Farmacologia 4-¬ prova.

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ANESTÉSICOS LOCAIS
 Os anestésicos locais são substancias que inibem a atividade dos neurônios. As fibras sensitivas aferentes levam estímulos da periferia para o SNC que identifica e manda um estimulo motor pela fibra eferente. Esses anestésicos ligam-se reversivelmente a um receptor especifico existente nos poros dos canais de sódio dos nervos e bloqueiam o transporte dos íons para essa abertura. Quando aplicados localmente nos tecidos nervosos em concentrações adequadas eles podem atuar em qualquer tipo de fibra ou parte do sistema nervoso, bloqueando reversivelmente os potenciais de ação responsáveis pela condução nervosa. Causando, desse modo, paralisia sensorial e motora na área inervada.
Requisitos para que uma substancia seja utilizada como anestésico local:
Bloqueio reversível do nervo sem risco de produzir lesão permanente.
Irritação mínima para os tecidos em que são injetados.
Boa disponibilidade através dos tecidos.
Baixa toxicidade sistêmica.
Eficácia quando adm por infiltração.
Inicio rápido de ação.
Duração adequada dos efeitos.
O anestésico ideal deve ser: solúvel em água, possuir curta latência (ação rápida), ter longa duração e ser isenta de toxicidade.
Química: os anestésicos locais são constituídos por um grupo lipofílico (ex: anel aromático) ligado por uma cadeia intermediaria, por meio de 1 ester ou 1 amina, a um grupo ionizável. Os anestésicos locais são bases fracas que em geral estão clinicamente disponíveis sob a forma de sais para ↑ a solubilidade ou estabilidade. Com poucas exceções, os anestésicos locais são aminas, que apresentam características estruturais intermediarias podendo ser encontradas na forma neutra ou ionizadas, em proporções que dependem do pka do composto e do ph do meio em que se encontram.
Terminal aromático – lipossolubilidade
Cadeia intermediaria – potencia; terá moléculas tipo éster ou amina.
Terminal amina – porção ionizável.
 Quando temos moléculas do tipo amina na cadeia intermediaria, está alterará o tipo de metabolismo da substância. Moléculas ionizadas não caminham no tecido com facilidade ao contrario das não ionizadas.
Grupo amino-éster: causam mais reação alérgica que amino-amida.
Procaína
Cocaína
Benzocaína (age nos tecidos de forma mais fácil e superficial – spray)
Tetracaína
Cloprocaína.
Grupo amino-amida
Lidocaína (Xilocaína)
Prilocaína
Bupivacaina
Ropivacaína
Etidocaína
Absorção: A absorção sistêmica é determinada por diversos fatores como: dose, local de injeção, ligação do fármaco aos tecidos, fluxo sanguíneo local, uso de vasoconstritores e propriedades físico químicas do fármaco. 
Dose: A dose administrada deve ser respeitada e não devem ultrapassar os seguintes valores:
 Lidocaína: 10mg/kg
 Bupivacaína e Ropivacaína: 2,5mg/kg
 Adrenalina: 5mg/ml
Local da injeção: ao administrarmos um anestésico local num nervo onde há um vaso próximo, este vaso sanguíneo pode começar a absorver a droga diminuindo a sua concentração no meio passando os efeitos da anestesia. Se ocorrer uma absorção muito intensa da droga nos podemos ter alterações cardiovasculares ou cerebrais. As regiões intercostais e caudais são os locais que mais absorvem a droga.
 A aplicação de um anestésico local a uma área altamente vascularizada (alto fluxo sanguíneo) resulta numa absorção mais rápida se comparado a um anestésico injetado num tecido de pouca perfusão (tendão, derme e gordura subcutânea). 
Adição de um vasoconstritor; nas extremidades devemos evitar o uso de vasoconstritores, pois pode impedir o sangue de chegar nestes locais. As substâncias vasoconstritoras como a Epinefrina reduzem a absorção sistêmica dos anestésicos locais a partir do local de injeção ao ↓ o fluxo sanguíneo nessas áreas. Isso é importante para fármacos de ação intermediaria ou de curta duração. (Procaína, Lidocaína e Mepivacaina). A duração do anestésico local é proporcional ao tempo de contato com o nervo, ou seja, manobras utilizadas para conservar os fármacos no nervo prolongam a duração da anestesia. As substâncias vasoconstritoras são menos efetivas no prolongamento da ação anestésica dos fármacos mais lipossolúveis e de ação longa (Bupivacaina e Ropivacaina) pelo fato dessas moléculas estarem altamente ligadas aos tecidos.
Adução de vasoconstritores ao anestésico local:
Redução da absorção sistêmica→ retém o anestésico no local desejado, pois ↓ o fluxo sanguíneo nessas áreas.
Aumenta a captação neurossensorial local do anestésico (pois prolongam a ação do agente).
Ativação α2 adrenérgica pela Epinefrina no SNC.
 Essa combinação é responsável pelo prolongamento do efeito anestésico local em até 50%. A Epinefrina também dilata os vasos sanguíneos do músculo esquelético por ação nos receptores β2 adrenérgicos e, desse modo, pode ↑ os efeitos tóxicos sistêmicos do anestésico depositado nos tecidos musculares. O uso de vasoconstritores nas preparações de anestésicos locais em regiões com pouca circulação colateral pode causar lesão hipoxêmica irreversível com necrose tecidual e gangrena. 
Mecanismo de Ação
 O mecanismo primário de ação dos anestésicos locais consiste em bloqueio dos canais de sódio regulados por voltagem dependente. Quando são aplicadas concentrações progressivamente crescentes de determinado anestésico local a uma fibra nervosa ocorre:
O limiar de excitação aumenta.
A condução dos impulsos torna-se mais lento.
A taxa de aumento do potencial de ação declina.
A amplitude do potencial de ação diminui.
A capacidade de gerar potencial de ação é ABOLIDA.
 Esses efeitos progressivos resultam da ligação do anestésico local a um nº cada vez menor de canais de Na+. Se a corrente de Na+ for bloqueada sobre uma extensão crítica do nervo, a propagação através da área bloqueada não é mais possível.
 Nos nervos mielinizados a extensão crítica é de 2 a 3 nodos de Ranvier.
 O bloqueio dos canais de sódio pela maioria dos anestésicos locais é dependente da voltagem e do tempo. Os canais no estado de repouso, que predominam em potenciais de membrana mais negativos, exibem menor afinidade pelos anestésicos locais do que os canais ativados (abertos) e os inativados (fechados), que predominam com potenciais de membrana mais positivos. Por isso, os efeitos de determinada concentração de fármaco é mais acentuado nos axônios de descarga rápida do que nas fibras em repouso.
 O ↑ do Cálcio Extracelular antagoniza em parte a ação dos anestésicos locais em razão de um ↑ induzido pelo cálcio do potencial de sinapse na membrana, o que favorece o estado de repouso de baixa afinidade. Por outro lado, o ↑ potássio extracelular despolariza o potencial de membrana e favorece o estado inativado intensificando o efeito dos anestésicos locais.
Farmacodinâmica: Ocorre inibição do fluxo de sódio mediado pelo cálcio interferindo na permeabilidade da membrana pela expansão do volume. Os anestésicos são lipossolúveis e ligam-se a membrana lipoprotéica, alterando a configuração da membrana e do canal de Na+ fazendo com que o sódio não passe. Com isso ocorre abolição do fluxo de sódio não havendo transmissão do sinal. 
Seqüência do bloqueio: 
Difusão das moléculas de anestésico local no sitio do receptor na membrana do neurônio.
Ligação do anestésico local ao sitio do receptor.
Bloqueio do canal de sódio.
Diminuição da condutância do sódio.
Incapacidade de atingir o nível do potencial de deflagração.
Falha o desenvolvimento da propagação do potencial de ação
Bloqueio da condução do estimulo.
Formas das moléculas: Neutra – difusão.
 Ionizada – ligação ao receptor.
As moléculas de anestésico local podem se ionizar ou neutralizar dependendo do ph do meio em que se encontram. 
 ph↑: ↓ moléculas ionizadas e moléculas neutras chegam com maior facilidade a parede do meio. 
 ph↓: ex: lesão celular, ioniza moléculas, se este anestésico não for injetado próximo ao tecido lesado não pega a anestesia pois as moléculasnão se difundem. Por isso para drenar abscesso não usamos anestésicos, assim, caso seja necessário o uso de anestésicos num abscesso, devemos administrá-lo num nervo que se localize longe do abscesso. 
 Formula de Anderson Hasselbach
Ph= pka + log moléculas neutras/ moléculas ionizadas
 Se tivermos maior quantidade de moléculas neutras o anestésico local realizara seus efeitos de forma mais rápida, pois apresentaram maior ph. Assim pela formula ↑ph leva a uma ↑ quantidade de moléculas neutras.
Características de Estrutura e Atividade dos Anestésicos Locais
Quanto menor e mais lipofílico o anestésico local mais rápida será a sua taxa de interação com o receptor do canal de Na+.
A potência exibe correlação positiva com a lipossolubilidade.
A lidocaína, Procaína e Mepivocaína são mais hidrossolúveis do que a Tetracaína, Bupivacaína e Ropivacaína. Estes últimos agentes são os mais potentes e apresentam maior duração de ação anestésica local. Esses anestésicos locais de ação longa ligam-se mais extensamente as proteínas. 
Cocaína
 É um ester de ácido benzóico e metilergonina.
 Ações farmacológicas: bloqueio dos impulsos nervosos e vasoconstrição local secundária a inibição da recaptação local da Norepinefrina. Seus efeitos tóxicos graves são decorrentes da ↓ da captação das catecolaminas no SNC e periférico. As suas propriedades euforizantes são atribuídas à inibição da captação de catecolaminas no SNC em especial da Dopamina. Causa vasoconstrição e midríase.
Lidocaína
 Age bloqueando o canal de Na+, sento usado também como um antiarrítmico. Conhecida comercialmente como Xilocaína.
 É uma aminoetilamida e o protótipo dos anestésicos locais amidicos.
 Ações farmacológicas: produz anestesia mais rápida, intensa e mais ampla do que as [ ]s equivalentes da Procaína. É absorvida rapidamente depois de administrada de forma parenteral e pelos tratos respiratórios e gastrointestinais. É o menos tóxico dos anestésicos porém o menos potente. Seu tempo de ação é curto, é solúvel em água. Seus efeitos tóxicos são: sonolência, Tinido (zumbido), vertigem e tremores. A medida que as doses ↑ podemos encontrar ainda: convulsão, coma, depressão e parada cardíaca.
 Aplicação: usada para situações que necessite de anestesia local de duração intermediaria.
Bupivacaína
 É um anestésico local amídico, sendo a droga mais potente e com ação mais prolongada, porém também é a mais tóxica. É solúvel em água.
 Ações farmacológicas: produz anestesia prolongada podendo provocar um efeito cardiotóxico. Sua ação prolongada associada com sua tendência a produzir maior bloqueio sensorial do pré motor, tornou esse anestésico popular para produzir analgesia durante o trabalho de parto ou período pós operatório. 
 Toxicidade: é mais cardiotóxico que a Lidocaína, sendo isso evidenciado por arritmias ventriculares e depressão miocárdica grave. A toxicidade cardíaca que a Bupivacaina causa por der difícil de tratar e sua gravidade ↑ quando houver acidose, hipercapnia e hipoxemia.
Ropivacaína
 É a droga mais nova, intermediaria entre a Lidocaína e a Bupivacaína. É menos tóxica que a Bupivacaína e mais potente que a Lidocaína. Apresenta menores efeitos cardiotóxicos e parece preservar mais a função motora do que a Bupivacaína. 
Procaína
 1º anestésico local sintético. É um amino-éster. Sua utilização limita-se a anestesia por infiltração e algumas modalidades de bloqueios nervosos com finalidade diagnóstica. É pouco potente, tem inicio de ação lento e curta duração de suas ações. Também é um pouco tóxica.
Efeitos sistêmicos e Toxicidade
Fenômenos alérgicos
As manifestações alérgicas são raras e restringem-se aos agentes do grupo éster. Esses fenômenos alérgicos do grupo éster não são resultantes das drogas originais, mas sim de seu metabólito, conhecido por ácido paraminobenzoico, comum a Procaína, Clorprocaína e Tetracaína. As manifestações alérgicas mais frequentes são o edema, a rinite e o broncoespasmo.
Reações Locais
 Reações tissulares atribuídas a alguns anestésicos locais parecem resultar de íons metálicos presentes em certas soluções desse agente (Cobre, zinco, níquel). A adrenalina é capaz de intensificar os efeitos citotóxicos desses metais.
 Os anestésicos locais, nas [ ]s usadas em clínica, não causam lesões tissulares e nem bloqueio irreversível da condução da fibra nervosa.
Transmissão Sináptica
 Os anestésicos locais deprimem a transmissão sináptica e essa ação depressora é mais intensa na transmissão polissimpática.
Transmissão neuromuscular
 Não há comprovação de que os anestésicos locais dados por via venosa em doses menores do que as tóxicas afetem a junção neuromuscular. Por via intra-arterial elas reduzem a resposta muscular a estimulação de 1 nervo.
Musculatura Lisa
 Os anestésicos locais deprimem as contrações do intestino intacto e dos segmentos intestinais isolados.
Útero
 São muito empregados em obstetrícia, principalmente em anestesias aplicadas na raque para evitar os efeitos depressores que os anestésicos gerais exercem sobre o feto. Mas o anestésico local que é absorvido exerce um efeito depressor sobre o músculo uterino, portanto, a força e a freqüência das contrações uterinas podem ser diminuídas.
Sangue
 Doses elevadas de anestésicos locais podem provocar a lise de eritrócitos. Um metabólito da Prilocaína – Ortotolidina – leva a formação de Metemoglobina, que não transporta o oxigênio e da lugar ao aparecimento de cianose. A Metemoglobina elevada pode causar descompensação em pacientes com cardiopatia ou doença pulmonar preexistente. Recomenda-se cautela no uso de Prilocaína em anestesias peridurais continuas, principalmente em analgesias de parto pois a Metemoglobina também aparece na circulação fetal e isso compromete ainda mais o transporte de oxigênio no feto.
Aparelho Respiratório
 Em doses terapêuticas não exercem efeitos importantes sobre o aparelho respiratório; por ação direta causam broncodilatação.
 A Lidocaína por via intravenosa exerce efeito depressor sobre o reflexo da tosse.
 Doses tóxicas de qualquer anestésico local causam depressão respiratória podendo-se chegar a apnéia.
Sistema Cardiovascular
 Com exceção da Cocaína (vasoconstritora e hipertensora) os anestésicos locais produzem vasodilatação que se evidencia mesmo após bloqueio dos receptores α e β adrenérgicos. Em doses elevadas todos os anestésicos locais causam Hipotensão por ação depressora direta no miocárdio e nos vasos sanguíneos. 
 Os anestésicos locais bloqueiam canais de Na+ cardíacos e deprimem a atividade do marca passo cardíaco anormal, a excitabilidade e a condução. (↑ o limiar de excitação e o tempo de condução intracraniana). Ainda com exceção da Cocaína, os anestésicos locais deprimem a força de contração cardíaca e causam dilatação arteriolar levando a hipotensão sistêmica.
 Altas doses de Bupivacaína e Ropivacaína podem levar ao colapso cardiovascular.
A ação antiarrítmica dos anestésicos locais (Lidocaína e Procainamida) deve-se a estabilização da membrana das células dos marca passos. 
 Taquicardia e Fibrilação Ventricular são conseqüências raras dos anestésicos locais (exceto a Bupivacaína).
Sistema Nervoso Central
 Agem de forma paradoxal sobre o SNC: em pequenas doses possuem ação anticonvulsivante; em doses elevadas produzem convulsões.
 Todos os anestésicos locais em baixas concentrações possuem a capacidade de provocar sonolência, tontura, distúrbios visuais e auditivos e inquietação.
 Quando os níveis do anestésico se elevam: Cocaína e Procaína provocam estado de euforia; a Lidocaína produz sedação e amnésia.
 O entorpecimento da língua e dos lábios é um dos sinais mais precoces de toxicidade dos anestésicos locais. Os sinais indicativos de níveis elevados no SNC são: Tontura, zumbido, inquietação, sensação de calor e tremores nas extremidades. A dose convulsiva de um anestésico local esta relacionada com a sua potencia anestésica intrínseca; quanto maispotente for o anestésico, menor será o nível capaz de produzir convulsão. As convulsões são generalizadas, tônico-clônicas e geralmente tem curta duração porque o nível convulsivante do anestésico cai. No entanto, as convulsões são graves e comprometem a função respiratória podendo resultar em morte.
 O limiar de convulsão por anestésico local torna-se mais baixo quando há elevação da temperatura e da PACO2 ou quando há redução do ph. Na vigência de hipertermia, hipercarpnia e acidose, doses menores do anestésico local são capazes de desencadear a convulsão. (obs.: as descargas convulsivas partem das amígdalas). 
 A droga mais eficaz para combater a convulsão provocada pelos anestésicos locais é o Tiopental (barbitúrico com tempo de latência curto) por via intravenosa. Já o agente mais eficaz na PROFILAXIA da convulsão é o Diazepam (inibidor de GABA age em canais de Cl e deprime a hiperexcitabilidade de formações do sistema límbico).
Interações com outras drogas
 Os anestésicos locais tem ações discretas sobre a junção neuromuscular. No entanto, o uso concomitante de anestésicos locais e relaxantes musculares, quer despolarizante, quer não despolarizante, resulta em intensificação do bloqueio neuromuscular.
 Procaína e Succinilcolina: o uso simultâneo desses 2 agentes pode resultar em apnéia prolongada.
 O fenobarbital pode alterar a degradação biológica dos anestésicos locais do grupo amida.
 O Alfentanil, Midazolam e Nifedipina competem com a Ropivacaína pelo mesmo sistema metabólico constituindo-se numa importante interação farmacocinética.
 A cocaína potencializa as respostas excitatórias e inibitórias da ação adrenérgica. Isto se deve ao bloqueio da recaptação de Noradrenalina no terminal dos nervos simpáticos sensibilizando os órgãos efetores.
Usos Clínicos
 O principal uso dos anestésicos locais é na produção de anestesia cirúrgica; podem ser aplicados também no tratamento de condições dolorosas não relacionadas com procedimentos opetatorios como Neoplasias Malignas avançadas.
 A atividade anticonvulsivante é inerente a todos os anestésicos locais, incluindo a Cocaína. E a atividade antiarrítmica foi identificada apenas na Procaínamida e na Lidocaína (anestésico local mais importante no tratamento de arritmias ventriculares).
Farmacologia Clínica
 Os anestésicos locais podem proporcionar analgesia efetiva em regiões bem definidas do corpo. As vias habituais de administração são:
Aplicação mucosa.
Injeção nas proximidades de terminações nervosas periféricas.
Grandes troncos nervosos (bloqueio)
Injeção nos espaços epidural e subaracnóide circundando a medula espinhal.
 A anestesia Regional intravenosa – Bloqueio de Bier – é para procedimentos de curta duração (menos de 60min) envolvendo os MMSS e MMII.
 A escolha do anestésico local para infiltração, bloqueio nervoso periférico e bloqueio neuroeixocentral baseia-se habitualmente na duração da ação:
Procaína e Clorprocaína: ação curta.
Lidocaína, Mepivocaína, Prilocaína: ação intermediária.
Bupivacaína, Ropivacaína, Tetracaína: ação longa.
 O efeito anestésico dos agentes com curta duração e ação intermediária pode ser prolongado com o ↑ da dose ou pela adição de vasoconstritores que retardam a remoção do anestésico do local da injeção e ↓ o nível sanguíneo e a probabilidade de remoção do SNC.
 São 2 formas principais de Toxicidade dos Anestésicos Locais:
Efeitos sistêmicos (após a absorção do anestésico local do seu local de administração).
Neurotoxicidade direta devido aos efeitos locais desses fármacos quando administrados próximos a medula espinhal e grandes troncos.
Neurotoxicidade: Quando aplicados em [ ]’s excessivamente altas, todos os anestésicos locais podem produzir toxicidade neural direta. A Lidocaína e a Clorprocaína parecem ser os mais neurotoxicos que os outros anestésicos locais quando utilizados para anestesia epidural e as [ ]’s locais elevadas produzem irritação radicular e transitória. A neurotoxicidade espinhal NÃO decorre do bloqueio excessivo dos canais de Na+; e sim da interferência no transporte axônico e na ruptura da homeostasia do cálcio.
Uso dos anestésicos locais como bloqueadores da condução nervosa
 Para produzir bloqueio nervoso (anestesia), os anestésicos locais podem ser administrados por várias técnicas:
Anestesia Infiltrativa
 A solução anestésica é injetada na área a ser anestesiada, por difusão o agente atinge as terminações nervosas sensitivas impedindo a sua excitação. Sua utilidade reserva-se a procedimentos localizados e de superfície. Concentrações baixas são satisfatórias, pois as moléculas dos agentes não precisam atravessar barreiras resistentes para chegar as terminações nervosas livres; porém o processo de difusão pelos meios tissulares exige a participação da forma básica do anestésico e, por esta razão, a anestesia Infiltrativa não é satisfatória em áreas inflamadas, onde o ph pode ser muito baixo, impedindo a liberação da forma não ionizada do agente. Qualquer que seja o anestésico local usado, a latência é curta e o bloqueio se instala com rapidez.
Anestesia Venosa Regional (Bloqueio de Bier)
 Nesta técnica, assim como na anterior, o agente atua nas terminações nervosas sensitivas. Ela consiste em se injetar a solução anestésica no interior da rede vascular previamente exsanguinada, por intermédio de uma faixa de Esmach associado ao impedimento do suprimento sanguíneo por garroteamento arterial. O agente anestésico injetado por via venosa difunde-se para o espaço extravascular onde vai impedir o estimulo das terminações nervosas ai existente. Esta técnica aplica-se aos MMSS, mas pode ser usada, com menor eficácia, para anestesia dos MMII.
Bloqueio de nervos Periféricos
 O bloqueio de 1 nervo único não é habitual para procedimentos cirúrgicos; é mais freqüente o bloqueio de um conjunto de nervos agrupados em plexos.
Bloqueios realizados no conduto vertebral
 Os nervos podem ser bloqueados com a introdução de soluções anestésicas ao nível do conduto vertebral sendo chamadas de anestesias raquianas (peridurais e intra aracnoideanas). 
Bloqueios peridurais (ou extradurais ou epidurais): a solução anestésica é colocada no conduto vertebral, fora do estojo dural não havendo perfuração da dura-mater-aracnóide. Pode ser feito em qualquer segmento da coluna, preferencialmente aos níveis da coluna torácica e lombar ou hiato sacrococcígeo. 
Intra-aracnoideanas: bloqueio conhecido por raquinestesia, praticada ao nível da raque. A agulha passa pelo espaço peridural e perfura o folheto bilaminar formado pela adesão das membranas dura-máter e aracnóide e atinge o interior do estojo por elas delimitado, onde está o líquor.
Fisiopatologia e Farmacologia da DOR
Dor no período pós operatório
EUA: 41 a 75% dos pacientes apresentam dor intensa no pós operatório.
Brasil: 22% dos pacientes tem controle da dor no pós operatório nas primeiras 12hs. Quadro que continua até 48hs após a cirurgia.
 A dor pode ser classificada de acordo com a sua temporalidade em:
 Dor Aguda: alerta que houve lesão (difusa). Hoje se sabe que uma dor aguda mal tratada pode se cronificar, logo, ela deve ser corrigida precocemente. A abordagem preemptiva é um tipo de prevenção da dor aguda, ela consiste em fazer com que a dor se torne aceitável através da administração de analgésicos, evitando a ocorrência de dores intensas. Dor Crônica: é aquela que persiste após cura da lesão, não importando em quanto isso ocorra (sensibilização central).
 A dor é uma experiência sensitiva e emocional desagradável, associada ou discreta em termos de lesão tecidual. Ela é percebida por fibras nervosas denominadas NOCICEPTORES que levam o impulso periférico para o SNC.
Nocicepção: é a detecção de lesão tecidual por transdutores especializados ligados a fibras dos nervos periféricos. Fibras A delta são mielinizadas e as fibras C são desmielinizadas. 
Neurônios Aferentes Nociceptivos
 Estímulos periféricos percebidospelos transdutores: mecânicos, térmicos e químicos.
Mecanoceptores – polimodais.
A lesão celular faz com que apareçam substâncias algogênicas que vão interferir na percepção do estimulo doloroso. Essas substâncias formam ou produzem a dor.
Fibras C desmielinizadas: têm menor velocidade (2,5m/s); elas são responsáveis pela dor no 2º tempo – dor latejante; Nociceptores ↓ o limiar →dor em queimação.
Fibras A delta mielinizadas: têm maior velocidade (2,5-20m/s); elas são mecanoreceptores de limiar alto, são responsáveis pela dor aguda.
A entrada de estímulo no SNC e vias superiores se faz através do corno posterior da medula por onde os estímulos chegam (atravessando a lâmina I e IV do hipotálamo) – ver as lâminas do corno posterior da medula a ponte e ver mecanismo de controle do portão) ???.
Quando há lesão tecidual o estimulo entra por fibras finas (I e IV) abrindo o portão. Ao estimular as fibras grossas (tato e pressão) elas inibem o bombardeamento das fibras finas (fecham o portão). Há uma grande quantidade de receptores para analgésicos (morfina) na lâmina 2 conhecida também como substância gelatinosa, onde se encontra os principais receptores de substâncias analgésicas. Além disso a lâmina 2 inibe a lâmina V de levar estímulos dolorosos ao SNC, pelo menos de modo parcial, deixando a dor suportável.
Via descendente Inibitória→ libera substâncias que inibem a subida de estímulos dolorosos para o SNC (modula a dor).
Mediadores Químicos que estimulam Nociceptores
Glutamato e Aspartato: são os principais mediadores químicos.
Temos também: Bradicinina, Prostaglandina, Histamina, Ach, Serotonina, Radicais Ácidos, Neurocininas, K+ e ATP.
 Na região dolorida em volta da lesão há mediadores que causam hipersensibilidade, por exemplo, ao tato; essa hipersensibilidade é chamada de ALODINA.
Dor aguda: Glutamato, Aspartato, Substância P, Colecistocinina.
Dor Crônica: Calcitonina, PVI (polipeptídeo vasoativo intestinal), Galanina, Neuropeptídeo.
Processamento da Nocicepção – 4 estágios
Transdução → detecção do evento doloroso.
Transmissão → transporta o sinal.
Modulação → interação dos fenômenos.
Percepção → concepção da sensação dolorosa (pode ativar a via motora para retirar a parte do corpo da exposição ao agente nocivo). 
Lesão tecidual: toda vez que há uma lesão tecidual, ocorre exposição da membrana celular, o que estimula a fosfolipase A2 a liberar o ácido aracdônico que pode ser metabolizado por 2 enzimas diferentes: 
 Cicloxigenase (metabolizado em prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxano).
 Lipoxigenase (metabolizado em leucotrienos).
Antiinflamatórios: (aspirina) inibem a COX1 e a COX2, além disso, ao se administrar Aspirina nos vamos, ainda, inibir a agregação plaquetária, impedindo a formação do Tromboxano, consequentemente, não há deposito de fibrina e nem a formação de trombos. Com a resposta inflamatória há recrutamento de mastócitos, macrófagos e linfócitos que levam a uma resposta inflamatória neurogênica→vasodilatação→
extravasamento de proteínas plasmáticas → liberação de mediadores químicos.
Via Nociceptiva
 O estímulo doloroso chega ao SNC preferencialmente pelo corno dorsal da medula (99%); sobe pelo feixe espinotalâmico ou pelo feixe neo-espinotalâmico ao SN Superior, passa pela formação reticular ascendente, decifra o tipo de lesão e de tecido acometido (discriminativo) e interage com o córtex fazendo com que o paciente tenha consciência do tipo de lesão OU o estimulo doloroso pode subir pelo feixe paleoespinotalâmico que passa pelo sistema límbico que vai orientar se o estímulo é agradável ou não; daí o hipotálamo interage o córtex resultando num estímulo de retirada do corpo do fogo (por exemplo).
SNC Processamento – →Estímulo Aferente e Estímulo Sensitivo
 →Estímulo Eferente Motor(Reação:autonômica,somática e emocional) 
 →Neurotransmissores, hormônios, mediadores inflamatórios (citocinas). 
Dor Referida → lâmina V. Trato de Lissauer → parte da lâmina V
 Antes da dor chegar ao trato espino talâmico ela se “subdivide” em 3 níveis para baixo e em 3 níveis para cima em relação ao trato de Lissauer.
Dor visceral → aparelho locomotor. Etapas: Facilitação – Somação – Projeção e Sensibilização. Projeção: víscera – músculo – pele. Ex: dor no ombro devido à colelitíase.
 Incisão cirúrgica: geralmente é realizada no andar superior do abdome ou na região torácica.
Se não houver tratamento da dor, seja ela qual for, encontraremos:
Alteração da mecânica respiratória.
Diminuição da capacidade vital (ventilação expiratória forçada + ventilação inspiratória forçada + ventilação residual).
Volume corrente alterado.
Modificações no diafragma.
Diminuição da complacência pulmonar (fica mais duro).
O paciente deixa de conseguir tossir ou de realizar uma respiração profunda, consequentemente, encontraremos: Hipoxemia, hipercarbia, Retenção de secreções (meio de cultura), atelectasia e pneumonias.
 A dor é capaz de estimular o SNSimpático e com isso ainda encontraremos os sinais clínicos como: taquicardia, ↑do volume sistólico, ↑do trabalho cardíaco, ↑ do consumo de oxigênio pelo miocárdio e infarto.
Medo da dor: pacientes que possuem medo da dor acabam por reduzir a sua própria atividade física levando a estase venosa que facilitará a agregação plaquetária, trombose venosa e a embolia pulmonar. Para evitar que isso ocorra devemos usar heparina de baixo peso molecular que apresenta tempo de ação maior que aquele oferecido pela heparina comum e ainda impede a agregação plaquetária. E, principalmente, deve-se tratar a dor para que o paciente deixe de restringir suas atividades físicas evitando com isso todas essas complicações. 
Alterações neuroendócrinas: 
↑ dos hormônios catabolizantes: cortisol, catecolaminas e glucagon.
Queda da insulina.
Atividade inibitória: 
GABA
Glicina
Somatostatina
Noradrenalina (sistema reticular ascendente)
Dopamina.
Analgesia: Opioides e AINE. 
Vias de administração: IV → com intervalos ou infusões continuas. 
 Intra Muscular.
 Transdérmica: adesivos (fentanil).
 Via central: Raqui ou Peridural.
OMS: Intensa: Opioides fortes
 Moderada: Opioides fracos + antiinflamatórios.
 Branda: Analgésicos + antiinflamatórios.
 Abordagem multi-modal: associação de drogas com ações diferentes para combater a dor.
Farmacologia da dor:
Opioides: 
Tramadol
Codeina
Morfina 
Meperidina
Metadona
Fentanil
Sufentanil
Alfentanil
 A Morfina e a Meperidina dêem ser evitados em pacientes alérgicos, pois liberam histamina.
Ainda, a Morfina age na lâmina II do corno dorsal da medula.
DAINES Coxibs:
Inibem COX 1 e COX 2, inibindo também a agregação plaquetária. (Ruim durante cirurgias):
Aspirina
Cetopropofeno
Diclofenaco
Piroxicam
Nimesulid
Inibem só a COX-2 (efeito antiinflamatório):
Celecoxib
Rofecoxib
Inibe COX 1 e COX 2; tem um efeito analgésico muito bom: Cetorolaco
 O Paracetamol possui um metabólito hepatotóxico. Ele e a Dipirona possuem função específica no hipotálamo inibindo a COX-3, tendo com isso um efeito antipirético; em doses maioria produzem analgesia cirúrgica.
Adrenocorticosteróides
Hipófise → ACTH → Supra Renal
 Os hormônios adrenocorticais naturais são moléculas de esteróides sintetizadas e liberadas pelo córtex das supra-renais e são controladas por meio da liberação hipofisária de corticotrofina (ACTH). Tanto os naturais quanto os sintéticos são utilizados para o diagnóstico e tratamento de distúrbios funcionais da glândula supra-renal. Em doses altas são empregados em distúrbios inflamatórios e imunológicos. 
 Antagonistas da síntese ou antagonistas da ação adrenocortical são usadas no tratamento de diferentes condições. EX: Cetoconazol – usado no tratamento da doença de Cushing;Espirolactona usado no tratamento de hirsutismo na mulher e também para o tratamento de aldosteronismo.
 O córtex da supra-renal libera grande nº de esteróides na circulação sanguínea. Os esteróides hormonais podem ser classificados em:
 A)Glicocorticóides→ Cortisol
 Esteróides com efeitos importantes sobre o metabolismo intermediário e a função imune. O cortisol inibe a produção de anticorpos e por isso é imunossupressor. Normalmente em efeito intranuclear.
 B)Mineralocorticóides→ Aldosterona
 Esteróides cuja atividade principal é a retenção de Na+ e excreção de K+.
 C)Androgênios ou Estrogênios →
 Hormônios ligados ao sexo. A desidroepiandrosterona (DHES) em sua forma sulfatada (DHEAS) é o principal androgênio supra-renal. A DHEA e 2 outros androgênios (androstenediol e androstenediona) são os androgênios mais fracos.
Mulheres pós menopausa
 Os principais precursores endógenos do estrogênio nas mulheres após a menopausa são os androgênios das supra-renas (androsterona e androstenediol). Isso também é valido para pacientes mais jovens com deficiência ou ausência da função ovariana.
Cortisol ou Hidrocortisona
 O cortisol é uma substância endógena enquanto a Hidrocortisona (ou composto F) é fabricada em laboratórios. Ambos são indispensáveis a vida.
 Síntese: ACTH (adenohipófise) entra na supra-renal estimulando a síntese e liberação de cortisol a partir do colesterol (ela é sintetizada a partir do colesterol).
 O cortisol exerce uma ampla variedade de efeitos fisiológicos tais como: regulação do metabolismo intermediário, função cardiovascular, crescimento, imunidade etc. 
 Ele é um hormônio que obedece ao ciclo circadiano. Na ausência de estresse o adulto normal secreta 10-20mg de cortisol por dia; a velocidade de sua secreção segue o ritmo circadiano, determinado por pulsos de ACTH que atingem um valor máximo nas 1ªs horas da manhã e após as refeições. No fim da tarde e começo da noite há menor [ ] plasmática, porem há subpicos após as refeições. No plasma o cortisol liga-se a proteínas plasmáticas circulantes.
GLC: Globulina de ligação dos corticosteróides; é uma α2 globulina sintetizada pelo fígado e que se liga a cerca de 90% dos hormônios circulantes em condições normais. O restante encontra-se na forma livre (5-10%) ou frouxamente ligada a albumina (5%), ficando disponível para exercer seus efeitos sobre as células alvos. Quando os níveis plasmáticos de cortisol é maior que 20-30mg/dl a GLC torna-se saturada e a [ ] cortisol livre ↑ rapidamente. Obs.: o cortisol sintético se liga mais a albumina do que ao GLC.
 A GLC ↑ durante a gravidez, hipertireoidismo e em caso de administração de estrogênios. Em contrapartida a GLC↓ em conseqüência de hipotireoidismo, defeitos genéticos na sua síntese e estados de deficiência de proteína.
 Em condições normais, a meia vida do cortisol na circulação é cerca de 60-90min, podendo ↑ quando se administra hidrocortisona em grandes quantidades ou na presença de estresse, hipotireoidismo e doença hepática. Apenas 1% do cortisol é excretado de forma inalterada na urina, sob a forma de cortisol livre.
 Essa globulina + hormônio livre no plasma (cortisol) penetra na célula e liga-se ao receptor induzindo alterações conformacionais que permitem a sua dissociação das proteínas de choque térmico. O complexo ligante-receptor é, em seguida, transportado ativamente até o núcleo, onde interage com o DNA e com proteínas nucleares. O corticóide entra no núcleo e age estimulando ou inibindo a transcrição do RNA.
 10-20% dos genes expressos em uma célula são regulados pelos glicocorticóides. Seus efeitos principais são devidos as proteínas sintetizadas a partir do RNAm transcrito pelos seus genes abo. No geral, suas respostas são mais demoradas devido ao fato de suas reações serem intranucleares, porém também há reações citoplasmáticas que ↓ a produção de Prostaglandinas, fazendo com que as respostas sejam mais rápidas.
OBS.: Pode-se administrar corticóide em gestantes que se encontram em trabalho de parto prematuro uma vez que este hormônio é capaz de agir nos núcleos celulares do pulmão do feto provocando uma transcrição positiva para produzir Surfactante.
Efeitos produzidos pelos Glicocorticóides
Efeitos Fisiológicos dos Glicocorticóides 
↓ a resposta dos músculos lisos vasculares e brônquicos as catecolaminas.
↑ a lipólise (as respostas lipolíticas das células adiposas as catecolaminas, ao ACTH e ao GH são atenuadas na ausência do cortisol). 
Efeitos Metabólicos dos Glicocorticóides
Estimulo da lipólise.
Estimulam a gliconeogênese (síntese de glicose a partir de lactato, Aminoácidos e glicerol no fígado) e a síntese do glicogênio em períodos de jejum.
Estimulam as enzimas fosfoenolpiruvato carboxiquinase, glicose 6 fosfatase e a glicogênio sintase → ↑glicogênio hepático.
↑ os níveis séricos de glicose estimulando com isso a liberação de insulina na hiperglicemia (lipogênese - síntese de ácidos graxos e triglicerídeos que serão armazenados no fígado e tecido adiposo).
Inibem a captação de glicose pelas células musculares.
A secreção aumentada de insulina estimula a lipogênese e, em menor grau, inibe a lipólise com conseqüente ↑ efetivo na deposição de gordura juntamente com o ↑ da liberação dos ácidos graxos e glicerol na circulação sanguínea.
No jejum:
Os resultados finais dessas ações são mais evidentes em jejum uma vez que o suprimento de glicose para o cérebro se mantêm em [ ] adequadas a partir da contribuição: da gliconeogênese; da liberação dos aminoácidos pelo catabolismo muscular, da inibição da captação periférica de glicose e da estimulação da lipólise.
Efeitos Catabólicos e Antianabólicos
Tecido Linfóide: produz imunossupressão.
Tecido conjuntivo: o uso de corticóide deprime o tecido conjuntivo amenizando a cicatrização hipertrófica (quelóides).
Tecido muscular: ↓ a massa muscular; fraqueza.
Tecido adiposo: migração de gordura.
Pele: adelgaçamento da pele → a pele fica muito esticada, lisa, brilhante, friável.
 Os efeitos catabólicos e antianabólicos sobre o osso: constituem uma das causas da osteoporose na Sd de Cushing e representam importante limitação no uso terapêutico em longo prazo. Nas crianças os glicocorticóides reduzem o seu crescimento.
 Em altas doses: há diminuição da massa muscular e fraqueza.
Contra-indicações: a principal contra indicação ao uso de corticosteróides é na Osteoporose, pois dificulta a absorção de vitamina D no intestino e, assim, há maior dificuldade de fixação de Cálcio nos ossos.
Efeitos Antiinflamatórios e Imunossupressores
 Os glicocorticóides reduzem radicalmente as manifestações da inflamação, propriedade que resulta de seus efeitos profundos sobre a [ ], distribuição e função dos leucócitos periféricos, bem como dos seus supressores sobre as citocinas e quimiocinas inflamatórias e outros mediadores da inflamação.
 A inflamação caracteriza-se pelo extravasamento e pela infiltração dos leucócitos no tecido afetado; eventos esses que são mediados por uma complexa série de interações das moléculas de adesão celular com as moléculas das células endoteliais, inibidas pelos glicocorticóides. 
 Após a administração de um glicocorticóide de ação curta em dose única→ ocorre um ↑ na [ ] circulante de neutrófilos e ↓do nº de linfócitos (T e B), monócitos, eosinófilos e basófilos.
 Glicocorticóides agem nos leucócitos; ou seja, agem sobre a [ ], distribuição e função dos leucócitos; inibindo a Fosfolipase A2. Além disso, os glicocorticóides ainda inibem as funções dos macrófagos teciduais e de outras células apresentadoras de antígeno havendo uma redução na capacidade dessas células de responder a antígenos. O efeito sobre os macrófagos é pronunciado e limita sua capacidade de fagocitar microorganismos, bem como de produzir fator de necrose tumoral α, interleucina 1 e pirógeno. 
 Linfócitos e macrófagos produzem menos interleucina 12 e interferon δ; que são importantes indutores da atividade das células TH1 e da imunidadecelular.
 Os glicocorticóides influenciam na reposta inflamatória ao ↓ a síntese das prostaglandinas, leucotrienos e fator de ativação das plaquetas; que resulta da ativação da fosfolipase A2. (logo, glicocorticóides ↓ fosfolipase A2). Além disso, eles reduzem a expressão da enzima Cicloxigenase-2 (COX2) nas células inflamatórias, diminuindo a quantidade de enzima disponível para a formação das prostaglandinas.
 COX1→ efeito inflamatório (formador de prostaglandinas).
 COX2→ ação nas plaquetas (agregação plaquetária).
Obs.: a Aspirina é uma droga antiplaquetária, inibe a COX1. Já os antiinflamatórios inibem preferencialmente a COX2.
 Os glicocorticóides, também, provocam vasoconstrição quando aplicados diretamente na pele, ao suprimir a degranulação dos mastócitos. E, ainda, diminuem a permeabilidade capilar ao reduzirem a liberação de Histamina (diminuindo o Edema) e ao inibir cininas e endotoxinas bacterianas. 
 Por fim, sabemos ainda que os glicocorticóides são capazes de reduzir a liberação de antígenos dos tecidos enxertados, transplantados e por isso são muito utilizados nesses procedimentos visando evitar a ocorrência de rejeição.
Outros efeitos dos glicocorticóides
Em quantidades aumentadas produzem distúrbios do comportamento; inicialmente apresentam insônia e euforia para posteriormente apresentaram sintomas de depressão. Além disso, quando administrados em altas doses, os glicocorticóides, podem ↑ a pressão intracraniana (provocando um pseudotumor cerebral). 
Quando administrados cronicamente → ↓ a liberação hipofisária de ACHT, TSH, FSH e GH. No sistema hematopoiético ↑ as plaquetas e os eritrócitos. No estômago ↑ a secreção de HCL e pepsina, podendo levar a úlcera péptica, possivelmente através da supressão da resposta imune local contra o H. pylori (pelo seu efeito imunossupressor, os glicocorticóides predispõem o paciente ao H. pylori).
Promovem a redistribuição da gordura corporal, com ↑ da gordura visceral, fácil, nucal e supraclavicular.
Antagonizam o efeito da vitamina D sobre a absorção de cálcio provocando osteoporose.
Exercem efeitos importantes sobre o desenvolvimento dos pulmões fetais; estimulando a produção de material ativo sobre a superfície pulmonar necessário a respiração (surfactante) e promovendo com isso a maturação pulmonar do feto.
Obs.: Prostaglandinas são responsáveis pela produção de muco na mucosa gástrica, protegendo-a. E também causam contração uterina (misoprostol). Antiinflamatórios ↓ a produção de COX2 que ↓[ ]prostaglandinas e consequentemente leva a uma ↓ na produção de muco na mucosa gástrica e também a ↓ das contrações uterinas, amenizando as cólicas.
Farmacologia Clínica
Distúrbios da Função Supra-Renal
Insuficiência Córtico-Supra-Renal:
1.a) Crônica (Doença de Addison): 
 Insuficiência adrenocortical crônica caracterizada por fraqueza, fadiga, perda de peso, hipotensão, hiperpigmentação e incapacidade de manter o nível de glicemia em jejum.
 Nesses pacientes, pequenos estímulos nocivos, traumáticos ou infecciosos podem produzir insuficiência supra-renal aguda com choque circulatório e, até mesmo, morte.
 Na insuficiência supra-renal 1ª devem-se administrar cerca de 20-30mg de hidrocortisona ao dia com ↑ da quantidade nos períodos de estresse e associar ao uso de mineralocorticóides (hormônio de retenção de sal). (Administrar 20-30mg/dia de Hidrocortisona + Fludrocortisona 0,1mg – 2 a 7 semanas).
 Os glicocorticóides sintéticos de ação longa e sem atividade de retenção de sal não devem ser administrados nesses pacientes.
 1.b) Aguda: 100mg IV/6-8hs até estabilização seguida de manutenção e redução em 5 dias.
 A terapia consiste na correção das anormalidades hidroeletrolíticas e no tratamento dos fatores precipitantes, além de grandes doses de hidrocortisona por via parenteral.
 O Succinato ou fosfato sódico de hidrocortisona, em doses de 100mg IV, deve ser administrado a cada 6-8hs até a estabilização do paciente. A seguir a dose deve ser reduzida de modo gradual até atingir uma dose de manutenção dentro de 5 dias. A administração de hormônio de retenção de sal deve ser reiniciada quando a dose total de hidrocortisona estiver reduzida para 50mg/dia.
Hipo e Hiperfunção Córtico-Supra-Renal:
2.a) Hiperplasia supra-renal congênita
 Caracteriza-se por defeitos específicos na síntese do cortisol. Em gestantes com alto risco de hiperplasia supra-renal congênita o feto pode ser protegido dessas anormalidades através da administração de Dexametasona a mãe. Esse distúrbio levaria a uma diminuição na síntese do cortisol, produzindo um ↑ na compensação e liberação do ACTH.
 A glândula torna-se hiperplásica e produz quantidades anormalmente grandes de precursores, como a 17-hidroxiprogesterona, que pode ser desviada para a via de androgênios resultando em Virilização. O método mais confiável para detectar esse distúrbio consiste na resposta aumentada da 17-hidroxiprogesterona plasmática a estimulação do ACTH.
2.b) Síndrome de Cushing
 Resulta de hiperplasia da supra-renal bilateral secundaria ao adenoma hipofisário secretor de ACTH (doença de Cushing). As vezes, a síndrome é causada por tumores ou hiperplasia nodular da glândula supra-renal, ou pela, produção ectópica de ACTH por outros tumores. As manifestações estão associadas a presença crônica de glicocorticóide em excesso. Notando-se: face pletórica e arredondada. Obesidade centrípeta (no tronco).
 Há ainda manifestações de perda protéica, frequentemente observadas e que se constituem em: debilitação muscular, adelgaçamento da pele, estrias de cor púrpura, contusões fáceis, cicatrização deficiente de feridas e osteoporose.
 Os distúrbios graves são: transtornos mentais, hipertensão e diabetes.
Tratamento da Síndrome de Cushing: 
Remoção cirúrgica do tumor produtor de ACTH ou cortisol.
Irradiação do tumor hipofisário.
Ressecção de uma ou de ambas as glândulas supra-renais.
 Os pacientes devem receber grandes doses de cortisol durante e após a intervenção cirúrgica. No dia da cirurgia, podem ser administradas doses de até 300mg de hidrocortisona solúvel, na forma de infusão IV. Na pós-cirurgia as doses devem ser reduzidas lentamente, porque se reduzidas de forma drasticamente rápida, o paciente pode apresentar sintomas de abstinência (febre e dor articular).
 Se o paciente tiver ido submetido a suprarenalectomia, a manutenção a longo prazo é a mesma descrita para insuficiência da supra-renal.
 2.c) Aldosteronismo
 O aldosteronismo primário resulta da produção excessiva de aldosterona por um adenoma supra-renal. Pode resultar também da secreção anormal por glândulas hiperplásicas ou de tumor maligno.
 Os achados clínicos de hipertensão, fraqueza e tetania estão relacionadas com a perda continua de K+, que leva ao desenvolvimento de hipopotassemia, alcalose e elevação das [ ]’s séricas de sódio.
 Pacientes com aldosteronismo 1ª apresentam baixos níveis de atividade da renina plasmática e da angiotensina II.
TOXICIDADE
 Os principais efeitos indesejáveis dos glicocorticóides resultam de suas ações hormonais que levam ao quadro clinico de Síndrome de Cushing Iatrogênica. Em certas ocasiões verifica-se ocorrência de insônia, alterações comportamentais (hipomania) e úlceras pépticas agudas mesmo depois de apenas alguns dias de tratamento.
 A pancreatite aguda representa um efeito adverso agudo raro, porém grave, dos glicocorticóides em altas doses.
Miopatia Grave: Comum em pacientes tratados com glicocorticóides de ação longo-intermediária (triancinolona). 
Náusea, tontura, perda de peso: Metilprednisolona.
O tratamento para miopatia, náusea, tontura e perda de peso consiste em substituir o fármaco, reduzir a dose e ↑ o aporte de k+ e de proteínas.
Hipomania ou Psicose aguda: em paciente que recebem altas doses.
 A terapia em longo prazo com esteróides de ação intermediária e longa está associada à depressão e desenvolvimento de cataratas subcapsulares. É comum haver↑ da PIC e glaucoma. Ocorre também hipertensão intracraniana benigna.
 Quando se administram doses de 46mg/m²/dia ou mais de hidrocortisona pode haver atraso do crescimento em crianças.
 A cortisona e a hidrocortisona podem possuir pequenas doses de efeitos mineralocorticóides além dos efeitos glicocorticóides, quando administrados em altas doses provocam retenção de Na+ e de líquido e perda de K+. Em pacientes com funções cardiovasculares e renais normais, esses efeitos levam a alcalose hipoclorêmica hipopotassêmica e a elevação da pressão arterial. 
 Nos paciente com hipoproteinemia, doença renal ou hepatopatia → pode ocorrer, também, EDEMA.
 Nos pacientes cardiopatas → a ocorrência de pequenos graus de retenção de sódio pode resultar em insuficiência cardíaca. 
Supressão da Supra-renal
 A supressão da supra-renal também é um efeito da toxicidade. Ela pode ocorrer quando administramos corticosteróides por mais de 2 semanas. Podem ser necessários 2-3 meses para tornar a hipófise sensível ao corticóide e, ainda, 2 a 12 meses para que o eixo hipotalâmico-hipofisário-supra-renal possa funcionar de modo aceitável.
 A normalização dos níveis de cortisol pode exigir outro período de 6 a 9 meses e a redução rápida dos níveis de cortisol podem levar a anorexia, cefaléia, febre, dor articular ou muscular, hipotensão postural e letargia. 
 Visto a dificuldade em se normalizar a funcionalidade da glândula supra-renal, é necessário que a retirada ao uso dos corticóides seja feita de maneira gradativa, administrando-se as doses em dias alternados ou realizando-se doses decrescentes (melhor alternativa). 
Contra-indicações: esses fármacos devem ser utilizados com muita cautela em pacientes com úlcera péptica, cardiopatias ou hipertensos com ICC, doenças infecciosas (varicela e tuberculose), psicoses, diabetes, osteoporose e glaucoma.
Precauções especiais: os pacientes que recebem esses fármacos devem ser monitorados quanto ao possível desenvolvimento de hiperglicemia, glicosúria, retenção de N+ com edema ou hipertensão, hipopotassemia, úlcera péptica, osteoporose e infecções.
Antagonistas dos agentes Adrenocorticais
Metirapona → inibidor relativamente seletivo da síntese dos esteróides (cortisol e corticosterona).
Aminoglutetimida → Bloqueia a conversão do colesterol em pregninolona e produz redução na síntese de todos os esteróides hormonialmente ativos. Tem sido utilizado em associação com Dexametasona ou Hidrocortisona, a fim de reduzir ou eliminar a produção de estrogênios em pacientes com carcinoma de mama. Em doses maiores de 1g/dia podem causar letargia (perda da sensibilidade e do movimento, paciente em estado mórbido) e exantema (rash cutâneo com manchas na pele).
Cetoconazol (Nizoral) → derivado imidazólico antifúngico; é um inibidor potente e não seletivo da síntese dos esteróides supra-renais e gonadais. Ele ainda inibe a clivagem do colesterol e é utilizado no tratamento de pacientes com síndrome de Cushing de varias etiologias. Esse fármaco pode provocar certa hepatotoxicidade. 
Anfenona B → agem inibindo a síntese dos hormônios esteróides.
Antiinflamatórios Não-Esteróides
Farmacodinâmica: A atividade antiinflamatória dos AINE é mediada principalmente pela inibição da biosíntese de prostaglandinas. O ácido acetilsalicílico acetila e bloqueia irreversivelmente a cicloxigenase das plaquetas enquanto a maioria dos AINE não seletivos do COX são inibidores reversíveis. 
 Os inibidores da COX-2 altamente seletivos não afetam a função plaquetária quando administrados nas doses habituais. No entanto, esses inibidores altamente seletivos podem ↑ a incidência de EDEMA e de HIPERTENSÃO. A droga conhecida por Celocoxibe é a única inibidora do COX-2 comercializado nos EUA desde 2006.
 Os AINE ↓ a sensibilidade dos vasos sanguíneos a bradicinina e a histamina; afetam a produção de linfocinas pelos linfócitos T e revertem a vasodilatação da inflamação. Por via de regra, todos os AINE são drogas analgésicas, antiinflamatórias e antipiréticas e, todos (com exceção dos agentes seletivos da COX-2 e dos salicilatos não acetilados) inibem a agregação plaquetária.
 Os AINE ainda são irritantes gástricos e apresentam riscos cardiovasculares; pode ocorrer também, hepatotoxicidade e nefrotoxicidade. A nefrotoxicidade deve-se, em parte, a interferência na auto-regulação do fluxo sanguíneo renal que é modulada pelas prostaglandinas.
Ações farmacológicas: 
Efeito antipirético (antitérmico); Ex: paracetamol, dipirona.
Efeito Analgésico; Ex: Cetorolaco.
Efeito antiinflamatório; Ex: inibidores da COX-2. 
Efeito Antipirético (antitérmico): as toxinas bacterianas liberam pirógenos exógenos, que atuam sobre neutrófilos, monócitos, células de kupffer e outras células do sistema mononuclear fagocitário determinando a liberação de pirógenos endógenos (interleucinas I). Uma vez na circulação, os pirógenos endógenos atingem o SNC e estimulam a liberação de mediadores químicos (prostaglandinas – efeito hipertérmico; catecolaminas; Ach) em áreas termosensíveis hipotalâmicas. 
 Efeito terapêutico: queda da temperatura (os AINE inibem a produção de prostaglandinas e por isso ↓ a febre). Obs: drogas que determinam diminuição das reservas de monoaminas (serotonina e catecolaminas) como a Reserpina causam hipotermia.
Efeito Analgésico: A propriedade antiálgica dos salicilatos manifesta-se nos casos de dores de moderada intensidade. Os salicilatos exercem seu efeito localmente pela redução do foco inflamatório e principalmente por prevenir um estado de sensibilização de receptores nervosos para a dor. As prostaglandinas formadas sensibilizam tais receptores a estímulos mecânicos ou químicos (bradicinina). O bloqueio de sua síntese (prostaglandinas) pelos salicilatos determinaria o efeito antiálgico. 
 O acido acetilsalicílico é extremamente efetivo na redução da dor de intensidade leve a moderada por intermédio de seus efeitos sobre a inflamação e pela inibição dos estímulos dolorosos em seu local subcortical.
Inibe a prostaglandina → neurônios. Porém não inibem a bradicinina e a serotonina, portanto, drogas AINE são analgésicos apenas para alguns tipos de dor.
Efeitos Antiinflamatórios: O acido acetilsalicílico é um inibidor não seletivo de ambas as isoformas da COX, porém o salicilato é menos efetivo na inibição das duas isoformas. Os salicilatos são antiinflamatórios eficientes e de longo uso clínico. Parte de seu efeito antiinflamatório se deve a inibição da síntese de prostaglandinas. Elas inibem a cicloxigenase impedindo a conversão do acido aracdônico ao endoperoxido cíclico, PGG2.
 Praticamente todos os antiinflamatórios do tipo aspirina inibem a biosíntese e a liberação de prostaglandinas. Há boa correlação entre a atividade bloqueadora da cicloxigenase e a atividade antiinflamatória dessas drogas. Embora drogas do tipo aspirina, sejam capazes de bloquear outros sistemas enzimáticos, elas o fazem em [ ]’s elevadas. 
 A aspirina inibe irreversivelmente a COX-1 e a COX-2. As enzimas COX-1 agem nas plaquetas, inibindo as de forma irreversível e conseqüentemente inibe o Tromboxano. Ela não inibe o nº de plaquetas, mas sim a função plaquetária. Já as enzimas COX-2 agem nas prostaglandinas nas reações inflamatórias. A COX-2 é induzida nas células inflamatórias por estímulos inflamatórios. 
Dipirona e Paracetamol: são destituídos de atividade antiinflamatória embora tenham efeito antipirético e antiálgico. Elas agem diminuindo a sensibilidade dos neurônios. 
Cetorolaco: É um AINE indicado para uso sistêmico principalmente como analgésico e não como fármaco antiinflamatório. Ele é um analgésico efetivo (ação analgésica menor que a dos opioides). Com seu uso crônico é comum ocorrer toxicidade renal.
Drogas antiinflamatórias não esteróides:
Dipirona
Acetaminofeno ou Paracetamol
Aspirina
Tenoxican (Tilatil)
Fenilbutazona (Butazolidina)
Indometacina (Indocid)
Cetorolaco (Toragesic)
Diclofenaco (Cataflan, Voltarem)
Cetoprofeno(profeniol) → não deve ser administrado puro na veia pois atravessa muito rápido a BHE causando convulsão.
Inibidores Seletivos da COX-2 ou Coxibes → causam ↑PIC → Celecoxibe, Roficoxibe, Valdecoxibe.
 Foram desenvolvidos na tentativa de inibir síntese de prostaglandinas pela isoenzima COX-2 induzida em locais de inflamação, sem afetar a ação da isoenzima COX-1 “de manutenção”, constitutivamente ativa, encontrada no TGI, nos rins e nas plaquetas. Os coxibes ligam-se seletivamente ao local ativo da enzima COX-2 e a bloqueiam com mais eficiência do que a COX-1.
 Os inibidores do COX-2 exercem efeitos analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios semelhante aos AINE não seletivos, porém com ½ dos efeitos adversos gastrointestinais. Dados clínicos sugerem maior incidência de eventos trombolíticos cardiovasculares associados a inibidores da COX-2, como o Roficoxibe e Valdecoxibe. 
Inibidores Não Seletivos da COX (AINE)→
Diclofenaco: é um derivado do acido fenilacético que é relativamente não seletivo como inibidor da COX. O diclofenaco é um potente antiinflamatório; seu uso prolongado pode causar lesão renal (Insuficiência Renal). Diclofenaco associado ao Misoprostol diminui a ulceração gastrointestinal embora resulte em diarréia. Ainda pode ser associando ao Omeprazol para a prevenção de sangramentos recorrentes. 
Fenoprofeno: Derivado do ácido propiônico; é o AINE mais associado ao desenvolvimento de nefrite intersticial sendo raramente utilizado.
Ibuprofeno: derivado simples do ácido fenilpropiônico. O Ibuprofeno oral é freqüentemente prescrito em doses menores (< 2400mg/dia) nas quais possui eficácia analgésica. A preparação tópica em forma de creme parece ser absorvida na fáscia e nos músculos. Já a preparação de gel líquido proporcionava alivio imediato e tem boa eficácia global na dor pós operatória. O uso concomitante de Ibuprofeno com ácido acetilsalicílico pode ↓ o efeito antiinflamatório total.
Indometacina: é um derivado endólico; trata-se de um potente inibidor não seletivo da COX, que também pode inibir a fosfolipase A e C, reduzir a migração dos neutrófilos e ↓ a proliferação das células T e B. É indicado para afecções reumáticas e é particularmente popular para os casos de gota e espondilite anquilosante. Tem sido utilizado no tratamento da persistência do canal arterial (PCA).
Efeitos Gastrointestinais podem incluir: diarréia, dor abdominal, hemorragia gastrointestinal e pancreatite. 15-20% dos pacientes apresentam cefaléia associada a tonteira, confusão e depressão.
Cetoprofeno: é um derivado do ácido propiônico que inibe tanto a COX (de modo não seletivo) quanto à lipoxigenase (leucotrienos). É um potente antiinflamatório. Seus principais efeitos adversos afetam o TGI e o SNC. A eficácia do cetoprofeno em doses de 100-300mg/dia equivale a de outros AINE no tratamento da artrite reumatóide, osteoartrite, gota, dismenorréia ...Deve ser administrado via IV gota/gota em 30 min.
Cetarolaco
Nabumetanona
Naproxeno
Oxaprozina
Fenilbutazona
Piroxicam
Tenoxicam
Tolmetina
Azapropazona e Carprofeno
Tiaprofeno
Efeitos indesejados dos AINE’s (uso crônico)
Náuseas, vômitos e ulcera gástrica.
Insuficiência Renal – vasoconstrição renal. 
Reações Cutâneas.
Comprometimento hepático (paracetamol).
Depressão de medula óssea (dipirona).