Farmacodinâmica - Receptores

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FARMACOLOGIA – BÁRBARA ALBUQUERQUE AZEVEDO 
 
FARMACODINÂMICA: ASPECTOS MOLECULARES DA AÇÃO DOS FÁRMACOS 
 
INTRODUÇÃO 
o Estudo das interações fundamentais ou 
moleculares entre drogas e constituintes do corpo. 
o Alvos proteicos para ação de fármacos: 
o Receptores; 
o Canais iônicos; 
o Enzimas; 
o Transportadores. 
RECEPTORES 
o Elementos sensores no sistema de 
comunicações químicas que coordenam a função 
de todas as diferentes células do organismo. 
CANAIS IÔNICOS 
o “Portões” nas membranas celulares. 
o Permitem a passagem de determinados 
íons de modo seletivo. 
o Canais controlados por ligantes: abre 
quando uma ou mais moléculas agonistas são 
ligadas. 
o Ex.: benzodiazepínicos. 
o Canais controlados por voltagem: 
dependem de alterações no potencial 
transmembrana. 
o Ex.: anestésico local. 
ENZIMAS 
o Mecanismos de ação: 
01. Substrato análogo que age como um 
inibidor competitivo da enzima. 
02. Falsos substratos: a molécula do fármaco 
sofre transformações químicas, dando origem a 
um produto anômalo que perturba a via 
metabólica normal. 
03. Podem exigir degradação enzimática para 
os converter, de forma inativa, a uma pró-droga, 
para a forma ativa. 
TRANSPORTADORES 
o Movimentação de íons e pequenas 
moléculas orgânicas que não são suficientemente 
lipossolúveis. 
 
TIPOS DE RECEPTORES 
o Canais iônicos controlados por ligantes 
(receptores ionotrópicos): neurotransmissores 
rapidos agem. 
o Receptores acoplados à proteína G: 
acoplados a sistemas efetores intracelulares e 
incluem receptores para varios hormonios e 
transmissores lentos. 
o Receptores relacionados e ligados a 
quinases: dominio extracelular de ligação de 
ligante conectado a um dominio intracelular por 
uma helice única transmembrana. 
o Receptores nucleares: regulam a 
transcrição genica (reconhecem muitas moleculas 
estranhas e induzem a expressao de proteinas que 
os metabolizam). 
CANAIS IÔNICOS ATIVADOS POR 
LIGANTES 
o Ionotrópicos (trocas de íons). 
o Transmissão sináptica rápida. 
o Proteínas transmembranas organizadas 
em torno de um canal aquoso central permeável a 
íons orgânicos. 
o Neurotransmissor age na membrana pós-
sináptica de um nervo ou célula muscular e 
aumenta, de modo transitório, sua permeabilidade 
para certos íons. 
o Acoplamento entre o receptor e o canal 
iônico é direto. 
o Ex.: receptores nicotínicos de acetilcolina. 
o Na anestesia geral, os bloqueadores 
neuromusculares (fármacos 
antagonistas) se ligam aos receptores e 
impedem que a ACh os ativem. 
o Para o paciente acordar, para de 
dar o anestésico e induz fármaco que 
inibe a enzima que degrada a ACh, 
aumentando o ACh no meio. 
RECEPTORES ACOPLADOS À 
PROTEÍNA G 
o Estrutura molecular: sete hélices α 
transmembranares, com um domínio terminal N 
extracelular de comprimento variável e um 
domínio terminal C intracelular. 
o Proteína de membrana que compreende 3 
subunidades (α, β, g), com a subunidade α 
apresentando atividade GTPásica. 
o Proteínas intermediarias: transmitem a 
mensagem aos sistemas efetores que geram uma 
resposta celular. 
o Denominadas proteínas G devido à sua 
interação com os nucleotídeos guanina, GTP e 
GDP. 
o No estado de “repouso”, a proteína G 
permanece como um trímero αβg. 
o Quando ativado por um agnoista, αβg 
interage com o receptor e causa a dissociação do 
GDP ligado e sua substituição por GTP. 
o Proteína G libera as subunidades α-GTP e 
βγ (formas ativas da proteína G), que se difundem 
na membrana e podem se associar a diversas 
enzimas e canais iônicos, causando a ativação do 
alvo. 
o A associação das subunidades α ou βγ com 
os alvos pode causar ativação ou inibição, 
dependendo de que proteína G está envolvida. 
o A sinalização é concluída quando ocorre a 
hidrolise de GTP para GDP pela atividade de 
GTPase da subunidade α (α-GDP se dissocia do 
efetor e se religa com βγ, completando o ciclo). 
o Existem subtipos de proteínas G que 
mostram seletividade no que diz respeito aos 
receptores e aos efetores com os quais se acoplam. 
o Gs, Go e Gg: estimulantes. 
o Gi: inibitória. 
ALVO ADENILATO-CICLASE 
o Adenilato-ciclase: enzima responsável pela 
formação de AMPc. 
o AMPc é um nucleotídeo sintetizado no 
interior da célula a partir do ATP. 
o AMPc é inativado por hidrolise através das 
enzimas fosfodiesterases. 
o AMPc ativa a proteínas quinases, 
principalmente a A (PKA). 
o As proteínas quinases regulam a função de 
muitas proteínas celulares diferentes pelo controle 
da fosforilação proteica. 
o Papel do APMc no metabolismo: energia 
armazenada em forma de glicogênio e gordura se 
torna disponível em forma de glicose para suprir a 
contração muscular. 
o Maior ganho energético. 
o Aumento da lipólise. 
o Redução da síntese de glicogênio. 
o Aumento da degradação de 
glicogênio. 
o z 
o AMPc também aumenta a tividade dos 
canais de cálcio ativados por voltagem nas células 
do musculo cardíaco. 
o Aumenta a força de contração do 
coração. 
o AMPc causa relaxamento dos músculos 
lisos. 
ALVO FOSFOLIPASE C 
o Fosfolipase C é a enzima responsável pela 
formação de DAG e IP3. 
o IP3 é um mediador hidrossolúvel que age 
em um canal de cálcio controlado por ligante 
presente na membrada do RE. 
o Principal função IP3: controlar a liberação 
de cálcio das reservas intracelulares. 
o Principal função DAG: ativar uma proteína 
quinase (PKC) que catalisa a fosforilação de várias 
proteínas intracelulares. 
o Função geral DAG e IP3: liberação de 
substâncias. 
ALVO FOSFOLIPASE A2 
o Ativação da enzima fosfolipase A2 tem 
como substrato os fosfolipídios da membrana, 
degradando-os em ácido araquidônico. 
o O ácido araquidônico serve como substrato 
para a síntese de eicosanoides (mediadores 
inflamatórios). 
o O ácido araquidônico é metabolizado por 
duas enzimas principais: 
o Cicloxigenase (COX) – 
protaglandinas e tromboxanos. 
o Lipoxigenase (LIPO) – leucotrienos. 
ALVO CANAIS IÔNICOS 
o Controle direto, não precisa de segundos 
mensageiros como o AMPc. 
o Mecanismo geral para controle dos canais 
de potássio e cálcio. 
 
RECEPTORES LIGADOS A QUINASES 
o Medeiam ações de uma ampla variedade 
de proteínas mediadoras: 
o Fatores de crescimento, 
o Citocinas. 
o Hormônios como a insulina e 
leptina. 
o Efeitos são exercidos principalmente em 
nível de transcrição gênica. 
o Tem papel importante no controle da 
divisão, no crescimento e na diferenciação 
celulares, assim como na inflamação, na 
reparação tecidual, na apoptose e nas respostas 
imunológicas. 
o A ligação do ligante ao receptor leva à 
dimerização. 
o A associação dos dois domínios de quinase 
intracelulares permite que ocorra uma 
autofosforilação mútua de resíduos de tirosina 
intracelulares que constituem o próximo passo na 
cascata de transdução de sinal. 
o A via Ras/Raf/proteína, ativada por 
mitógenos (MAP) quinase, é importante na divisão, 
no crescimento e na diferenciação celulares. 
o A via Jak/Stat, ativada por muitas citocinas, 
controla a síntese e a liberação de muitos 
mediadores inflamatórios. 
RECEPTORES NUCLEARES 
o Capacidade de se ligarem a muitos 
compostos relacionados com baixa afinidade. 
o Não estão incorporados nas membranas, 
como os outros receptores, e sim no citoplasma. 
o Alguns se tornam móveis na presença de 
seu ligante e se deslocam do citoplasma para o 
núcleo, outros permanecem no interior do núcleo. 
o São alvos muito importantes de fármacos, 
sendo responsáveis pelos efeitos biológicos de 
aproximadamente 10-15% de todos os fármacos de 
prescrição. 
o Precisa que o fármaco seja lipossolúvel 
para que entre dentro da célula. 
o Principal receptor de hormônios: 
o Ex.: hormônios esteroides 
(estrógenos e glicocorticoides). 
CANAIS IÔNICOS 
CANAIS CONTROLADOS POR VOLTAGEM 
o Abrem-se quando a membrana celular é 
despolarizada. 
o Canais mais importantes: sódio, potássioou cálcio. 
o Abertura de curta duração. 
CANAIS CONTROLADOS POR LIGANTES 
o Ativados pela ligação de um ligante 
químico a um ponto na molécula do canal. 
o Podem responder a neurotransmissores ou 
a mudanças no ambiente local. 
o Ex.: canais de potássio ativados por cálcio, 
canais de cloreto ativados por cálcio e canais de 
potássio sensíveis a ATP. 
CANAIS DE LIBERAÇÃO DE CÁLCIO 
o Estão presentes no reticulo endoplasmático 
ou sarcoplasmático, e não na membrana 
plasmática. 
o Controlam a liberação de cálcio das 
reservas intracelulares. 
CANAIS DE CÁLCIO OPERADOS PELA 
RESERVA DE CÁLCIO 
o Quando as reservas intracelulares de cálcio 
estão esgotadas, esses canais da membrana 
plasmática se abrem para permitir sua entrada.