Farmacologia (Bloqueadores neuromusculares, anestésicos, analgésicos, anti-inflamatórios, antibióticos, anti-hipertensivos, anti-arritmicos, anticonvulsivantes)

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Fármacos bloqueadores neuromusculares
Acadêmica: Juliana Rabelo da Silva Sousa
Referência: Rang e Dale. Farmacologia. 7. Ed. Elsevier. Rio de Janeiro, 2012.
Observação: O texto na cor azul corresponde às anotações da aula ministrada.
Revisando...
O neurotransmissor Ach 					Metabolismo da Ach
Éster de ácido acético e colina.
O receptor nicotínico possui 5 subunidades. 2 delas são subunidades alfa.
A Ach necessita estar ligada as 2 subunidades alfa para que o canal iônico se abra.
Bloqueadores neuromusculares
Bloqueiam a transmissão do estímulo do neurônio motor para a fibra muscular estriada esquelética.
Agem na região pré-sináptica (inibindo a síntese ou liberação de Ach) ou na pós-sináptica (sítio de ação dos fármacos clinicamente importantes, exceto toxina botulínica).
Ação pós-sináptica: 
· Bloqueando receptores de Ach (ou canal iônico)
· Ativando receptores de Ach, causando despolarização persistente na placa motora
Os fármacos bloqueadores se assemelham a molécula de Ach por ambos serem amônio quaternário.
O primeiro agonista descrito foi a nicotina.
O primeiro antagonista descrito foi o curare.
	Principais fármacos
	Succinilcolina
	Acetilcolina
	Atracúrio
	Cisatracúrio
	Pancurônio
	Rocurânio
	Classificação
	Mecanismo de ação
	Estrutura química
	Duração
	Despolarizantes
Succinilcolina
	Benzilisoquinoleinicos
Atracúrio
Cisatracúrio
	Curta
Succinilcolina
	Não despolarizante
Atracúrio
Cisatracúrio
Pancurônio
Roncurônio
	Aminoesteróides
Pancurônio
Roncurônio
	Intermediária
Atracúrio
Cisatracúrio
Roncurônio
	
	
	Longa
Pancurônio
Utilizado como complemento à anestesia, quando a ventilação artificial está disponível. 
O uso clínico considera o mecanismo de ação. Seus contextos são: entubação, cirurgia, ataque epilético, ventilação mecânica, eletroconvulsoterapia e tétano.
É adjuvante para controlar a convulsão (sintoma), mas não trata o mal epilético (causa).
Não promove analgesia, sedação, hipnose e não afetam os mecanismos sensoriais.
Obs1: Não podem ser adm em pct acordado, a inconsciência é condição imprescindível. 
Agentes bloqueadores despolarizantes
Succinilcolina, único fármaco despolarizante atualmente em uso, possui estrutura bastante semelhante ao Ach, consistindo em 2 Ach ligados por seu grupo acetil.
Sua ação é mais breve, pois é rapidamente hidrolisado pela colinesterase do plasma.
Não sofre a ação da acetilcolinesterase.
Mecanismo de ação: Abre o canal iônico e o mantém aberto. O bloqueio se deve a dificuldade de repolarizar até que seja degradado pelas esterases específicas.
Fasciculação: contração desorganizada simultaneamente de toda a musculatura esquelética, serve de parâmetro para o anestesista identificar que houve o bloqueio.
Efeitos adversos
Bradicardia: evitada pelo uso de atropina e resultante da ação muscarínica direta.
Liberação de potássio: o aumento da permeabilidade faz com que o músculo perca K+, levando a hiperpotassemia. Em indivíduos normais isso não é tão relevante quanto em vitimas de trauma, principalmente queimaduras e lesões que causam desnervação muscular. 
A desnervação muscular leva a uma proliferação de receptores de Ach, de modo que uma área muito maior da membrana torna-se sensível ao succinilcolina.
Obs2: A hiperpotassemia gera arritmias cardíacas.
Aumento da pressão intraocular: Resultante da contração dos músculos extraoculares que aplicam pressão sobre o globo ocular.
Paralisia prolongada: A ação do succinilcolina adm IV dura <5min, pois é rapidamente hidrolisado pela colinesterase plasmática, sua ação é prolongada por:
· Variantes genéticas da colinesterase
· Fármacos anticolinesterásicos. Ex: Uso de organofosforados para tto de glaucoma pode inibir a colinesterase e prolongar a ação do succinilcolina.
· RNs e pcts com doença hepática podem apresentar colinesterase com baixa atividade.
Hipertermia maligna: condição hereditária rara, resultante da mutação do canal para liberação de Ca++ do RE, produzindo espasmo muscular intenso e elevação da temperatura corporal. Tem mortalidade muito elevada e é tratado pela adm de dantroleno, um fármaco que inibe a contração muscular ao impedir a liberação de Ca++ do RE.
Aumento da pressão intracraniana e intragástrica. 
Agentes bloqueadores não despolarizantes
Curare: Mistura de alcaloides de ocorrência natural encontrados em várias plantas da América do Sul e utilizado como veneno de flechas por todos os índios sul-americanos.
Não é absorvido pelo TGI. Só possui efeito se adm parenteral.
São compostos de amônio quaternário, geralmente pouco absorvidos e rapidamente eliminados.
Não atravessam a placenta, sendo portanto empregados na cirurgia obstétrica.
Mecanismo de ação
Atuam como antagonistas competitivos dos receptores de Ach.
Obs3: Devido à quantidade de Ach liberada por um impulso nervoso exceder o necessário para desencadear um potencial de ação, é preciso bloquear 70-80% dos receptores para que a transmissão seja de fato interrompida.
Também bloqueiam autorreceptores pré-sinápticos facilitadores, inibindo a liberação de Ach durante a estimulação repetitiva do nervo motor resultando na “fadiga tetânica” usada pelos anestesistas para monitorar a recuperação pós-operatória.
Não causam abertura do canal iônico. 
Para ocupar o receptor basta se ligarem a uma subunidade alfa. Ao ocupar, a Ach vai aumentando a sua concentração, até atingir quantidade suficiente para deslocar o receptor. 
Os fármacos de longa duração possuem maior afinidade e é necessária maior quantidade de Ach para deslocar.
O fator determinante da ação destes fármacos é o tempo e não a metabolização enzimática.
Efeitos dos fármacos bloqueadores não despolarizantes
Resultantes da paralisia motora
· Os primeiros músculos afetados são os músculos extrínsecos dos olhos causando diplopia e os pequenos músculos da face, dos membros e da faringe causando disfagia. 
· Os músculos da respiração são os últimos a serem afetados e os primeiros a se recuperarem.
Obs4: A consciência e a percepção da dor permanecem inalteradas.
Efeitos adversos
Queda da PA:
· Bloqueio ganglionar
· Liberação de histamina pelos mastócitos, também pode causar broncoespasmo em pcts sensíveis.
Aspectos farmacocinéticos
Metabolização: fígado.
Eliminação: a maioria de forma inalterada pela urina. 
Obs5: Se pct com comprometimento renal ou hepático, a paralisia pode se intensificar ou prolongar de modo significativo.
Duração: varia 15 minutos a 1-2h.
Atracúrio
É quimicamente instável em pH fisiológico, dividindo-se em dois fragmentos inativos por clivagem em um dos átomos de nitrogênio quaternário.
Apesar disso, é indefinivelmente estável em pH ácido.
Obs6: Como depende do pH, sua ação é mais curta durante alcalose respiratória causada por hiperventilação.
O atracúrio e o cisatracúrio são isômeros, ou seja, a mesma molécula. Entretanto o cisatracúrio é isento da liberação de histamina, enquanto o atracúrio aumenta a liberação dessa substância.
O rocurônio possui curta latência, que é atingida exatamente com o dobro da dose. Além disso, não é de curta duração, seu principal empecilho.
Ainda que atinja a curta latência, não se equivale ao succinilcolina, por ser dependente de dose e o succinilcolina ser de curta latência natural.
Antagonista – Inibidores da colinesterase
Neostigmina: adm conjunta com atropina para prevenir efeitos parassimpatomiméticos indesejáveis.
Sugamadex: ciclodextrina sintética, macromolécula que se liga seletivamente a fármacos bloqueadores neuromusculares esterodais, como o pancurônio, formando um complexo inativo no plasma. O complexo é eliminado inalterado na urina.
O sugamadex é um aminoesteróide não despolarizante e se liga apenas ao rocurônio, mas esse fato não é um obstáculo, já que foi desenvolvido exatamente para resolver a longa duração do rocurônio. Possui apenas o inconveniente de ser um fármaco de alto custo, muitas vezes indisponível.
Os anticolinesterásicos promovem efeito desejado nos receptores nicotínicos, mas não nos muscarínicos, aumentando os efeitos parassimpatomiméticos,o principal é a bradicardia.
Nas intoxicações exógenas, o agente tóxico funciona como um anticolinesterásico, aumentando a concentração de Ach e o tônus parassimpático, levando a bradicardia. O tto se dá pela adm de atropina.
Agentes anestésicos gerais
· Intravenosos
· Inalatórios
Usados para que os pacientes tenham perda da consciência e não respondam aos estímulos dolorosos durante procedimentos cirúrgicos.
São administrados sistematicamente e exercem efeito sobre o SNC.
Mecanismo de ação: Os diferentes anestésicos funcionam através de diferentes mecanismos. Não pertencem a uma classe química reconhecível, são gases simples (NO, xenônio), hidrocarbonetos halogenados (isoflurano), barbitúricos (tiopental) e esteroides (alfaxalona).
Obs7: A concentração do anestésico muda a situação da consciência\inconsciência por uma diferença muito pequena na dose.
Teorias da anestesia
· Compostos muito simples e não reativos produzem efeitos narcóticos, o exemplo extremo é o gás inerte xenônio.
· A potência anestésica está intimamente correlacionada com a solubilidade lipídica e não com a estrutura química.
· As teorias iniciais da anestesia postulavam a interação com a camada lipídica dupla da membrana. Os trabalhos recentes favorecem a interação com canais iônicos da membrana.
· A maioria dos anestésicos reforça a atividade dos receptores inibitórios GabaA. Outros importantes efeitos são a ativação de uma subfamília de canais de potássio (os canais de K+ com domínio de 2 poros) e a inibição de receptores NMDA excitatórios.
Efeitos no sistema nervoso
· Ao nível celular, os anestésicos aumentam a inibição tônica (potencializando ações de GABA), reduz a excitação (abrindo canais de K+) e inibe a transmissão sináptica excitatória (depressão da liberação do transmissor e inibição dos canais iônicos ativados por ligante). Os efeitos sob a condução axonal são pequenos.
· O estado de anestesia inclui inconsciência, perda de reflexos (relaxamento muscular) e analgesia.
· As regiões do cérebro mais sensíveis são a formação reticular mesencefálica, núcleos de distribuição sensitivos talâmicos e em menor proporção partes do córtex.
· Mesmo em baixa concentração causam amnésia de curto prazo, provavelmente por interferência no hipocampo.
· À medida que a concentração aumenta, funções são progressivamente afetadas, incluindo controle motor, atividade reflexa, respiração e regulação autônoma. Concentrações elevadas causam inibição profunda, que na ausência de respiração artificial leva a morte por insuficiência respiratória.
Efeitos no sistema cardiovascular e respiratório
· A maioria dos anestésicos diminui a contratibilidade cardíaca, porem seus efeitos sobre o DC e PA variam por causa das ações concomitantes no SNS e no MM. liso vascular.
· A cetamina aumenta a descarga simpática e concentração plasmática de NE, aumentando a FC e mantendo a PA.
· Muitos anestésicos causam extra-sístoles ventriculares, principalmente os halogenados.
· Com exceção do NO, cetamina e xenônio, todos deprimem a respiração e aumentam a PCO2 arterial.
Agentes anestésicos intravenosos
Sedação: ato médico realizado mediante a utilização de medicamentos com o objetivo de proporcionar conforto ao paciente para a realização de procedimentos médicos ou odontológicos.
Hipnose: aquilo que produz sono.
Ansiólise: Estado de tranquilidade induzido por medicamentos.
Amnésia: perda total ou parcial da memória.
A sedação e hipnose estão relacionadas com a dose, para haver hipnose é necessária uma dose maior.
Resolução CFM 1.670\03:
Sedação: ato médico realizado mediante a utilização de medicamentos com o objetivo de proporcionar conforto ao paciente para a realização de procedimentos médicos ou odontológicos. Sob diferentes aspectos clínicos, pode ser classificada em leve, moderada e profunda, abaixo referidas:
Sedação leve é um estado obtido com o uso de medicamentos em que o pct responde ao comando verbal. A função cognitiva e a coordenação podem estar comprometidas. As funções cardiovascular e respiratória não apresentam comprometimento.
Sedação moderada (“Sedação consciente”) é um estado de depressão da consciência, obtido com o uso de medicamentos no qual o pct responde ao estimulo verbal isolado ou acompanhado do estimulo tátil. Não são necessárias intervenções para manter a via aérea permeável, a ventilação espontânea é suficiente e a função cardiovascular geralmente é mantida adequada.
Sedação profunda é uma depressão da consciência induzida por medicamentos e nela o pct dificilmente é despertado por comandos verbais, mas responde a estímulos dolorosos. A ventilação espontânea pode estar comprometida e ser insuficiente. Pode ocorrer a necessidade de assistência para a manutenção da via aérea permeável. A função cardiovascular geralmente é mantida. As respostas são individuais.
Obs8: As respostas ao uso desses medicamentos são individuais e os níveis são contínuos, ocorrendo, com frequência, a transição entre eles. O medico que prescreve ou adm a medicação deve ter a habilidade de recuperar o paciente deste nível ou mantê-lo e recuperá-lo de um estado de maior depressão das funções cardiovascular e respiratória.
	Escala de sedação de Ramsay
	1
	Ansioso e\ou agitado.
	2
	Cooperativo, orientado, tranquilo.
	3
	Sonolento, atendendo aos comandos verbais.
	4
	Dormindo, responde ativamente a estimulo glabelar ou a estimulo sonoro.
	5
	Dormindo, responde debilmente a estimulo glabelar ou a estimulo sonoro.
	6
	Dormindo, não responde aos mesmos estímulos de 4 e 5.
 
	Neurotransmissores
	GABA
	NMDA
	Ácido Gama-aminobutírico
	N-Metil-D-Aspartato
	Neurotransmissor
	Agonista do glutamato
	Ativa receptores gabaérgicos
	Ativa receptores glutamatérgicos
	Ação inibitória no SNC
	Ação excitatória no SNC
 
Todos os medicamentos possuem capacidade intrínseca de deprimir o DC.
Revisando:
DC = Vs x FC (quantidade de sangue ejetado em 1 sístole em 1 min ).
Pré-carga 	Contratibilidade	Pós-carga
(Volemia)				 (RVP)
 Pvc					 PAo
Volemia: Sangue no território venoso.
RVP: território arterial, vasodilatação x vasoconstrição.
PAo: Pressão na raiz da aorta.
Condições como hemorragia, vômitos e diarreia comprometem a pré-carga. Ao contrario dessas drogas que vão ter influencia na contratibilidade ou na pós-carga.
· Atuam de maneira rápida, produzindo inconsciência em aproximadamente 20s, assim que o fármaco chega ao cérebro a partir do local de injeção.
· Mais comumente utilizados para indução da anestesia, seguidos de agentes inalatórios. 
· Embora muitos anestésicos IV não sejam adequados para a manutenção da anestesia, pois sua eliminação do corpo é relativamente lenta, o propofol pode ser utilizado como infusão contínua, e a duração da ação da cetamina é suficiente e pode ser utilizada como bolus único para operações de curta duração, sem necessidade de um agente inalatório.
Propofol
· Rápido inicio de ação (30s) e rápida taxa de distribuição (t1\2 2-4min).
· Vantagem sobre o tiopental por ser rapidamente metabolizado a conjugados inativos e quinóis, oferecendo rápida recuperação e menor efeito ressaca.
· Útil para cirurgias simples (alta no mesmo dia).
· Efeito cardiovascular depressor, causando hipotensão e bradicardia.
· Pode ocorrer depressão respiratória e dor com injeção.
· Menor tendência para causar movimentos involuntários e supressão adrenocortical, obs com o entomidato.
· Menos associado a náuseas e êmese, quando comparado aos agentes inalatórios.
· Pode ser adm como infusão contínua para manutenção da anestesia, sem necessidade de qualquer agente inalatório. 
· Síndrome de infusão do propofol: relatos de 1 em cada 300 pacientes adms com doses elevadas por período prolongado, causando grave acidose metabólica, rabdomiólise, hipercalemia, lipemia, hepatomegalia, falência renal, arritmia e colapso cardiovascular. Normalmente após 5 dias, ocorre cardiomiólise, levando a IC, e as proteínas geradas pela rabdomiólise obstrui os rins gerando falência renal.
Causa muita instabilidade hemodinâmica, faz vasodilatação,diminuindo a RVP, o DC e a PA. 
É de curta latência e curta duração.
Ideal para procedimentos ambulatoriais não dolorosos.
É antiemético e antipruriginoso.
Tiopental
· Único barbitúrico remanescente em uso como anestésico.
· Altamente lipossolúvel responsável pela velocidade de início de ação e pela transitoriedade dos seus efeitos, quando adm IV.
· O ácido livre é insolúvel em agua, portanto é adm como um sal de sódico.
· Causa inconsciência em 20s, e perdura por 5-10min.
· O efeito anestésico é estritamente paralelo à concentração no sangue que chega ao cérebro, pois sua alta lipossolubilidade permite que ultrapasse a barreira hematoencefálica sem nenhum atraso perceptível.
· A concentração sanguínea diminui rapidamente em 80% dentro de 1-2min após o pico inicial, pois é redistribuído nos tecidos com amplo fluxo sanguíneo (fígado, rins, cérebro) e mais lentamente para os músculos.
· A captura pela gordura ocorre lentamente, por o fluxo sanguíneo para esse tecido ser lento. Entretanto, após algumas horas a maioria está acumulada na gordura e o restante é metabolizado.
· A recuperação de uma dose em bolus ocorre em 5min, muito pouco é metabolizado depois desse tempo. Após o rápido declínio inicial, a concentração reduz-se mais lentamente, consequentemente a ressaca é duradoura.
· A adm de sucessivas doses pode causar períodos mais longos de anestesia, pois o platô na concentração sanguínea torna-se mais elevado à medida que o fármaco se acumula. Por isso não é utilizado para manutenção da anestesia, somente indução.
· Liga-se a albumina, e a fração ligada é menor em caso de má nutrição, doença hepática ou renal, e isso pode reduzir consideravelmente a dose necessária para que ocorra a indução.
· A injeção acidental no entorno e não no interior do vaso sanguíneo pode causar dor, necrose tecidual local e ulceração ou espasmo arterial grave que pode resultar em gangrena. 
· Dentro de uma artéria, é recomendada a injeção imediata, através da mesma agulha de procaína, para encorajar a vasodilatação.
· Possui pouco efeito analgésico e pode causar depressão respiratória profunda.
· Margem estreita entre dose anestésica e que causa depressão cardiovascular.
· Seu longo efeito associado a lento declínio da concentração significa que tontura e algum grau de depressão respiratória pode persistir por algumas horas.
· Reduz a PIC.
Diminui o metabolismo cerebral e a atividade elétrica.
Exemplo de caso clínico: Se HIC devido edema cerebral difuso, não é possível realizar tto cirúrgico, fazendo apenas a adm de manitol (diurético). Entretanto a PPC = PAM – PIC, o sangue não consegue chegar ao encéfalo devido a alta pressão intracraniana, fazendo a adm de um fármaco que diminui o metabolismo cerebral, é possível adequar as necessidades do cérebro a sua baixa perfusão.
 
Etomidato
· Ganhou preferência sobre o tiopental devido à sua ampla margem entre dose anestésica e dose necessária para produzir depressão cardiovascular.
· É mais rapidamente metabolizado, portanto menos propenso a causar ressaca prolongada.
· Causa menos hipotensão que o propofol e o tiopental.
· Mais propenso a causar movimentos de contração involuntária durante a indução da anestesia, náusea e êmese, e dor no local da injeção.
· Principalmente na forma de infusão prolongada, suprime a produção dos esteroides da hipófise, associado ao aumento da mortalidade em pcts com doenças mais graves.
· Deve ser evitado em pcts que apresentam risco de insuficiência suprarrenal (ex: sepse).
· Preferível ao tiopental em caso de pcts com risco de insuficiência circulatória.
Diminui o DC, mas é clinicamente insignificante. Estabilidade hemodinâmica.
Causa insuficiência suprarrenal aguda, mas sem importância clínica, é autolimitada, sendo resoluta em 4-8h após adm. Se for preocupante, a adm de qualquer corticoide também resolve.
O mecanismo da insuficiência da suprarrenal é por inibição da enzima 11-B-hidroxilase que converte o colesterol em cortisol.
Outros agentes intravenosos
Cetamina
· Produz estado comparável a anestesia e profunda analgesia, além de euforia e distorção sensorial.
· O mecanismo é o bloqueio da ativação do receptor NMDA.
· Demora 1-2min para iniciar seu efeito.
· Efeito de anestesia dissociativa, onde existe perda sensorial acentuada e analgesia, assim como amnésia, sem perda completa da consciência.
· Durante a indução e recuperação podem ocorrer movimentos involuntários e experiências sensoriais.
· Aumenta a FC e PA, e a respiração não é afetada com doses efetivas do anestésico.
· Pode aumentar a PIC, de modo que não deve ser adm em pcts com PIC elevada ou risco de isquemia cerebral.
· Pode causar alucinações, delírios e comportamento irracional durante a recuperação.
É uma mistura racêmica: equimolar de 2 isômeros, 50% de destrógiro e 50% de levógiro.
Destrocetamina: 75% destrógiro e 25% de levogiro, causa menos alucinações e é mais potente, necessitandode menor dose.
Causa hipnos e: altera o conteúdo da consciência.
As alucinações são vívidas, boa parte de conteúdo sexual.
Anestesia dissociativa: o estimulo doloroso não alcança o córtex.
Não deprime o SNC, não causa depressão respiratória, não abole os reflexos protetores das vias aéreas.
Ocorre diminuição do DC, mas devido ao reflexo indireto e estimulo simpático, provoca descarga catecolinérgica, aumentando a PA e a FC.
Pode ser utilizada no choque hemorrágico, desde que a adm seja realizada nas primeiras horas.
Potente broncodilatador.
Midazolam ou diazepam
· É um benzodiazepínico (são ansiolíticos e causam amnésia).
· Inicio e termino de ação mais lentos.
· Causa menor depressão cardiovascular e respiratória.
· Comumente utilizado como sedativo pré-operatório e em procedimentos como endoscopia que não necessita de anestesia geral.
· Pode ser adm associado a analgésico.
· Em caso de superdosagem, pode reverter com o uso de flumazenil.
O flumazenul possui efeito imediato e ação direta, entretando é de curta duração e a adm deve ser realizada até completa metabolização do benzodiazepínico. Ideal faze um bolus intermitente e manter a observação, necessita de uma atenção mais rigorosa.
Em doses baixas causa ansiólise em extrema qualidade.
Amenésia anterógrada: comprometimento da capacidade de reter informação depois da adm da dose.
Em doses altas pode causar depressão respiratória (queda de base de língua). 
	Propriedades dos agentes anestésicos intravenosos
	Fármaco
	Velocidade de indução e de recuperação
	Principais EA
	Observações
	Propofol
	Inicio rápido e recuperação muito rápida
	Depressão cardiovascular e respiratória
	Rapidamente metabolizado, uso possível como infusão continua, causa dor no local da injeção
	Tiopental
	Rápida (ocorre acúmulo, levando a recuperação lenta)
“Ressaca”
	Depressão cardiovascular e respiratória
	Amplamente substituído pelo propofol, causa dor no local da injeção, risco de precipitar a porfiria em pcts suscetíveis
	Etomidato
	Inicio rápido, recuperação relativamente rápida
	Depressão cardiovascular e respiratória
	Menos depressão cardiovascular e respiratória que o tiopental, causa dor no local da injeção
	Cetamina
	Inicio lento, pós-efeitos comuns durante a recuperação
	Efeitos psicotomiméticos depois da recuperação, náuseas, vômitos e salivação pós-operatórios, aumento da PIC
	Produz boa analgesia e amnésia
	Midazolam
	Mais lento que os outros agentes
	
	Pequena depressão respiratória ou cardiovascular.
Analgésicos opioides
Observação: As considerações em geral são feitas em relação a morfina, sendo as características particulares de seus derivados especificadas quando necessário.
O ópio é o extrato do suco da papoula Papaver somniferum e contem a morfina e outros alcaloides. 
Historicamente foi muito utilizado para promover euforia, analgesia e evitar diarreia.
Análogos da morfina
A morfina é um derivado fenantrênico com 2 anéis planares e 2 estruturas alifáticas em anel. As partes mais importantes da molécula são os grupamentos hidroxila livres no anel benzênico que está lgado ao átomo de N através de 2 átomos de carbono.Derivados sintéticos
· Série fenilpiperidina: A petidina (meperidina), primeiro fármaco semelhante a morfina descoberto. É quimicamente diferente, embora suas ações farmacológicas sejam semelhantes. A alfentanila, fentanila e sufentanila são derivados mais potentes e com ação mais curta. A remifentanila é rapidamente degradada pelas esterases presentes no sangue e tecidos, portanto de rápida eliminação. 
· Série da metadona
· Série do benzomorfano
· Derivados da tebaína
Opióide: qualquer substância, endógena ou sintética, que produz efeitos semelhantes aos da morfina e que são bloqueados por antagonistas como a naloxona.
Opiáceos: compostos como a morfina e a codeína que são encontrados na papoula.
Analgésicos narcóticos: termo antigo para opioides, o termo narcótico refere-se à capacidade de induzir o sono, infelizmente, esse termo foi subsequentemente sequestrado e inadequadamente utilizado por alguns para se referir aos fármacos com potencial abusivo.
Os agonistas semelhantes a morfina mais importantes incluem a diamorfina, oxicodona e a codeína.
Os analgésicos opióides podem ser adm por via oral, parenteral ou intratecal.
Receptores opioides
Só foram descobertos em 1950, através dos antagonistas opioides. Questionou-se por que existem receptores específicos no cérebro para morfina, um fármaco presente na papoula. Surgiu a hipótese de haver uma substância endógena no cérebro que ativam esses receptores. Em 1975, foi descoberto as encefalinas pertencente à família dos peptídeos opioides endógenos conhecidos coletivamente como endorfinas. É somente uma coincidência, que a papoula sintetize uma molécula de alcaloides semirrígida, a morfina, cuja parte da estrutura se assemelha ao resíduo de tirosina dos peptídeos opioides endógenos.
Obs9: Peptídeos opioides endógenos: cefalinas, endorfinas e dimorfinas.
Se uma substancia semelhante se liga ao receptor pode ocorrer duas possibilidades: produzir efeito (agonista) ou não produzir efeito (antagonista).
Obs10: Para uma substância ser considerada opioides, mas bata se ligar ao receptor, independente de produzir efeito ou não.
Receptor: Macromolécula de estrutura proteica especifica no tecido alvo que se liga a uma droga e resulta desta ligação sua atividade biológica.
São encontrados no SNC e plexos nervosos intestinais (mioentérico e submucoso). Não são encontrados em nervos periféricos.
Agonistas e antagonistas
Os opioides variam sua especificidade e eficácia nos diferentes tipos de receptores.
· Agonistas puros: Metadona, entretanto possui atividade sobre outros receptores não opioides, explicando a grande variedade de EA.
· Agonistas parciais: Morfina, apesar de ser potente analgésico que pode em doses elevadas levar a depressão respiratória grave, é um agonista parcial.
· Misto de agonista e antagonista: Nalorfina, tende causar disforia e não euforia.
· Antagonista: Naloxona e naltrexona. 
Mecanismo de ação
Ações celulares: Todos os tipos de receptores opioides são acoplados a proteína G. Portanto, exercem efeitos sobre os canais iônicos, através do acoplamento direto da proteína ao canal. Promovem abertura de canal de K+ e inibem a de canais de Ca+2vol. Esses efeitos reduzem a excitabilidade neuronal (hiperpolarização) e liberação de NTs (inibição da entrada de Ca+2), o efeito global é inibitório. Ainda, aumentam a atividade de algumas vias neuronais através de um processo de desibinição em que, causam excitação dos neurônios de projeção por supressão das descargas de interneurônios inibitórios. Todos os receptores, a nível celular, possuem feitos semelhantes, as diferentes respostas se devem à distribuição anatômica heterogenia no SNC.
Sítios de ação: Os receptores opioides distribuem-se amplamente no cérebro e medula espinhal.
Ações farmacológicas
Efeitos sobre o SNC
· Analgesia: Tem efeito na maioria dos tipos de dores agudas e crônicas, porém menor eficácia na dor neuropática comparada a dores associadas à lesão tecidual, inflamação ou crescimento tumoral. Além de antinociceptiva, reduz o componente afetivo da dor. Isso reflete sua ação supraespinal, possivelmente a nível de sistema límbico, que provavelmente esta envolvido no efeito produtor de euforia. Todavia, a exposição prolongada a opoides pode induzir hiperalgesia, ocorrendo sensação de dor ou alodinia. Pode ser manifesto na forma de redução da responsividade devida, em grande parte à dessensibilização do receptor. A hiperalgesia possui componentes periféricos, espinais e supraespinais, parece envolver a ativação dos receptores NMDA. Pode ser reduzida com utilização de cetamina, antagonista NMDA, propofol, agonista dos receptores alfa2-adrenérgicos e inibidores da COX. A mudança para outro opioides tbm reduz, sendo a metadona uma boa escolha, já que é antagonista fraco do receptor NMDA.
· Euforia: Causa potente sensação de contentamento e bem-estar. A agitação ou ansiedade associadas a uma doença ou trauma, são assim reduzidas. A euforia depende das circunstâncias. Nos pacientes angustiados, é pronunciada, mas nos pacientes acostumados à dor crônica, causa analgesia com pouca ou nenhuma euforia. Alguns pacientes relatam agitação e não euforia. Os diferentes opioides variam no grau de euforia, sendo menos acentuado com a codeína.
· Depressão respiratória: Resulta do aumento da PCO2 arterial, ocorre com uma dose normal analgésica, embora em pcts com dor grave o grau de depressão respiratória produzido possa ser menor que o antecipado. O efeito depressor está associado à diminuição da sensibilidade do centro respiratório a PCO2 arterial e a inibição da geração do ritmo respiratório. As alterações são detectadas por neurônios quimiossensíveis no tronco cerebral e núcleo medular. A hipercapnia normalmente resulta em aumento compensatório da taxa de ventilação\minuto. O efeito depressivo na resposta hipercápnica faz com que o aumento da taxa de ventilação não seja suficiente para a quantidade de CO2. Os movimentos respiratórios são originados da atividade de um gerador de ritmo, dentro da coluna respiratória ventral da medula. Os receptores opioides estão localizados nessa região, a injeção local reduz a FR. A depressão respiratória não é acompanhada por depressão dos centros bulbares que controlam a função cardiovascular (diferentemente dos anestésicos gerais). É o EA mais problemático desses fármacos e que ocorre em doses terapêuticas. É a causa mais comum de óbito na intoxicação aguda por opioides.
· Depressão do reflexo da tosse: Seu mecanismo ao nível dos receptores não está claro. A substituição no grupo hidroxila fenólico da morfina aumenta a atividade antitussígena em relação à analgésica. A codeína reduz a tosse em doses subanalgésicas.
· Náuseas e vômitos: O local de ação é a área postrema, região do bulbo em que muitos tipos de estímulos químicos podem iniciar vômitos. Geralmente são transitórios e desaparecem com a repetição da adm, embora alguns indivíduos persistam e possam limitar a adesão.
· Constrição pupilar: A miose é causada por estimulação do núcleo do nervo oculomotor. Pupilas puntiformes são características importantes para diagnóstico na intoxicação por opioides, porque a maioria das outras causas de coma e depressão respiratória produz dilatação pupilar. A tolerância aqui não se desenvolve sendo observada constrição pupilar em usuários de drogas dependentes de opioides que estejam utilizando por tempo considerável.
· Efeitos no TGI: Aumenta o tônus e reduz a motilidade do TGI, resultando em constipação. O atraso no esvaziamento gástrico pode retardar a absorção de outros fármacos. A pressão no trato biliar aumenta em razão da contração da bexiga e constrição do esfíncter biliar. Os opioides devem ser evitados em pcts que sofrem cólicas biliares devido à cálculos, nos quais a dor pode ser aumentada ao invés de aliviada. O aumento da pressão intrabiliar pode causar aumento transitório da concentração de amilase e lipase no plasma. A ação no musculo visceral liso provavelmente é mediada principalmente através do plexo nervoso intramural,pois o aumento no tônus é reduzido ou abolido pela atropina. É também, parcialmente mediado pela ação central da morfina, já que a injeção intraventricular inibe os movimentos propulsivos gastrintestinais. A naltrexona é um opioides antagonista que não ultrapassa a barreira hematoencefálica, desenvolvida para reduzir os EA periféricos sem reduzir analgesia.
· Outros: Liberação de histamina pelos mastócitos. A meperidina e fentanila não produzem esse efeito. Pode causar efeitos locais, como urticária e prurido no local da injeção, ou efeitos sistêmicos, como broncoconstrição e hipotensão. Portanto, não deve ser adm em pcts asmáticos. O prurido pode ser reduzido por antagonistas opioides. A hipotensão e bradicardia ocorre com doses elevadas devido à ação sobre a medula, mas a liberação de histamina pode contribuir para a hipotensão. Os efeitos no musculo liso são leves, embora possam ocorrer espasmos uterinos, das bexigas e dos ureteres. Exercem efeitos imunossupressores complexos, mas seu real significado farmacológico não está claro, existindo evidências de que o sistema imunológico é deprimido por abuso de opioides à longo prazo.
Obs11: Causam disforia: alteração do humor e psiquismo (a euforia é o componente que predispõe a dependência).
Causa sedação, diminuindo o nível de consciência (sonolência). Além disso, a diminuição da FC pode progredir para apneia, mas a conversação pode servir de estímulo para o paciente não chegar a depressão respiratória. Esse efeito potencialmente fatal é bem característico, previsto e existe antagonista. 
São capazes de diminuir ou suprimir os reflexos das vias aéreas. Na região periglote existem receptores para reflexos. Essa região é inervada pelo vago e glossofaríngeo, que possuem seus núcleos no tronco encefálico onde existem muitos receptores para opioides. Isso justifica ainda, porque a codeína pode ser utilizada com antitussígeno.
Outro possível EA, é a rigidez torácica, principalmente pela adm IV de componentes lipofílicos (mais potentes), ocorre mais frequentemente em crianças, dificultando a ventilação. Nesse caso podem ser empregados hipnóticos ou bloqueadores neuromusculares. 
No inicio do tto ou uso crônico pode causar náuseas e vômitos, sendo necessária a diminuição da dose ou ratação do opioides. Se for suportável é importante insistir que continue o uso do medicamento pois esse EA desaparece em 5-7 dias. 
Obs12: Nos primeiros dias de uso pode causar sedação muito intensa e o profissional deve ser informado dessa situação.
A constipação intestinal é EA crônico. 
Com a diminuição do efeito analgésico em mesma dose e doença sem evoluir, se a dose for aumentada vão surgir novamente os mesmo EA do inicio do tto e a analgesia pode não melhor, por isso é necessário fazer a rotação dos opioides. 
A morfina e a metadona são os fármacos mais acessíveis.
Tolerância e dependência
A tolerância se desenvolve em alguns dias após a adm repetida de doses. A rotatividade de fármaco é frequentemente usada para superar a perda da eficiência. Na medida que a tolerância provavelmente depende do nível de ocupação do receptor, o grau de tolerância observado pode refletir o acesso à resposta, a eficiência intrínseca do fármaco e a dose que esta sendo adm 
A dependência física é o estado em que a retirada do fármaco causa efeitos fisiológicos adversos, síndrome de abstinência (agitação, diarreia, coriza, tremores e piloereção).
Não podem ser confundidos com vício, no qual a dependência física é muito mais pronunciada e a dependência psicológica é a força principal. A dependência é rara em pcts que recebem opioides para controlar a dor.
Obs13: Existe um perfil de desenvolvimento de dependência que seriam os indivíduos que iniciam o uso de opioides para atividades recreativas.
Aspectos farmacocinéticos
· A absorção da morfina por VO é variável. É absorvida lenta e erraticamente, sendo comumente adm IV ou IM para tratar dor aguda intensa e VO para tratar dor crônica, e existem preparações de liberação lenta para aumentar sua duração. A oxicodona é amplamente utilizada VO de liberação lenta. Infelizmente, se tornou popular entre os viciados em opioides para moer e injetar os tabletes, já que contem grande quantidades do fármaco. A maioria dos fármacos semelhantes a morfina passa por considerável metabolismo de primeira passagem e são muitíssimo menos potentes quando usados VO e não injetados. 
· A meia-vida plasmática da maioria dos análogos da morfina é de 3-6h. O metabolismo hepático é a principal modalidade de inativação. 
· Os glucoronídeos de morfina são eliminados na urina, de modo que a dose precisa ser reduzida em casos de insuficiência renal. Também alcançam o intestino através da eliminação biliar, sendo lá hidrolisados, e a maior parte reabsorvida pela circulação enterro-hepática. 
· A baixa capacidade de conjugação dos RN’s, torna os fármacos semelhantes a morfina terem uma duração mais longa, como ate mesmo pequeno grau de depressão respiratória pode ser arriscado, não devem ser adm no período neonatal e nem usados como analgésicos durante o parto. A meperidina é uma alternativa mais segura para essa finalidade.
· A morfina produz analgesia muito eficaz quando adm via intretecal e costuma ser usada desse modo pelos anestesiologistas, a vantagem é que os efeitos sedativos e depressores respiratórios se reduzem, embora não sejam completamente evitados. 
· A remifentanila é rapidamente hidrolisada e eliminada com meia-vida de 3-4 minutos. Quando adm por infusão IV durante anestesia geral, o nível do fármaco pode ser manipulado rapidamente quando necessário.
· Para o tratamento de dor crônica ou pós-operatória, os opioides são adm conforme demanda, ou seja, se necessário (controlada pelo pct). Os pcts recebem uma bomba de infusão que eles controlam, sendo a taxa máxima possível de adm limitada, para evitar toxicidade. Estando no controle da sua própia analgesia, a ansiedade e o estresse dos pcts são reduzidos e consumo do analgésico tende a reduzir tbm. 
· Na dor crônica associada ao câncer, os pcts geralmente experimentam aumento súbito e agudo no nível da dor. Para combater isso, existe necessidade terapêutica de que se possa ser capaz de aumentar rapidamente a quantidade de opioides. Isso levou ao desenvolvimento de adesivos transdérmicos sensíveis ao toque que contem potentes opioides como a fentanila, que rapidamente liberam o fármaco na corrente sanguínea.
· O antagonista, naloxona, apresenta meia-vida biológica mais curta que a maioria dos opioides. Precisa ser adm repetidamente para evitar o efeito depressivo respiratório do agonista. A naltrexona apresenta meia-vida mais longa.
	Potencia dos fármacos
	Codeina
(0,1)
	Alfentanil
(10)
	Meperidina
(0,1)
	Fentanil
(100)
	Metadona
(0,8)
	Remifentanil
(500)
	Morfina
(1)
	Sufentanil
(1000)
Efeitos adversos
A superdosagem aguda com morfina resulta em coma e depressão respiratória caracteristicamente com constrição pupilar. É tratada com uso de naloxona IV. Também serve como prova diagnóstica, já que a falha a resposta indica outra causa. A adm de naloxona pode causar síndrome de abstinência, pois muitas vezes esse tipo de intoxicação ocorre em dependentes.
Variabilidade individual
A sensibilidade aos opioides varia em até 10x entre indivíduos. Isso pode ser devido a alterações no metabolismo ou sensibilidade dos receptores. Para a morfina, a redução da responsividade pode ser resultado de mutações em alguns genes, incluindo para o gene do transportador do fármaco, a glicoproteína P, para a glucoroniltransferase, que metaboliza a morfina e para o próprio receptor. Mutações em diferentes enzimas do citocromo P450 influenciam o metabolismo da codeína, oxicodona, metadona e tramadol.
Outros analgésicos opioides
	Classificação dos fármacos
	Naturais
	Ópio
Morfina
Codeina
	Semi-sintéticos
	Heroína
Oxicodona
Hidrocodona
Oximorfona
Hidromorfona
	Sintéticos
	Meperidina
Metadona
Fentanil
Propoxifeno
Codeina
· Absorção mais confiável VO comparada a morfina, mas apenas 20% dapotencia analgésica.
· Seu efeito analgésico não aumenta apreciavelmente em níveis posológicos mais elevados.
· Ideal para tipos leves de dor (cefaleia, lombalgia).
· Causa pouca ou nenhuma euforia.
· Costuma ser combinada ao paracetamol em combinações analgésicas.
· Produz o mesmo grau de depressão que a morfina, mas sua resposta limitada ate em doses elevadas significa que quase nunca é problema na prática.
· Causa constipação.
· Elevada atividade antitussígena e costuma ser usada em misturas para tosse.
· 10% da população é resistente ao efeito analgésico porque não possui a enzima desmetilante que a converte em morfina.
Obs14: A codeína tem uso ambulatorial e hospitalar. Não é indicado para tto de dores elevadas, sendo portatndo usada em caso de dores intermediária (não se utiliza opioides no tto de dores leves). 
Obs15: Exemplos de combinações analgésicas são o Paco e tilex. A associação não causa prejuízo pois possuem mecanismo de ação diferentes. Os analgésico não opioides atuam por inibição enzimática, enquanto os opioides se ligam a receptores celulares.
Fentanila, alfentanila, sufentanila e remifentanila
· Derivados fenilpiridínicos altamente potentes, com ações semelhantes a morfina, porem com inicio mais rápido e menos duradouro, particularmente a remifentanila.
· Amplamente utilizados na anestesia e podem ser adm via intratecal.
· Podem ser usados em sistemas de infusão controlados pelo pct para dor crônica grave, através de adesivos aplicados à pele.
· Vantajoso no caso de dor extrema.
Obs16: O fentanil é mais utilizado em associação com midazolam.
Obs17: O Alfentanil tem curta latência comparado ao fentanil e efeito menor.
Obs18: O sufentanil pode ser utilizado na analgesia de parto depois de anestesia local. Pode ser ralizada infusão continua para que o fármaco consiga alcançar o SNC, já que sua degradação é realizada por esterases plasmáticas e nos tecidos periféricos.
Metadona
· Oralmente ativa e farmacologicamente semelhante a morfina, sendo a principal diferença sua duração mais longa (meia-vida plasmática >24h).
· O aumento dessa duração se deve ao fato do farmáco se ligar ao compartimento extravascular e ser lentamente liberado.
· A abstinência física é menos aguda que a da morfina, embora a dependência psicológica não seja menos pronunciada.
· Utilizada no tto do vício de heroína. A menor intensidade da síndrome de abstinência faz com que seja possível desabituar os viciados.
· Tem ações em outros locais do SNC, incluindo bloqueio dos canais de K+, receptores NMDA e 5-HT, explicando seu perfil de efeitos adversos.
· A resposta a metadona tem variabilidade interindividual provavelmente devido a variabilidade genética de seu metabolismo.
Obs19: É excelente para os indivíduos que nunca fizeram uso de opioides e o efeito é muito semelhante a morfina. Porém, se dose elevada, causa muito enjoo.
Meperidina
· Muito semelhante a morfina, exceto que tende a causar agitação e não sedação, e tem ação antimuscarínica adicional que pode causar boca seca e embaçamento visual.
· Produz efeito eufórico muito semelhante a morfina e é igualmente passível de causar dependência. 
· A duração é a mesma ou um pouco menor que a da morfina, mas a via de degradação metabólica é diferente (é parcialmente metabolizada no fígado).
· Possui efeitos alucinógenos e anticonvulsivantes, significativos com doses orais expressivas, produzindo síndrome de superdosagem um pouco diferente da morfina.
· É preferida a morfina no trabalho de parto, porque não reduz a força de contração uterina. É eliminada apenas lentamente no RN, podendo ser necessário o uso de Naloxona para reverte depressão respiratória.
· Produz reações de agitação, hipertermia e convulsões quando adm em pcts em uso de inibidores da MAO. Isso pode ser causado por inibição de uma via metabólica alternativa, levando aumento da formação do fármaco.
Obs20: Uso restrito pois causa todos os EA e mais dependência que a morfina. Util em situação específica: tremor desenvolvido por anestesia no pós-operatório.
Antagonistas dos opioides 
Naloxona
· Primeiro antagonista puro de opioides.
· Bloqueia a ação dos peptídeos opioides endógenos, bem como dos fármacos semelhantes à morfina.
· Produz pouco efeito em indivíduos normais e sob o limiar doloroso, embora cause hiperalgesias sob condições de estresse ou inflamação, quando são produzidos opioides endógenos.
· Principais usos clínicos: tratar depressão respiratória e reverter o efeitos dos opioides utilizados no trabalho de parto sobre o RN.
· Normalmente, adm IV e os efeitos são imediatos.
· Rapidamente metabolizada no fígado, efeito dura apenas 2-4h.
· Não apresenta EA importante, mas precipita os sintomas de abstinência. Pode ser utilizada para detectar dependência de opioides.
Naltrexona
· Vantagem de apresentar duração mais longa que a naloxona (meia-vida de 10h).
· Util em viciados que foram desintoxicados, pois anula o efeito de uma dose de opioides em caso de recaída. Por esse motivo, disponível como formulação para implante subcutâneo de liberação lenta.
· Reduz o consumo de álcool em alcoolatras, já que parte do efeito do álcool é a liberação de peptídeos opioides endógenos. 
· Efeitos benéficos no choque séptico.
· Eficaz no tto de prurido crônico, que ocorre no caso de doença hepática crônica. 
Obs21: A naloxona e naltrexona possuem efeito quase imediato (<1min).
Obs22: Nalbufina (Nubain) é um agente misto (agonista\antagonista) com capacidade analgésica, mas não tão intensa como um agonista puro. Pode ser utilizado para evitar a morfina em casos que seu uso causou depressão ventilatória grave. Além disso, diminui o prurido sem diminuir tanto a analgesia. 
Uso conjunto na prática clínica
Situação de urgência: Intubação orotraqueal.
Risco: Síndrome de Mendelson (aspiração do conteúdo gástrico) e pneumonite (inflamação pulmonar aguda devido a acides do conteúdo gástrico).
Considerar todo e qualquer paciente, sem exceção, que em situação de urgência estará sempre com o estômago cheio.
O paciente aspira quando perde a capacidade protetora das vias aéreas (Glasgow < 8 – perda dos reflexos).
A aspiração do conteúdo gástrico ocorre por exemplo, em casos de intoxicação aguda.
No procedimento é necessário utilizar opioides, hipnótico e bloqueador neuromuscular, respectivamente.
O tubo estimula os receptores da periglote provocando tosse. Dessa forma o opioide lipossolúvel é utilizado para abolir esse reflexo.
O hipnótico é necessário pra rebaixar o nível de consciência do paciente, já que posteriormente fará uso de bloqueador neuromuscular.
O uso do bloqueador neuromuscular não é vital, exceto idosos e crianças. No entanto, facilita demasiadamente a manobra (laringoscopia), o não uso dificulta em 50% a intubação. 
É vital proteger as vias aéreas o mais rápido possível, no máximo 1 min após inconsciência.
Característica das drogas: é indispensável que sejam drogas de curta latência, e muito bem-vindo que sejam de curta duração, causando mínimas repercussões hemodinâmicas.
Análise dos fármacos
Opioide: O fentanil é o mais utilizado historicamente no entanto a latência não é adequada (3min). O alfentanil é o mais indicado. O remifentanil é melhor que o fentanil, mas não é comparado ao alfentanil, sua dregradação plasmática, inviabiliza o procedimento se o profissional não conseguir entubar na primeira tentativa.
Hipnótico: Diazepam e midazolam possuem curta latência, no entanto são de longa duração. O tiopental é de curta latência, causa instabilidade hemodinâmica razoável porem é de longa duração e sem despertar de qualidade. O Etomidato é de curta latência e duração, causa estabilidade hemodinâmica e com despertar de qualidade, sendo portanto o fármaco ideal. A cetamina não abole os reflexos mas aumenta a FC sendo útil em caso de choque hipovolêmico aumentando assim o DC.
Bloqueador neuromuscular: A succinilcolina é de curta latência e duração, possui estabilidade hemodinâmica, exceto em caso de hipopotassemia causando arritmias. O rocurônio é de curta latência e duraçãode efeito intermediário (40min), além disso possui antagonista (sugamadex)
Melhor associação: Alfentanil + etomidato + rocurônio.
Fármacos anti-inflamatórios 
Inibidores da ciclo-oxigenase
· A inibição da enzima COX inibe também a produção de prostaglandinas e tromboxanos.
· Há 2 isoformas da enzima: COX-1 e COX-2. Mesmo que estejam relacionadas e catalisem a mesma reação, existem diferenças entre a expressão e função.
· COX-1: enzima constitutiva na maioria dos tecidos, inclusive nas plaquetas. Responsável pela homeostase dos tecidos e pela produção de prostaglandinas com funções de citoproteção gástrica, agregação plaquetária, autorregulação do fluxo sanguíneo renal e no inicio do parto.
· COX-2: é induzida nas células inflamatórias quando sofrem lesão ou infecção, ou quando ativadas por citocinas inflamatórias (IL-1, TNF-alfa). É responsável pela produção de mediadores prostanoides da inflamação com algumas exceções (existem COX-2 constitutivas no SNC e outros tecidos).
· A maioria dos AINE’s inibem as duas isoformas, porem em graus variados. Acredita-se que a ação anti-inflamatória decorre da inibição da COX-2 enquanto os efeitos indesejáveis, da COX-1.
· Existem alguns fármacos seletivos, em algum grau, para a COX-2: coxibes, diclofenaco, piroxicam, etc.
	Inflamação aguda
	Inflamação crônica
	Minutos a dias
	Dias a anos
	Neutrófilos
	Macrófagos e linfócitos
	Estereotipada
	Padrão variável
	Fisiológica
	Patológica
Inflamação: resposta complexa do tecido conjuntivo vascularizado, causada pela presença de um agente lesivo. Gerando acúmulo de liquido e leucócitos nos tecidos extra-vasculares.
Sinais cardinais da inflamação: dor, calor, rubor (dilatação de arteríolas), edema (extravasamento de líquido) e perda de função.
· Inicialmente é uma resposta protetora e fisiológica do organismo podendo, porém, evoluir como inflamação crônica patológica.
· A inflamação aguda dura minutos a dias e é um processo fisiológico que se inicia no momento da injúria e fundamental para a recuperação do tecido.
· A inflamação crônica pode durar uma vida inteira é sempre patológica e maléfica.
Mecanismo de ação: Inibição da oxidação dos ácidos araquidônicos. Outra ação de alguns AINEs é a remoção de radicais reativos de oxigênio produzidos por neutrófilos e macrófagos implicados na lesão tecidual. A aspirina também inibe a expressão do fator de transcrição NFKB responsáveis pela transcrição de genes de mediadores inflamatórios.
 
Efeitos terapêuticos principais
Anti-inflamatório: A diminuição da prostaglandina E2 e da prostaciclina reduz a vasodilatação e indiretamente o edema. O acúmulo das células inflamatórias não sofre redução direta.
Obs1: Redução do edema – a vasodilatação facilita e potencializa a ação de mediadores como a histamina, que aumentam a permeabilidade de vênulas pós-capilares.
Obs2: Pouca ou nenhuma atividade sobre a doença crônica.
Analgésico: a diminuição da geração de prostaglandinas significa menos sensibilização de terminações nervosas nociceptivas aos mediadores inflamatórios, como a bradicinina e a 5-hidroxitriptamina. 
Antipirético: No SNC a IL-1 libera prostaglandinas, que elevam o ponto de ajuste hipotalâmico para controle da temperatura, causando febre. Os AINEs impedem esse mecanismo.
Mecanismos para inibição da COX
1. Inativação irreversível da enzima (AAS)
2. Inibição competitiva reversível da enzima (Ibuprofeno)
3. Inibição não competitiva reversível da enzima (Paracetamol)
Efeitos adversos
Distúrbios gastrointestinais: desconforto gástrico, dispepsia, diarreia, constipação, náuseas, vômitos, hemorragia e ulcerações gástricas resultam da inibição da COX-1 gástrica, responsável pela síntese de prostaglandinas que inibem a secreção de ácido e protegem a mucosa. 
Obs3: os inibidores seletivos causam menos dano gástrico.
Obs4: Ainda que a adm seja parenteral ocorrerá efeitos adversos no TGI pois a ação é sistêmica.
Reações cutâneas: reações eritematosas, urticária, fotossensibilidade, síndrome de Stevens-Johnson (rash bolhoso que se entende para o intestino) e necrólise epidérmica tóxica (necrose epitelial disseminada).
Renais: em pcts susceptíveis causam IRA pela inibição da síntese de prostanóides envolvidos na manutenção do fluxo sanguíneo renal, especialmente na vasodilatação compensatória mediada por PGE2 em resposta a NA e angio II. Risco maior em crianças, idosos, hepatopatas, cardiopatas, nefropatas e pcts com redução do volume sanguíneo.
Obs5: O uso crônico pode causar nefropatia analgésica (nefrite crônica e necrose papilar renal).
Cardiovasculares: hipertensão decorrente da inibição da COX-2 na mácula densa renal secretora de renina (efeito dose dependente) em pcts com uso prolongado e risco cardiovascular preexistente predispondo a eventos como AVC e IAM.
Outros: asma sensível à aspirina, efeitos no SNC, distúrbios da medula óssea, alterações hepáticas e prolongamento de sangramentos.
	Principais drogas
	Ácido acetilsalicílico
	Tenoxicam
	Paracetamol
	Nimesulida
	Dipirona
	Acido Mefenâmico
	Diclofenaco
	Cetorolaco
	Ibuprofeno
	Colecoxib
 Obs6: a superdosagem de paracetamol causa insuficiência hepática.
Obs7: Quando a substância é caracteristicamente com potência anti-inflamatória elevada chama-se esta de anti-inflamatória e com elevada potência analgésica de analgésico, no entanto, possuem o mesmo mecanismo de ação.
Aspirina – ácido acetilsalicílico
· Uso clínico principalmente como fármaco cardiovascular devido sua capacidade prolongada de inibição da COX-1 plaquetária, reduzindo assim a agregação.
· Acetila de forma irreversível a COX e as plaquetas não são capazes de realizar a síntese de novo.
· O tempo de vida das plaquetas é de aproximadamente 10 dias, já que uma proporção das plaquetas é substituída diariamente na medula, sua inibição gradualmente diminui.
· A prevenção primária é discutível visto que o risco de sangramento no TGI supera a ação protetora, já a prevenção secundária é indiscutível.
Aspectos farmacocinéticos: Como ácido fraco, fica protonada no estômago, facilitando a passagem pela mucosa. A maior parte da absorção ocorre no íleo. Rapidamente hidrolisada por esterases do plasma e nos tecidos (30min), particularmente no fígado, produzindo salicilato. 25% é oxidadoe uma parte é conjugada originando glucoronídeo ou sulfato antes da eliminação. 25% é eliminado inalterados, sendo que a urina alcalina acelera a eliminação. A meia-vida dependerá da dose, mas a duração de ação não se relaciona a meia-vida visto a natureza irreversível da reação.
Efeitos adversos específicos
Salicilismo: tinido, vertigem, hipoacusia, náuseas e vômitos decorrentes da superdosagem crônica.
Síndrome de Reye: encefalopatia hepática em crianças.
Doença rara, grave, rapidamente progressiva e potencialmente fatal, com pico de incidência entre 6 meses e 15 anos de idade, relacionada ao uso de salicilato na vigência de infecção viral, sobretudo influenza e varicela e que cursa com encefalopatia e insuficiência hepática.
Intoxicação aguda: distúrbios do equilíbrio ácido-básico e hidroeletrolítico. O fármaco desacopla a fosforilação oxidativa, levando a aumento do consumo de O2 e produção de CO2. Isso estimula a respiração e a hiperventilação leva a alcalose respiratória compensada por mecanismos renais (aumento da eliminação de bicarbonato). Doses maiores levam a depressão respiratória com acumulo de CO2 no plasma e redução de bicarbonato levando a acidose respiratória. O quadro pode complicar com uma acidose metabólica, pelo acúmulo de metabólitos do ácido pirúvico, lático e acetoacético. Também é provável hiperpirexia, provocada pelo aumento da taxa metabólica, desidratando após vômitos repetidos. No SNC inicialmente ocorre excitação evoluindo para coma. Também podem ocorrer hemorragias.
Interações medicamentosas
· Aumenta o efeito da varfarina.
· Interfere no efeito de alguns agente hipertensivos e uricosúricos.
Obs8: Reduz a eliminação de uratos. Contraindicado o uso na gota.
· Adm oral e tópica (lesão de pele como a hiperqueatose)
· Bom antitérmico(mas o dipirona é melhor)
· Analgésico para dores de baixa e média intensidade, principalmente de origem musculoesquelética, sobretudo articulares
· Atravessa barreiras hematoencefálica (salicismo) e placentária
· Anti-agregante plaquetário (contraindicado na dengue, podendo gerar quadro hemorrágico grave)
· Queratolítico
· Atinge elevada concentração no líquido sinovial
Obs9: Se procedimento eletivo com risco potencial de sangramento é necessário suspender o AAS por no mínimo 7 dias para renovar a população plaquetária.
 Paracetamol – acetaminophen
· Excelente atividade analgésica e antipirética e anti-inflamatória discreta.
· Não compartilha os efeitos adversos gástricos e plaquetários dos outros AINEs.
· Inibidor seletivo embora discreto da COX-2.
Aspectos farmacocinéticos: Adm VO, sendo bem absorvido e atingindo concentração plasmática máxima em 30-60min. A meia-vida das doses terapêuticas é de 2-4h, mas com doses tóxicas pode chegar a 4-8horas. È metabolizado no fígado sendo conjugado em glucoronídeo ou sulfato.
Efeitos adversos específicos
· Reações alérgicas na pele. 
· Com doses elevadas pode causar lesão renal.
· Doses tóxicas causam hepatotoxicidade potencialmente fatal. Isso ocorre quando as enzimas hepáticas que catalisam as reações normais de conjugação ficam saturadas fazendo que o fármaco seja metabolizado por oxidases de função mista. O metabólito tóxico resultante, N-acetil-p-benzoquinona imina, é inativado por conjugação com glutationa no fígado. Após 12h da ingestão, os antídotos que podem por si só causar efeitos adversos, tem menor probabilidade de serem úteis.
· Adm oral e parenteral
· Bom analgésico e antitérmico
· Atividade inflamatória muito fraca
· Poucos e raros efeitos indesejados em doses terapêuticas
· Uso seguro na gestação
· Intoxicação: dose semelhante a terapêutica
 Dipirona
· Adm oral, retal e parenteral.
· Ação rápida.
· Potente analgésico e antitérmico (o melhor).
· Em altas doses apresenta bom efeito anti-inflamatório.
· Alterações hematológicas, principalmente com uso crônico e prolongado (aplasia de medula).
 Diclofenaco
· Sais de sódio e de potássio. Cataflan (K+) e Difaren (Na+)
· Adm oral e IM.
· Baixo custo, boa ação na dor principalmente no trauma.
· Atividade anti-inflamatória potente.
· Atividade analgésica moderada.
· Desprezível ação antitérmica.
· Efeitos gastrointestinais pronunciados (epigastralgia).
 Ibuprofeno
· Cetoprofeno e naproxeno.
· Adm oral e parenteral.
· Ótimo antitérmico.
· Bom efeito anti-inflamatório.
· Menos EA no TGI que o Diclofenaco.
 Tenoxicam
· Meloxicam e piroxicam.
· Adm oral e parenteral.
· Potente atividade anti-inflamatória.
· Meia-vida plasmática longa.
Ácido mefenâmico
· Adm oral
· Dismenorréia
Cetorolaco
· Cetorolaco de trometamina
· Adm oral e sublingual
· Potente ação analgésica
· Indicado em dores de média e alta intensidade
 Nimesulida
· Posologia conveniente (12\12h).
· Não tem bom efeito anti-inflamatório, antitérmico e antipirético.
· Baixo custo.
 Coxibes
· Uso restrito aos pcts que o tto com AINEs convencionais trariam efeitos adversos gastrointestinais sérios.
· Prescritos somente após avaliação do risco cardiovascular.
· Pode ocorrer ainda efeitos gastrointestinais visto que a COX-2 está implicada no fechamento de ulceras preexistentes, de modo que a sua inibição retardaria a recuperação de lesões mais antigas.
Celecoxibe e enterocoxibe
· Tto de AR.
· Adm VO, bem absorvidos com concentrações plasmáticas máximas em 1-3h. Metabolizados no fígado. AA ligação a proteínas plasmáticas é alta.
Efeitos adversos específicos
· Cefaleia, tonturas, rashes cutâneos e edema periférico por retenção hídrica.
Parecoxibe
· Tto a curto prazo de dor pós-operatória. 
· Via parenteral, IV ou IM.
· Pró-fármaco do valdecoxibe e rapidamente quase todo convertido na forma ativa por hidrólise enzimática no fígado. Concentração máxima atingida em 30-60min. Alta ligação a proteínas plasmáticas.
Efeitos adversos específicos
· Reações cutâneas graves, IR, anemia pós-operatória.
 Corticóides
Glicocorticóides
· O CRF liberado pelo hipotálamo e a vasopressina pena neuro-hipófise estimulam a liberação de ACTH. 
· O ACTH produzido pela adeno-hipófise estimula a síntese de glicocorticoides pela suprarrenal que libera este hormônio de forma pulsátil para a CS.
· Existe um ritmo circadiano bem definido, com concentração sanguínea maior durante a manhã, reduzindo ao longo do dia e atingindo níveis mais baixos à noite. 
· O aumento da concentração de glicocorticoides inibem a liberação de CRF e ACTH.
· Opioides inibem a liberação de CRF.
· Fatores psicológicos, frio ou calor excessivos, lesões ou infecções podem inibir a liberação de CRF e vasopressina.
· O precurssor dos glicocorticoides é o colesterol.
· A etapa inicial é a conversão de colesterol em pregnenolona, mediada por ACTH. Alguns fármacos inibem a biossíntese dos glicocorticoides.
Os produtos de síntese do córtex da adrenal são hormônios esteroides denominados adrenocorticosteróides, corticoides, corticosteroides. 
Os corticosteroides compreendem 3 grupos de hormônios:
1. Glicocorticóides: cortisol ou hidrocortisona.
2. Mineralocorticoides: balanço de Na+ e K+.
3. Esteróides sexuais: andrógenos (DHEA) e estrógenos (caracteres sexuais sexundários).
Todos são originados da molécula de ciclopentano.
Obs10: A 17-beta-hidroxilase é inibida reversivelmente pelo etomidato.
Mecanismo de ação
· Ligam-se a receptores intracelulares que sofrem dimerização, migram para o núcleo e interagem com o DNA para modificar a transcrição gênica, induzindo ou inibindo síntese de proteínas. 
· Efeito rápido não genômico: sistemas de sinalização presentes no citosol ativados pelo ligante do receptor. . Um desses efeitos é a liberação, seguida da fosforilação da proteína anexina-1, potente inibidora de leucócitos.
· Inibição da transcrição de genes da COX-2, citocinas, IL, moléculas de adesão celular e sintase NO. 
· Bloqueio da indução do gene da osteocalcina (mediada por Vit. D3) nos osteoblastos e modificação da transcrição dos genes da colagenase.
· Síntese e liberação aumentada da anexina-1 que tem efeitos anti-inflamatórios potentes.
Ações metabólicas
· Carboidratos: redução da captação e utilização de glicose e aumento da gliconeogênsese tendência à hiperglicemia. Aumento do armazenamento de glicogênio resultante da hiperinsulinemia em resposta a hiperglicemia.
· Proteínas: aumento do catabolismo e redução do anabolismo, particularmente no músculo, podendo causar atrofia.
· Lipídeos: efeito permissivo sobre os hormônios lipolíticos (esses hormônios levam a ativação da lipase através de quinase dependente de AMPc cuja síntese requer glicocorticóides) e redistribuição de gordura.
Obs11: Reduzem a abs de Ca++ no TGI e aumenta a eliminação pelos rins Osteoporose.
Obs12: Em concentrações não fisiológicas, os glicocorticoides exercem ações mineralocorticoides, levando a retenção de Na+ e K+ possivelmente por sobrecarga da 11-B-hidroxiesteroide desidrogenase e ação nos receptores mineralocorticóides.
Ações reguladoras
· Hipotálamo e adeno-hipófise: feedback negativo liberação reduzida de glicocorticoides endógenos.
· SC: redução da vasodilatação e exsudação de lipídeos.
· Músculo-esqueléticas: redução da atividade osteoblástica e aumento da osteoclástica.
· Inflamação aguda: redução do recrutamento e atividade dos leucócitos.
· Inflamação crônica: redução da atividade das células mononucleares, redução da angiogênese, fibrose diminuída.
· Tecidos linfoides: redução da expansão clonal dos LT e LB e redução dos LT secretores de citocinas. Troca da resposta TH1 para a TH2.
· Mediadores: redução da produção e ação das citocinas (IL, TNF e fatores de crescimento), redução de IgG, redução do complemento, aumento de fatores inflamatórios como IL-10.
· Efeitos gerais: redução da resposta inata e adquirida, redução da cicatrização e diminuição dos sinais protetores da resposta inflamatória.
Obs13: Os fármacos glicocorticoides inibem tanto as manifestaçõesprecoces quanto as tardias da inflamação, ou seja, não só rubor, calor e o edema iniciais, mas também a cicatrização e a reparação das lesões, assim como as reações proliferativas.
Efeitos adversos
Doses elevadas ou adm prolongada.
· 
· Supressão da resposta a infecções ou lesões: infecções oportunistas podem se tornar graves, cicatrização prejudicada e pode ocorrer ulceração péptica. Pode desenvolver candidíase.
· Hiperglicemia pode levar à diabetes
· Desgaste e fraqueza muscular
· Inibição do crescimento caso tto por mais de 6 meses
· Efeitos sobre o SNC: euforia, depressão e psicose.
· Glaucoma e catarata
· Hipertensão intracraniana
· Estrias cutâneas (mesmo mecanismo da dificuldade de cicatrização)
· Dislipidemia
· Mioptias
· Calculose renal
· Alterações menstruais
· Diminuição da libido
· Disfunção erétil
· Hipotireoidismo
· Hiperpigmentação cutânea
· Hirsutismo
· Insônia
Síndrome de Cushing
Pode ser causada por doenças (tumor secretor de hormônio adrenocorticotrófico) ou adm prolongada de fármacos glicocorticoides. 
· Euforia: embora algumas vezes, ocorram depressão, sintomas psicóticos ou labilidade emocional.
· Córcova de búfalo
· Hipertensão
· Adelgaçamento da pele
· Atrofia muscular: braços e pernas finos.
· Hipertensão intracraniana benigna
· Catarata
· Face em lua cheia, com bochechas pletóricas
· Aumento da gordura abdominal
· 
· Necrose avascular da cabeça do fêmur
· Equimoses frequentes
· Cicatrização deficiente de feridas
· Osteoporose
· Tendência a hiperglicemia
· Balanço nitrogenado negativo
· Aumento do apetite
· Aumento da suscetibilidade a infecções
· Obesidade
Obs14: A retirada abrupta desses fármacos após terapia prolongada pode resultar em insuficiência aguda da suprarrenal, devido à supressão da capacidade do paciente de produzir corticosteroides. A recuperação total da suprarrenal demora de 2-18 meses.
Obs15: Os corticoides inibem o efeito do ACO.
Aspectos farmacocinéticos
· Várias vias de adm: VO, parenteral (intra-articular ou IM), inalatória e tópica.
· São sais solúveis (fosfatos, sucsinatos – rápido efeito) e insolúveis (acetato – absorvido lentamente).
· Ligam-se a proteínas plasmáticas: globulinas de ligação dos glicocorticoides (CGB) e à albumina.
· Penetram nas células por difusão.
· São metabolizadas no fígado.
Obs16: adm tópica evita toxicidade sistêmica.
Obs17: utilização em dias alternados reduz a supressão do eixo.
 
Usos clínicos
· Reposição em pcts com insuficiência adrenal (Doença de Adison)
· Tto anti-inflamatório e imunossupressor
· Asma
· Via tópica em afecções da pele, olhos, orelha ou nariz (eczema, conjuntivite alérgica, rinite)
· Hipersensibilidade
· Doenças autoimunes e inflamatórias (AR, doenças inflamatórias intestinais, anemia hemolítica, purpura trombocitopênica idiopática)
· Após transplante de órgãos ou medula para prevenir doença do enxerto x hospedeiro
· Doenças neoplásicas
· Em combinação com agentes citotóxicos (LLA, doença de Hodking)
· Para reduzir o edema cerebral em pcts com tumores cerebrais metastáticos ou primários (dexametasona)
· Quelóides
	Corticóide
	Potencia 
anti-inflamatória
	Duração de 
efeito
	Atividade 
mineralocorticóide
	Dose equivalente
	Cortisol
Hidrocortisona
	1
	Curta
	1
	20
	Cortisona
	0,8
	Curta
	0,8
	25
	Predinisona
	4
	Intermediária
	0,3
	6
	Predinisolona
	4
	Intermediária
	0,8
	5
	Metilpredinisolona
	5
	Intermediária
	0,5
	4
	Triacinolona
	5
	Intermediária
	0
	4
	Betametasona
	20-30
	Longa
	0
	0,75
	Dexametasona
	20-30
	longa
	0
	0,75
Obs18: Quanto mais flúor na molécula, maior sua potência.
Obs19: A hidrocortisona é sintética e corresponde ao cortisol.
Obs20: Quanto menor atividade mineralocorticoide melhor pois diminui a retenção (edema)
Supressão e recuperação do eixo HHA
· Doses altas por mais de 1 semana resultam em supressão.
· Doses baixas promovem supressão somente após 30 dias.
· Doses altas por mais de 3 meses resultam em recuperação do eixo em 2 meses a 1 ano.
· Doses baixas por períodos de 2-4 semanas promovem recuperação do eixo em tempo desconhecido e indeterminado.
Síndrome de privação de corticosteroides
A suspensão abrupta da terapia crônica com glicocorticoides pode resultar em crise adrenal aguda.
· 
· Hipotensão
· Choque circulatório
· Náuseas e vômitos
· Desidratação
· Anorexia
· Hipoglicemia
· Fraqueza
· Apatia
· Hipertermia
· Taquicardia
· Desorientação
· Confusão mental
· Inconsciência
· Coma
· Morte
 Anestésicos locais
Histórico
· Folhas de coca foram utilizadas pelos índios por seus efeitos psicotrópicos. 
	Aminoésteres
	Aminoamidas
	Cocaína
	Lidocaína
	Procaína
	Bupivacaína
	Cloroprocaína
	Levobupivacaína
	Tetracaína
	Ropivacaína
Obs21: utilizadas para diminuir os efeitos da altitude.
· A cocaína foi isolada em 1860 e proposta como anestésico local.
· 1884 empregou-se seu uso na anestesia reversível de córnea.
· Em 1905 foi descoberta a procaína por Alfred Einhorn.
· 1943: Lidocaina – Nils Lofgren. 
Aspectos químicos
· Consistem em uma parte aromática (hidrofóbica) unida por ligação éster ou amida a uma cadeia lateral básica.
· São bases fracas, ionizadas em pH fisiológico, atuam em sua forma catiônica, mas precisam alcançar seu local de ação, atravessando a bainha nervosa e a membrana axônica, na forma química não ionizada.
· Compostos que possuem éster são rapidamente inativados no plasma ou tecidos periféricos (principalmente fígado) por esterases inespecíficas.
· Compostos que possuem amidas são mais estáveis com meias-vidas plasmáticas mais longas.
Obs22: A importância do anel benzênico é o de atravessar a membrana lipoproteica por ser lipofílico.
	Isômeros ópticos – Átomo de carbono assimétrico
	Não apresentam carbono assimétrico
	Apresentam carbono assimétrico
	Lidocaína
	Bupivacaína: Mistura racêmica 50% l e 50% d
	
	Levobupivacaína: 75% l e 25% d
	
	Ropivacaína: Levoisômero puro
Mecanismo de ação
· Bloqueiam canais de sódio dependentes de voltagem inibindo a geração do potencial elétrico.
· Pequenas concentrações: aumenta a duração e reduz a frequência dos potenciais de ação.
· Concentrações mais elevadas: impedem o disparo do potencial de ação.
· Bloqueiam os canais de Na+ fechando fisicamente o poro transmembrana.
· Atividade fortemente dependente de pH, aumentando em pH extracelular alcalino e reduzindo-se em pH ácido.
Obs23: Única classe de drogas capaz de bloquear o estímulo nervoso.
Obs24: tecidos inflamados costumam ser ácidos e um tanto resistente aos anestésicos locais. 
· Bloqueiam mais rapidamente neurofibras de pequeno diâmetro. Como os impulsos nociceptivos são conduzidos por fibras A e C a sensação de dor é bloqueada mais rapidamente que as outras modalidades sensitivas (tátil, propiocepção). Os axônios motores, tendo diâmetro maior são mais resistentes.
Obs25: Não é possível bloquear a sensibilidade dolorosa sem afetar as outras modalidades.
Obs26: Emprego de lidocaína IV na dor neuropática.
Bloqueiam a condução na seguinte ordem: axônios curtos mielinizados, axônios não mielinizados, axônios longos mielinizados. A transmissão nociceptiva e simpática é portanto bloqueada antes.
Três tipos de bloqueio (três tipos de fibras): sensitivo, motor e autônomo simpático. 
Ordem de instalação: autônomo, sensitivo e motor. O bloquei simpático predomina sobre o parassimpático.
Aspectos farmacocinéticos
· Ésteres são rapidamente hidrolisados por esterases do plasma e tecidual.
· Amidas metabolizadas no fígado.
· Meias-vidas em geral curtas, 1-2h.
· Variam na rapidez com que penetram os tecidos e em sua duração de ação.
· Lidocaína penetra prontamente nos tecidos, bupivacaína duração mais longa.
· Benzocaína, anestésico local incomum usado como pó para curativo em ulceras de pele dolorosas ou como pastilhas para garganta. Lentamente liberado e produz anestesia de superfície com longa duração.
· Tem ações vasodilatadoras diretas. Epinefrina e felipressina costumam ser acrescentadas com a finalidade de promover vasoconstrição.
· O anestésico local se encontra nas formas ionizadas e não ionizadas.
· A proporção entre as duas formasdepende, em ultima análise do pH do meio.
· A forma não ionizada corresponde à forma livre da droga e a que exerce efetivamente sua ação.
· A forma não ionizada é necessária para que a droga atravesse a camada lipofílica do nervo.
· Assim, em meio ácido há menos formas não ionizadas disponíveis e o anestésico perde eficácia.
	Métodos de adm e usos clínicos
	Método
	Usos
	Fármacos
	Observações e EA
	Anestesia de superfície
	Nariz, boca, árvore brônquica, córnea, TU. Não é útil na pele
	Lidocaína
Tetracaína 
Benzocaína
	Risco de toxicidade sistemica quando usada em áreas externas e em concentrações elevadas
	Anestesia infiltrativa
	Injeção direta nos tecidos para atingir ramos e terminais nervosos. Usada em pequenas cirurgias.
	A maioria
	Frequente adicionar Epinefrina como vasoconstritora, exceto em extremidades por risco de isquemia. Apropriada para pequenas áreas devido ao risco de toxicidade sistêmica.
	Anestesia regional 
IV
	Injeção IV distalmente ao um manguito garroteando o fluxo sanguíneo, a anestesia mantem-se ate que a circulação seja restaurada. Usada em cirurgia de membros.
	Principalmente lidocaína
	Risco de toxicidade sistêmica quando o manguito é desinflado prematuramente, risco menor se mantido por 20min.
	Anestesia por bloqueio de nervo
	Injetado próximo aos troncos nervosos para produzir perda da sensibilidade periférica.
	A maioria
	É necessária menor quantidade que na infiltrativa. A posição da agulha é importante. A instalação da anestesia pode ocorrer lentamente, a duração pode ser aumentada pela adição de vasoconstritor.
	Anestesia espinal
	Injetado no espaço subaracnóide de modo a atuar nas raízes espinais dos nervos e na medula. Às vezes acrescenta-se glicose para limitar a difusão pela inclinação do pct. Cirurgias abdominais, pélvicas ou de MMII, principalmente quando contraindicado anestesia geral.
	Principalmente lidocaina
	Risco de bradicardia, hipotensão, depressão respiratória, pode ser evitado restringindo a difusão para região craniana. Comum retenção urinária pós-operatória (bloqueio da descarga autonômica pélvica).
	Anestesia epidural
	Injetado no espaço epidural, bloqueando raízes espinais. Usos como na anestesia espinal, também para anlagesia obstétrica.
	Lidocaina e bupivacaina
	EA semelhantes ao da espinal porem menos prováveis porque a difusão longitudinal é reduzida. Comum retenção urinária pós-operatória.
Efeitos adversos
· Envolvem o SNC e SCV.
· Geralmente são adm de forma a diminuir sua distribuição para outras partes do corpo, mas por fim, são absorvidos para a CS. 
· Podem ser injetados acidentalmente em veias e artérias.
· Em concentrações baixas predominam efeitos depressores sobre o SNC.
· Em concentrações altas predominam efeitos estimulantes sobre o SNC, como inquietação, tremor, convulsões, confusão mental ou agitação extrema, evoluindo para depressão do SNC, depressão respiratória e morte.
Obs27: Uma exceção é a cocaína que em baixas doses causa euforia estando relacionado ao seu efeito sobre a captura de monoaminas.
· Procaína relacionada a efeitos centrais adversos sendo suplantada pela lidocaína e prilocaina.
· Bupivacaína é uma mistura racêmica de dois isômeros ópticos e sugere-se que seus EA estejam relacionados ao isômero S. O isômero R (levobupivacaina) comprovou melhor segurança.
Efeitos cardiovasculares 
· Depressão do miocárdio: a inibição da corrente de Na+ no músculo cardíaco reduz as reservas de Ca++ intracelulares, reduzindo a contratibilidade. 
· Bloqueio de condução: interferência na condução atrioventricular pode resultar em bloqueio parcial ou total, ou outras disritmias. 
Obs28: Ropivacaína menor cardiotoxicidade que a bupivacaína.
· Vasodilatação: se deve ao efeito direto no músculo liso e a inibição do SNAS, afetando principalmente arteríolas, leva a hipotensão arterial.
Obs29: uma exceção é a cocaína que devido à inibição da captura de NE aumenta a atividade simpática, levando a taquicardia, aumento do DC, vasoconstrição e aumento da PA. 
Efeitos no SNC
· 
· Inquietação
· Vertigem
· Zumbido
· Fala arrastada
· Convulsões
Reações de hipersensibilidade ocasionais e rara reação anafilática aguda.
Obs30: toxicidade sistêmica com o aumento da dose. O tratamento se dá com a suplementação de O2 a 100%.
Obs31: Sinais de dormência perioral e tremores já indica absorção pelo SNC e toxicidade sistêmica.
	Propriedades dos anestésicos locais
	Fármaco
	Inicio
	Duração
	Penetração no tecido
	Meia-vida plasmática (h)
	EA
	Obs
	Cocaína
	Médio
	Média
	Boa
	1
	Cardiovasculares e sobre o SNC em razão do bloqueio da captura de aminas
	Raramente usada, spray para VAS.
	Procaína
	Médio
	Curta
	Pequena
	<1
	SNC, agitação, tremores, ansiedade, convulsões, depressão respiratória. Bradicardia, diminuição do DCC, vasodilatação, colapso circulatório.
	Primeiro agente sintético, não é mais usado.
	Lidocaína
	Rápido
	Média
	Boa
	2
	Como a procaina, porem menor tendência a causar efeitos no SNC.
	Amplamente usada, emprego por via IV para tratar arritmias ventriculares.
	Tetracaína
	Muito lento
	Longa
	Moderada
	1
	Como a lidocaína
	Anestesia espinal e da córnea.
	Bupivacaína
	Lento
	Longa
	Moderada
	1
	Como a lidocaina, porem maior cardiotoxicidade
	Longa duração de ação. Ropivacaina é semelhante, como menor cadiotoxicidade.
Levobupivacaina, recentemente introduzida, menor cardiotoxicidade e depressão do SNC.
· A lidocaína tem menor latência e duração de efeito assim como menor cardio e neurotoxicidade.
· Ordem de toxicidade: Lidocaína, ropivacaina, levobupivacaina, bupivacaina. 
· A associação com vasoconstritor diminui o sangramento, mas o objetivo principal do ponto de vista farmacológico é diminuir a distribuição sistêmica, diminuindo assim a toxicidade e prolongando o tempo de ação.
· Ropivacaína: não existe associada a vasoconstritor devido a sua capacidade intrínseca (se tiver outra opção evitar seu uso em extremidades). Seu bloqueio motor dura mais tempo.
· Associação comum na pratica: lidocaína + bupivacaína garantindo a curta latência e longa duração. É contraindicada pela literatura, pois potencializa os EA. 
· Se pct idoso ou cardiopata é necessário monitorização com suporte para vias aéreas e RCP.
· No trauma, a grande quantidade de vasos traumatizados aumenta a absorção.
 Antibióticos
	Princípios gerais da antibioticoterapia
	 Diagnóstico
	Tratamento
	Agente causador
	Empírico (Estatística)
	Local da infecção
	Dirigido
Bacterioscopia (gram)
Cultura
Antibiograma
	Estado do paciente
	
Caso clínico: Homem, 39 anos de idade, há 48h evoluindo com febre, queda do estado geral, sonolência, cefaleia holocraniana e vômitos em jato não precedidos de náuseas. Ao exame apresenta rigidez de nuca e sinais de Kerning e de Brudzinzki positivos.
Diagnóstico sindrômico: Meningite. Iniciar tratamento empírico devido à gravidade. Solicitar análise de líquor (exame mandatório, pois mostra o agente causador.
	Análise do LCR – Agente causador
	
	Aspecto
	Celularidade
	Tipos de células
	Proteina
	Glicose
	Valores normais
	Claro
	Até 4
	
	>40
	2\3 da glicemia
	Meningite viral
	Claro
	5-500
	Linfócitos
	Normal ou aumentada
	Normal
	Meningite 
Bacteriana
	Turvo
	Milhares
	Neutrófilos
	Aumentada
	Baixa
	Meningite 
tuberculosa
	Turvo
	Centenas
	Linfócitos
	Aumentada
	Muito baixa
	Meningite fúngica
	Claro
	1-100
	Linfócitos
	Aumentada
	Normal ou baixa
	Estado do paciente
	Idade
	Agentes mais prováveis
	1º escolha
	Tratamento alternativo
	< 3 meses
	Estreptococo B
Listeria
E. coli
Pneumococos
	Ampicilina + ceftriaxone
ou Ceftaxima
	Clorafenicol + gentamicina
	3 meses - 18 anos
	Meningococos
Pneumococos
H. influenzae
	Ceftriaxone ou Ceftaxima
	Meropenem ou clorafenicol
	18-50 nos
	Pneumococos
Meningococos
H. influenzae
	Ceftriaxone ou ceftaxima
	Meropenem ou clorafenicol
	>50 anos
	Pneumococos
Listeria
Bacilos G-
	Ampicilina + ceftriaxone
ou ceftaxima
	Ampicilina + fluoroquinolona
Tratamento dirigido
Bacterioscopia: Método de Gram
	Gram
	Positivo
	Negativo
	Estafilococos
Estreptococos
	Escherichia
Salmonella
Shigella