subunidade alfa, faz com 
que a proteína G seja clivada em duas partes: em complexo alfa-GTP e complexo beta-gama, 
que sofrem difusão através da membrana e atuam nas proteínas efetoras/ sistemas efetores. 
 
Existem quatro tipos de proteínas G: 
Proteína Gs: sempre que a proteína Gs for ativada, ela atuará numa enzima, a adenilato 
ciclase, que aumentará a formação do AMPc. 
Proteína Gi: sempre que a proteína Gi for ativada, terá inibição/redução da atividade da 
adenilato ciclase. Logo, tem-se a diminuição da formação do AMPc. 
Proteína Go: quando a proteína Go for ativada, quem atua é a subunidade beta-gama, com 
objetivo de abrir canais de potássio, para que eles se abram e tenha saída de potássio da 
célula, tendo hiperpolarização 
Proteína Gq: quando a proteína Gq atua, ativa a fosfolipase C, que aumenta a formação de 
dois segundos mensageiros: o inositol trifosfato (IP3) e o diacilglicerol. 
 
Término da ação da proteína G: 
Quando a enzima GTPase (localizada na subunidade α) hidrolisar GTP (localizada na 
subunidade alfa) em GDP. 
Os complexos da proteína G se desligam dos sistemas efetores e se unirão novamente. Logo, a 
subunidade alfa se unirá à subunidade beta-gama, formando o complexo proteína G que ficará 
ancorada na superfície interna da membrana até que ela seja ativada novamente. 
ALVOS DAS PROTEÍNAS G: sistemas efetores 
 Adenilil-ciclase (também chamada de adenilato-ciclase), que, uma vez estimulada, 
formará o AMPc. 
 Fosfolipase C, que, uma vez, ativada forma o IP3 e o diacilglicerol 
 Canais iônicos: geralmente canal de potássio ou de cálcio. 
 
AMPc 
É um nucleotídeo sintetizado no interior da célula a partir do ATP por ação da enzima ancorada 
a membrana adenilil-ciclase. A adenilato ciclase produz AMPc causando a hidrólise do ATP. 
Inativação por fosfodiesterases (hidrolisamAMPc formando AMP inativo). As proteínas 
transportadoras podem transportar o AMPc do meio intracelular para o meio extracelular 
finalizando a ação do AMPc. 
Funções: AMPc regula muitos aspectos da função celular, como: 
 Enzimas envolvidas no metabolismo energético. Considerando uma situação de 
exercício ou de jejum prolongado. Tem-se a liberação de adrenalina, que atuará num 
receptor específico ativando a proteína Gs. Isso ativa a enzima adenilato ciclase, 
levando a formação do AMPc a partir da hidrólise do ATP. O AMPc sempre ativará uma 
proteína cinase/ quinase A (proteína cinase dependente de AMPc). Em situação de 
exercício, a energia provém da glicose e dos ácidos graxos. A proteína cinase A 
fosforila a enzima lipase no tecido adiposo, a lipase ativada hidrolisa os triglicerídeos, 
liberando ácido graxo e glicerol. Logo, estimula a lipólise. 
o No músculo, a proteína cinase atua (hidrolise) sobre a enzima glicogênio 
sintase, inativando-a, diminuindo a formação de glicogênio. A mesma proteína 
cinase A (que estimulou a lipase e inibiu a glicogênio sintase) irá fosforilar 
outra enzima, a fosforilase cinase, quando ativada, fosforila a enzima 
fosforilase B, ativando-a e passando a se chamar fosforilase A, que, quando 
ativa, estimula a glicogenólise (degrada glicogênio), para liberar glicose. 
o Nas células do músculo cardíaco, tem-se os canais de cálcio. Essa mesma 
proteína cinase A fosforila esses canais de cálcio, abrindo os canais de cálcio, 
tendo entrada de cálcio, o que aumenta o nível intracelular de cálcio, o que 
leva ao aumento da frequência cardíaca e da força de contração cardíaca, 
estimula o nó sinoatrial, ativa receptor no reticulo sarcoplasmático para liberar 
mais cálcio. 
 Divisão e diferenciação celular 
 Transporte de íons 
 Canais iônicos 
 Proteínas contráteis no músculo liso 
AMPcíclico sempre ativará uma proteína quinase A 
A lipase ativada hidrolisa triglicerídios, liberando ácido graxo e glicerol. 
 
FOSFOLIPASE C 
Enzima ancorada na superfície interna da membrana e é ativada pela proteína Gq. Ela atua 
sobre um fosfolipideo presente na bicamada lipídica. Ela se cliva para formar dois segundos 
mensageiros. 
Fosfatidilinositol 4,5 difosfato (PIP2)  enzima catalisadora FOSFOLIPASE C  diacilglicerol + 
inositol 1,4,5 trifosfato (segundos mensageiros) 
Obs.: ativação da FOSFOLIPASE C por vários agonistas é mediada através da proteína G 
Ex.: receptores α 1 adrenérgico  tem-se ligação para norepinefrina (noradrenalina e 
adrenalina) se ligam a esses receptores, que ativam a proteína Gq que ativam a fosfolipase C 
 
INOSITOL 1,4,5 TRIFOSFATO (IP3) 
Mediador hidrossolúvel, em função disso, ele se desliga da membrana e é liberado no citosol 
da célula. No citoplasma, o IP3 atua em receptor específico para ele, chamado canal de Cálcio 
controlado por ligante presente na membrana retículo endoplasmático. Quando ele se liga, há 
a fosforilação do canal de cálcio ativando esse canal, ou seja, levando à abertura do canal, 
liberando cálcio do Retículo Endoplasmático para o citoplasma da célula, aumentando a 
concentração intracelular de cálcio. 
FUNÇÃO: controlar a liberação de Ca++ de reservas intracelulares (do reticulo endoplasmático 
liso e do reticulo sarcoplasmático) 
Cálcio: 
Uma vez liberado ele: 
 Regula canais iônicos. Ex.: canais de K+ sensíveis ao cálcio. Quando aumenta a 
concentração intracelular de cálcio, o canal de potássio se abre gerando saída de ions 
potássio da célula. 
 Também se liga a proteínas (ex: calmodulina, proteína presente no musculo liso. 
Calmodulina ativa, ativa proteinocinase, como a miosinacinase, que fosforila miosina, 
que se liga à actina e tem a contração do músculo liso) 
 Regula a transcrição gênica 
Alta concentração de cálcio não pode ocorrer na célula, pois gera excitoxicidade. 
 
DIACILGLICEROL (DAG) 
Outro mensageiro formado pela fosfolipase C 
Altamente lipofílico, por isso está inserido na bicamada lipídica 
Ativa proteínas cinase (proteína cinase C-PKC)  ativa por fosforilação de outras proteínas 
intracelulares 
Liga a proteínas com domínios ricos em cisteína, que regulam a liberação de 
neurotransmissores. 
 
CANAL IÔNICO (ALVO DA PROTEÍNA G) 
A proteína G ativada pode atuar diretamente em canais iônicos, sem a necessidade de enzimas 
ou segundos mensageiros. 
Receptores acoplados à proteína G  canais iônicos (direta) 
Ex.: músculo cardíaco, receptor para acetilcolina (mAChRs). Quando a acetilcolina se liga a 
esses receptores muscarínicos, tem-se a ativação da proteína Go. Ao ser ativada, a proteína Go 
libera a subunidade betagama, que ativa os canais de potássio, que se abre e tem saída de 
potássio da célula, tendo hiperpolarização, pois o interior da membrana se torna mais 
negativo. Isso leva à diminuição da frequência cardíaca, diminuição da velocidade de condução 
do estímulo cardíaco, e diminuição da força de contração, levando a uma queda de pressão. 
TIPO III 
 
Receptores ligados à cinases, também chamados de proteinocinases. Atravessam a membrana 
da célula. 
Possuem um domínio extracelular ligado a domínio intracelular por uma única alfa-hélice. O 
domínio intracelular tem natureza enzimática 
Ex.: receptores para insulina, fatores do crescimento. 
É formado por uma única cadeia peptídica, que tem até 1000 aminoácidos. Tem um domínio 
aminoterminal (voltado para o meio extracelular) ligado a um domínio carboxiterminal 
(voltado para o meio intracelular. Tem atividade enzimátca) por uma única cadeia peptídica. 
Função: Proteinocinases (superfície celular)  Fosforilação de proteínas efetoras 
intracelulares, que regulam as alterações atividade bioquímica; Interações entre outras 
proteínas, regulando a transcrição gênica. 
 
PRINCIPAIS TIPOS: 
RECEPTORES TIROSINA CINASE (RTKs): 
No domínio carboxiterminal, tem atividade de tirosina cinase 
Incorporam uma porção tirosina cinase na região intracelular 
Fosforila resíduos de tirosina no substrato em proteína, sempre ativando essas proteínas. 
Ex.: receptores de insulina 
Polipeptídeos (crescimento e diferenciação): fator crescimento epidérmico e fator crescimento 
neural. 
 
RECEPTORES SERINA/TREONINA CINASES 
Fosforilam resíduos de serina e/ou treonina (atividade enzimática interna) 
Ex.: fator de transformação de crescimento. 
 
RECEPTORES DE CITOCINAS 
Não possuem atividade enzimática intrínseca 
Uma vez ativado, ele se liga e ativa outras proteinocinases citosólicas, sem gerar a fosforilação 
dessas proteínas. 
Ex.: receptores de citocinas, fatores estimuladores de colônias e hormônios do crescimento 
 
 
RECEPTORES ASSOCIADOS À GUANILIL-CICLASE 
Porção enzimática interna é de guanilil-ciclase, que gerará a hidrólise do GTP formando GMPc, 
que impede a contração do músculo liso e modula a ativação de plaquetas. 
 
MECANISMOS DA FOSFORILAÇÃO 
FOSFORILAÇÃO  é sempre catalisada por quinases. Para que seja finalizada a ação de uma 
cinase, precisa da ação de fosfatase, que desfosforila as proteínas ou seja tira o fosfato que 
cinase adicionou. Dessa forma as proteínas são reguladas, sendo ativadas (cinase) e 
desativadas (fosfatase) 
DESFOSFORILAÇÃO  fosfatases 
 
Fator de crescimento: Quando se liga no receptor, tem mudança de conformação. Esses 
receptores atuam aos pares para que a tirosina cinase de um fosforile a tirosina cinase de 
outro. Ocorre fosforilação dessas tirosinas, pela tirosina cinase. A tirosina tendo um fosfato, 
começa a fosforilar outras enzimas intracelulares, que irão fosforilar outras proteínas que irão 
fosforilar os fatores de transcrição que migrarão para o núcleo da célula, regulando a 
transcrição gênica.TIPO IV 
Classificados como receptores nucleares 
Regulam a transcrição gênica e síntese proteica. 
Se localizam principalmente no citoplasma da célula, e quando ativados migram para 
compartimento nuclear. 
 Ex.: receptores para hormônios esteroides 
 Receptores para hormônios da tireoide 
 Receptores para vitamina D e retinoides 
 
São alvos importantes para fármacos, ou seja, tem muitos medicamentos que exercem seu 
efeito ao atuar nos receptores nucleares 
Estão envolvidos na sinalização endócrina (são receptores para hormônios) e estão envolvidos 
também regulação metabólica (ex: regulam a oxidação de ácidos graxos) 
Não estão inseridos na membrana. É um receptor citoplasmático, ligado às proteínas. Está 
inativado quando ligado a uma proteína. É ativado quando a substância (hormônio, por 
exemplo) chegar e se ligar a esse receptor. Quando ocorre essa ligação, ele se desliga da 
proteína e migra para o núcleo. Quando ativado, atua no núcleo, regulando a transcrição 
gênica. 
Tem três regiões/domínios: 
 Domínio carboxiterminal que é o responsável pela ligação com a substância; onde o 
hormônio se liga. Uma vez feita essa ligação, ocorre a formação do complexo que 
migra para o núcleo. 
 Domínio central é onde ocorre a ligação ao DNA (no núcleo); 
 Domínio aminoterminal regula (ativando – necessidade de síntese – ou inibindo) a 
transcrição gênica. Que tem como finalidade a reabsorção do sódio e água, no túbulo 
distal, e excreção de potássio e hidrogênio. 
 
CLASSIFICAÇÃO 
CLASSE I 
Receptores nucleares para hormônios esteroide [para mineralocorticoides (aldosterona), 
glicocorticoides, androgênios, progestagênios e estrogênios. Todos são hormônios lipofílicos]. 
 
CLASSE II 
Receptores para lipídeos 
Ex.: receptor ativador de proliferação de peroxissomo. Uma vez ativado, estimula a oxidação 
dos ácidos graxos e a hidrólise dos triglicerídeos (libera ácido graxo que é oxidado). 
Estimulando a transcrição gênica, estimulando a síntese de proteínas e enzimas, que serão 
responsáveis por causar a hidrólise de triglicerídeos e por oxidar os ácidos graxos. 
 
CLASSE III 
Subgrupo da classe II 
Papel na sinalização endócrina, pois compreende o receptor para os hormônios da tireoide (tri-
iodotironina – T3 – e tiroxina – T4) 
 Ex.: receptor do hormônio da tireóide 
 Receptor da vitamina D, pois ela está relacionada ao aumento da absorção do cálcio 
no trato gastrointestinal; ocorre a síntese de enzimas e proteínas transportadoras 
relacionadas à absorção do cálcio no TGI. 
 
SEGUNDOS MENSAGEIROS CITOPLASMÁTICOS (NUCLEOTÍDEOS CÍCLICOS) 
AMPc 
AMPc é ativado por adenilato ciclase 
 Proteínas Gs: ativa a adenilato ciclase 
 Proteína Gi: inibe a adenilato ciclase, diminuindo a formação de AMPc 
Tem-se nove isoformas de adenilato ciclase (ancoradas à membrana da célula)  Moduladas 
subunidade αGTP (da proteína Gs, que aumenta o processo, ou da proteína Gi, que reduz o 
processo) 
Adenilato ciclase permanece ativada até que a GTPase presente na subunidade alfa hidrolise 
GTP em GDP (subunidade α GTP – α GDP). Quando, novamente, se tem GDP significa fim de 
processo, pois ela se desliga e novamente se liga à subunidade betagama formando um 
complexo em repouso. 
Existe uma isoforma solúvel, mas não entra processo de receptor metabotrópico 
Função: Ativa proteinocinase dependente de AMPc (PKA: proteína cinase A) 
PKA ativada atua em canais iônicos, principalmente em canais de cálcio e de potássio. Atuando 
nos canais iônicos por fosforilação, pode-se abrir o canal iônico, bem como pode bloquear. 
Dessa forma regula os processos de despolarização ou de hiperpolarização. 
 Finalização: Fosfodiesterases hidrolisam o AMPc, formando AMP, impedindo a 
ativação de proteinocinase. 
Proteínas transportadoras, que são proteínas de membrana, que também podem 
transportar o AMPcíclico para o meio extracelular, finalizando o processo. 
 
FOSFODIESTERASES 
Degrada AMPc e GMPc (formando GMP) 
 
GMPc 
Gerado por 2 formas de guanilato ciclase (GC): a guanilato ciclase solúvel e a transmembrana 
Óxido nítrico (mediador que ativa a guanilato ciclase solúvel, que leva à formação do GMPc): 
estimula GC solúvel 
Peptídeos natriuréticos (ativa a guanilato ciclase transmembrana e forma GMPc, a partir da 
hidrolise do GTP): estimula GC transmembrana 
Uma vez ativada a guanilato ciclase, ela vai hidrolisar o GTP para que se tenha a formação do 
GMPc. 
Ativa proteinocinase dependente de GMPc (PKG – proteína cinase G, o mensageiro que diz 
qual tipo de proteína cinase que será ativada). 
A PKG está envolvida na modulação da ativação de plaquetas e na regulação da contração 
músculos lisos, pois a PKG gera relaxamento e vasodilatação, impede agregação e contração. 
 
CÁLCIO 
Entrada de cálcio depende: 
 Dos canais iônicos dependentes de ligantes para cálcio (presentes na membrana 
plasmática) regulados por proteínas G; 
 Do potencial de membrana, bem como dos gradientes de concentração de K+ e Ca++. 
 Dos canais de cálcio presentes no retículo endoplasmático, que são regulados por IP3 
 Nas células excitáveis, depende da despolarização membrana e estado de 
conformação do canal dependente de voltagem, pois para esse canal ser aberto e 
haver despolarização, precisa-se que ele esteja no estado de repouso. 
 No músculo esquelético e no cardíaco depende das reservas cálcio no retículo 
sarcoplasmático. 
Funções: No citosol, o cálcio está envolvido na exocitose de vesículas, possibilitando a 
liberação de neurotransmissores e é importante para a contração muscular (músculo liso, 
esquelético e cardíaco). Além disso, também é capaz de regular canais iônicos e a expressão 
gênica. 
Remoção 
 Para que se tenha saída de sódio da célula, tem-se o trocador (antiportador) sódio-
cálcio (para cada cálcio que ele retira da célula, ele transporta 3 íons sódio para dentro 
da célula), presente na membrana plasmática. 
 Enzima cálcio ATPase, presente na membrana do reticulo sarcoplasmático, cuja função 
é transportar o cálcio do citosol para dentro do reticulo sarcoplasmático, com o 
objetivo de finalizar a contração muscular. 
 Bombas SERCA (RE): transportam cálcio para dentro do reticulo endoplasmático. 
 
REGULAÇÃO RECEPTORES (final do capítulo Princípios Gerais do Goodman, página 68) 
O receptor pode levar a dois processos: dessensibilização e a supersensibilização. 
Estimulação prolongada da célula por um agonista tem-se o processo de dessensibilização 
(adaptação, hiporregulação, refratariedade). 
Ocorre fazendo uso continuo de medicamento, a uma determinada concentração, a longo 
prazo. A resposta daquela medicação parece reduzida. Parece que não ocorre mais efeito, pois 
a resposta fica atenuada devido à dessensibilização. Solução: aumentar a dose ou substituir 
por outro medicamento que tenha o mesmo efeito. 
Ex.: uso prolongado de agonista de receptor β adrenérgico: broncodilatadores, por exemplo 
salbutamol (efeito broncodilatador. Prevenção de asma) 
Pode ocorrer dessensibilização por: 
 Inacessibilidade temporária do receptor, se ele ficar no estado inativado, ele não 
responde ao fármaco, logo esse não se liga. 
 Redução da síntese receptores 
 Alteração da densidade de receptores, o que diminui a afinidade 
 Retirada do fármaco por curto período, por exemplo 3 dias, não resolve o problema 
pois não dá tempo de o organismo se recuperar do processo de dessensibilização. Mas 
se retirar por um período mais longo, por exemplo 2 meses, finaliza o processo de 
dessenbilização. Dá tempo de recuperar a densidade e a síntese do receptor. 
 
 
 
Dessensibilização homóloga 
Afeta respostas desencadeadas apenaspelo receptor estimulado. Ex: agonista beta 
adrenérgico, se ligou a um receptor beta, atenuou somente a resposta do receptor beta. Se o 
indivíduo faz uso de outros fármacos, não afeta o desempenho desses outros medicamentos. 
Dessensibilização heteróloga 
O medicamento atua em vários receptores ou em uma via (ex. proteína Gs) que seja comum a 
muitos receptores, dessensibilizando. Atua em outros receptores, até de forma indesejada, 
dessensibilizando os outros receptores. Se utilizar um outro medicamento nesse outro 
receptor, a resposta é reduzida. 
Por exemplo, se levar a dessensibilização da proteína Gs, qualquer outro fármaco que dependa 
de proteína Gs para seu efeito, terá sua resposta atenuada. 
 
SUPERSENSIBILIDADE 
Ocorre quando o indivíduo faz uso por muito tempo de antagonistas. Tem resposta 
endógena intensificada 
Quando o índividuo faz uso do antagonista, ele regula o receptor (está suprarregulado), pois 
impede que a substancia endógena se ligue. 
Se o indivíduo decide suspender o uso do medicamento de forma imediata, esse receptor 
suprarregulado, não recebendo mais o medicamento, se torna supersensível, aumentando a 
supersensibilidade dele. O receptor, dessa forma, responde de forma mais intensa a 
substâncias endógenas. Ou seja, precisa de uma menor concentração da substância endógena 
para ativar de forma mais intensa o receptor que está supersensibilizado. 
Ex.: antagonistas de receptor β-adrenérgico, como o propranolol (anti-hipertensivo). O 
indivíduo tem que parar de fazer uso no período de 10 a 14 dias, levando à redução gradual da 
dose. Se tirar de uma vez, o receptor beta adrenérgico se torna altamente sensível à 
noradrenalina, tendo hipertensão de volta (hipertensão rebote). 
 
AÇÕES INDEPENDENTES DE RECEPTORES 
Ligação de fármacos a moléculas pequenas ou íons 
Ex.: neutralização ácido gástrico (antiácido  bicarbonato de sódio). É uma reação química, 
não precisa de receptor! O bicarbonato de sódio reage com o ácido clorídrico do estômago 
formando ácido carbônico e cloreto de sódio. Aumenta o pH do estômago, pois tem NaCl que 
tem pH 7. 
Ex.: manitol é um diurético osmótico. Função: aumentar a osmolaridade plasmática e no 
lúmen tubular, o que retém muito líquido. Se tem uma maior retenção de líquido no lúmen 
tubular, tem maior excreção. 
Ex.: administração oral (resina de colestiramina: sequestrador de ácidos biliares. Utilizada para 
reduzir colesterol total e LDL). A colestiramina se liga aos ácidos biliares, quando isso ocorre, 
ela forma um complexo de alto peso molecular, pois tem o ácido biliar e um medicamento 
ligado a ela. Se fosse apenas o ácido, 95% é reabsorvido no TGI. Se está ligado à colestiramina, 
não é reabsorvido pelo TGI, havendo perda pelas fezes. O que faz com que o fígado produza 
mais ácido a partir do colesterol, o que diminui o colesterol hepático, o que diminui o 
transporte de colesterol pela corrente sanguínea, levando a queda dos valores de colesterol. 
Alguns fármacos atuam como análogos estruturais de substâncias químicas. Logo, ele sofre 
ação de uma enzima, formando um produto diferenciado, análogo também, que não fará 
parte de uma outra reação fisiológica ou química. 
 
QUANTIFICAÇÃO INTERAÇÃO (FÁRMACO-RECEPTOR) 
CURVA DOSE-RESPOSTA (gráfico) 
Representa o efeito de um fármaco em função da sua concentração no compartimento 
receptor. À medida que aumenta a concentração do agonista, tem-se um maior número de 
agonistas ligados a receptores o que aumenta a resposta até atingir a resposta máxima. 
**CE50: concentração eficaz de um medicamento para que se tenha 50% da resposta máxima. 
Aumenta-se a concentração do medicamento até chegar na concentração em que se tenha 
50% do efeito. A partir daí, aumentando a concentração, tem-se aumento na resposta até 
chegar na resposta máxima. 
POTÊNCIA E EFICÁCIA RELATIVA 
A interação entre fármaco-receptor depende: 
Ligação do fármaco ao receptor (que depende da afinidade, que depende de reação química); 
Produção de resposta (que tem a ver com eficácia) que quantifica amplitude da alteração 
funcional (capacidade do medicamento, uma vez ligado ao receptor, ser capaz de gerar uma 
estimulação intrínseca/ ativação do receptor para que ele gere resposta); de forma que o 
agonista total (tendo eficácia plena); e o agonista parcial tenha eficácia parcial (o agonista 
parcial jamais gera resposta máxima). 
Afinidade: só mostra a força de interação fármaco-receptor 
Eficácia: mostra a capacidade de o fármaco ativar esse receptor para que ele gere resposta 
QUANTIFICAÇÃO DO AGONISMO 
A potência depende de 4 fatores: 
 Densidade receptores e número de receptor em cada tecido. 
 Eficácia mecanismo estímulo-resposta (tecido) 
 Afinidade e eficácia relacionada ao medicamento 
 Potência de 2 agonistas com mesma eficácia 
 
QUANTIFICAÇÃO DO ANTAGONISMO 
Antagonismo competitivo reversível (simples) 
 Tem semelhança estrutural do ligando endógeno (agonista) 
 Tem afinidade pelo sitio ativo no receptor 
 Sem eficácia 
 O antagonista se liga ao sítio ativo (receptor) de forma fraca, sendo assim reversível 
 Ocorre produção dependente da concentração de desvio para a direita na curva do 
agonista. 
 Superável (concentração suficientemente alta do agonista) 
 À medida que aumenta o agonista, desloca o antagonista e tem o efeito máximo. 
 
Antagonismo competitivo irreversível: a ligação ao sítio ativo é forte. Pode aumentar a 
concentração do agonista que não vai deslocar o antagonista do sítio ativo, tendo uma 
queda progressiva de resposta. 
Antagonismo não-competitivo (antagonista alostérico): diminui a afinidade do sitio ativo 
pelo agonista. Quanto maior a concentração do antagonista alostérico, menor será a 
quantidade do agonista que se liga ao sítio ativo, menor será a afinidade dos receptores 
pelos agonistas, maior será a queda de efeito. 
O agonista alostérico se liga ao sítio alostérico, aumentando a afinidade do sítio ativo pelo 
agonista endógeno, o que potencializa o efeito terapêutico. Precisando de uma menor 
concentração do agonista para gerar o mesmo efeito terapêutico, gerando um desvio para 
a esquerda da curva do agonista alostérico.