Farmacologia

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Farmacologia
Farmacocinética 
Uma vez administrado por uma das várias vias disponíveis, o fármaco possui quatro propriedades farmacocinéticas que determinam a velocidade do início da ação, a intensidade do efeito e a duração da ação.
Farmacodinâmica 
Este ramo da farmacologia estuda as várias maneiras (mecanismos de ação) como os fármacos agem sobre seus sítios-alvo para alcançar seus efeitos, desejados e indesejados. Local de ação Depois de terem sido administrados, absorvidos e distribuídos aos tecidos orgânicos, os fármacos encontram o seu local de ação: os receptores celulares, estejam eles presentes na superfície ou no interior das células.
Coagulação do Sangue 
Antiplaquetário
A cascata de agregação plaquetária inicia-se com as plaquetas em repouso e células endoteliais sadias, que liberam prostaciclina no plasma. A prostaciclina se liga aos receptores de membrana das plaquetas (IIb/IIIa) e os estabiliza, gerando um equilíbrio dinâmico desses fragmentos celulares no sangue. Quando ocorre alguma lesão endotelial, as plaquetas, antes em repouso, passam a ser ativadas, cobrir e aderir a superfície endotelial lesada e são ativadas, liberando mediadores químicos que são responsáveis por recrutar mais plaquetas que serão, então, aglutinadas. Essa aglutinação junto com moléculas de fibrina, ativadas por fatores químicos, gera um tampão responsável por conter a hemorragia. 
Esse processo é muito benéfico para o nosso organismo, já que em situações de lesões vasculares, esse é o mecanismo que nos salva de uma morte por hemorragia. Apesar disso, em algumas situações, a hiperestimulação ou a estimulação desnecessária da cascata descrita acima gera trombose, que corresponde a um evento em que há a formação de um coágulo indesejado dentro dos vasos sanguíneos, sendo a anormalidade mais comum da hemostasia. Os distúrbios trombóticos incluem infarto agudo do miocárdio (IAM), trombose venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) e acidente vascular encefálico isquêmico (AVEi). 
Os antiplaquetários diminuem a formação de coágulos ricos em plaquetas ou diminuem a ação dos sinais químicos promotores da aglutinação plaquetária, sendo benéficos na prevenção e no tratamento de doenças cardiovasculares oclusivas, na manutenção de transplantes vasculares, na patência arterial e como auxiliares dos inibidores de trombina ou do tratamento trombolítico do IAM.
Medicamentos antiplaquetários
- Ácido acetilsalicílico (AAS) 
O AAS é o medicamento mais usado dessa classe de drogas. Age através da inibição irreversível da COX-1, impedindo a síntese do tromboxano A2 (prostaglandina que induz a agregação plaquetária). Isso desloca o equilíbrio dos mediadores químicos a favor dos efeitos antiagregantes da prostaciclina, prevenindo a agregação plaquetária. Esse mecanismo faz com que esse medicamento seja um importante redutor de eventos cardiovasculares. Sendo assim, o uso terapêutico do AAS ocorre em casos de isquemia cerebral transitória, na redução da incidência de IAM recorrentes e para reduzir a mortalidade em casos de IAM secundário 
Apesar de ser uma ótima droga para prevenir eventos cardiovasculares, o AAS é um antiinflamatório não esteroidal (AINE) e, portanto, pode gerar os efeitos adversos relacionados à essa classe de drogas como dispepsia e doença ulcerosa péptica. Além disso, o tempo de sangramento do indivíduo torna-se alongado com o uso desse medicamento, podendo causar complicações como aumento da incidência de acidente cerebral hemorrágico e sangramento gastrintestinal. Os pacientes que apresentam maior risco de sangramentos são os de idade avançada, portadores de hipertensão, tabagistas, portadores de diabetes mellitus, portadores de coagulopatias e obesos. 
É necessário ter precaução ao indicar essa droga para esses subgrupos de pacientes. Baseado nos riscos relacionados ao AAS, foi estabelecido que ele oferece um benefício que supera o malefício para pacientes com risco muito alto, estando indicado para eles. Nos pacientes com risco intermediário ou baixo, o risco supera o benefício, tornando-se não indicado. Já em pacientes com risco alto, devemos considerar o seu uso e avaliar individualmente cada paciente para estabelecer se o medicamento causará mais riscos ou benefícios.
- Tienopiridinas (Clopidogrel, ticlopidina, prasugrel e ticagrelor) 
Esses medicamentos inibem especificamente a ativação plaquetária ADP-induzida através da inibição da glicoproteína IIb/IIIa. Além disso, eles reduzem os níveis de fibrinogênio circulante e bloqueiam parcialmente os receptores da glicoproteína IIb/IIIa, impedindo sua ligação ao fibrinogênio e ao fator de von Willebrand. Todas essas ações geram inibição e modulação da aglutinação plaquetária. O clopidogrel é aprovado para a prevenção de eventos ateroscleróticos em pacientes com IAM ou AVEi recentes, naqueles com doença arterial periférica estabelecida, em associação com o AAS após intervenção com stents (por pelo menos 30 dias) e após IAM por 12 meses. É a droga de escolha para os pacientes que apresentam contraindicações ou intolerância ao AAS, já que ele também reduz mortalidade.
O Prasugrel e Ticagrelor já possuem uma grande importância nas síndromes coronarianas agudas, mas ainda não foram suficientemente testados na doença crônica. Em relação aos efeitos adversos, estes fármacos podem prolongar o tempo de sangramento, para o que ainda não existe antídoto, podendo gerar sangramentos extensos. A ticlopidina está associada à graves reações hematológicas que limitam seu uso. São elas: granulocitose, agranulocitose, púrpura trombocitopênica trombótica e anemia aplásica.
- Dipiridamol 
O dipiridamol é um vasodilatador coronário que aumenta os níveis intracelulares de AMPc inibindo a fosfodiesterase, resultando, assim, em diminuição da síntese de tromboxano A2. Geralmente é administrado junto com o AAS e é amplamente prescrito como antitrombótico para a prevenção de IAM, isquemia cerebral transitória, AVEi, manutenção da desobstrução de pontes de safena e prevenção de trombose. Esse medicamento é contraindicado em pacientes portadores de angina pois ele desvia sangue das áreas cardíacas com menos irrigação e aumenta a quantidade sanguínea nas áreas com maior irrigação. Geralmente, é o medicamento utilizado na cintilografia miocárdica com sobrecarga para ajudar a identificar regiões de isquemia. Como efeitos adversos, apresenta cefaleia e possibilidade de hipotensão ortostática. 
- Cilostazol 
O Cilostazol é um antiplaquetário de uso oral que tem atividade vasodilatadora. Esse medicamento e seus metabólitos ativos inibem a fosfodiesterase tipo III e previnem a degradação do AMPc, aumentando, assim, os seus níveis nas plaquetas e nos tecidos vasculares. Esse aumento previne a aglutinação das plaquetas e promove a vasodilatação. É um medicamento aprovado e utilizado para diminuição dos sintomas de claudicação intermitente. Como efeito pleiotrópico, o Cilostazol melhora o perfil lipídico através da diminuição dos níveis de triglicerídeos e aumento do HDL. Os efeitos adversos mais comuns relacionados ao uso desse fármaco são cefaleia e sintomas gastrintestinais como diarreia, fezes anormais, dispepsia e dor abdominal. Alguns estudos demonstraram que esse medicamento aumenta a mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca avançada, sendo contraindicado nesses casos.
- Dextran 70 e Dextran 75 
Esses medicamentos são polímeros da glicose parcialmente hidrolisados, que são usados como expansores do volume plasmático, mas possuem ações antitrombóticas em virtude da sua capacidade de reduzir a adesividade plaquetária. Eles revestem as plaquetas e o endotélio dos vasos e podem reduzir a formação do trombo por diminuir os níveis do fator de von Willebrand, incrementar a suscetibilidade dos coágulos à fibrinólise e reduzir a agregação de eritrócitos, a viscosidade e a estase sanguínea. Os efeitos colaterais mais comuns são reações alérgicas, hipervolemia, desidratação extravascular, insuficiência renal e aumento significativo do tempo de sangramento. Essesmedicamentos são contraindicados em pacientes com anemia grave, trombocitopenia grave e concentração reduzida de fibrinogênio plasmático. Além disso, deve-se ter precaução no seu uso em pacientes com edema pulmonar, insuficiência cardíaca e insuficiência renal.
 
 
Fibrinolíticos ou Trombolíticos
FIBRINÓLISE TERAPÊUTICA 
A terapia fibrinolítica, também conhecida como terapia trombolítica, tem sido um meio importante para o estabelecimento da reperfusão. É utilizada para degradar coágulos sanguíneos (trombos) formados de forma aguda pela ativação do plasminogênio, resultando na formação de plasmina, sendo esta a responsável pela clivagem das ligações peptídicas das fibrinas, causando dissolução do trombo. A terapia com agentes trombolíticos tende a dissolver tanto os trombos patológicos quanto os depósitos de fibrina em locais de lesão vascular. 
Dessa forma, em sua essência, os fármacos fibrinolíticos possuem como função impedir a formação de trombos e de êmbolos (trombo que desprende) ou destruir os já existentes, com o intuito de prevenir ou diminuir as complicações supracitadas.
Mecanismo de ação
O sistema fibrinolítico dissolve os coágulos intravasculares em decorrência da ação da plasmina, uma enzima que digere a fibrina (é uma proteína fibrosa envolvida na coagulação de sangramentos). O plasminogênio, um precursor inativo, é convertido em plasmina através da clivagem de uma única ligação peptídica. A plasmina é uma protease relativamente inespecífica, que digere os coágulos de fibrina e outras proteínas plasmáticas, incluindo vários fatores da coagulação. Esse sistema é regulado de tal modo que os trombos de fibrina desnecessários são removidos, enquanto a fibrina nas feridas persiste para manutenção da hemostasia. O ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) é liberado pelas células endoteliais em resposta a diversos sinais, incluindo estase venosa produzida pela oclusão vascular. Este é rapidamente depurado do sangue ou inibido pelos inibidores circulantes, o inibidor do ativador de plasminogênio 1 (PAI1) e o inibidor do ativador de plasminogênio 2 (PAI-2) e, portanto, exerce pouco efeito sobre o plasminogênio circulante. O t-PA liga-se a fibrina e converte o plasminogênio, que também se liga a fibrina, em plasmina. O plasminogênio e a plasmina ligam-se a fibrina em sítios de ligação localizados próximos das suas extremidades aminoterminais, que são ricas em resíduos de lisina. Tais locais também são necessários para ligação da plasmina ao inibidor α2-antiplasmina. Por isso, a plasmina ligada a fibrina fica protegida da inibição. Qualquer plasmina que escape desse meio local é rapidamente inibida. Quando se administram ativadores do plasminogênio como terapia trombolítica, ocorre fibrinólise maciça, e os controles inibitórios são bloqueados. Embora a plasmina degrade não somente a fibrina, mas, também, o fibrinogênio, fator V e fator VIII, em condições fisiológicas, a fibrinólise ocorre como processo que é altamente específico para a fibrina, portanto tem ativação localizada e restrita, e não sistêmica, cumprindo, assim, sua função de remover o excesso de fibrina do espaço intravascular de modo equilibrado.
A diferença principal existente entre os fatores de ativação do plasminogênio reside basicamente nos tipos de trombo que cada um ajuda a dissolver. O t-PA (tissue-type plasminogen activator) é ativado de forma a dissolver trombos situados no meio intravascular, enquanto o u-PA (urokynase-type plasminogen activator) potencializa a dissolução de trombos presentes nos meios intravascular e extravascular
PRINCIPAIS INDICAÇÕES DE FIBRINÓLISE TERAPÊUTICA 
A terapia fibrinolítica é utilizada para o tratamento das seguintes condições: 
• Infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSSST); 
• Acidente Vascular Encefálico isquêmico; 
• Tromboembolismo pulmonar e trombose venosa profunda aguda → indicações menos comuns.
MECANISMO DE AÇÃO DOS FIBRINOLÍTICOS 
As drogas trombolíticas dissolvem os trombos pela ativação do plasminogênio, formando um produto clivado – a plasmina. A plasmina é uma enzima proteolítica capaz de clivar as ligações peptídicas existentes entre as moléculas de fibrina, degradando os coágulos sanguíneos. Devido a essas ações, tais drogas também são chamadas de ativadores do plasminogênio e fibrinolíticas. Essas drogas são ativadoras de plasminogênio infundidas de forma endovenosa para ativar o sistema sanguíneo de fibrinólise.
Drogas: 
Alteplase (t-PA) 
É a droga mais utilizada, produzida pela tecnologia do DNA recombinante. É indicada para casos de infarto agudo do miocárdio com supra de segmento ST (IAMCSSST), acidente vascular encefálico isquêmico e tromboembolismo pulmonar (TEP). Em relação a dose, varia de acordo com a indicação, sendo: 
• IAMCSSST → O esquema atual recomendado para trombólise coronariana consiste em um bolus IV de 15 mg, seguido de 0,75 mg/kg de peso corporal durante 30 min e de 0,5 mg/kg na hora seguinte. 
• AVE isquêmico → 0,9 mg/kg, sendo 10% da dose em 1 minuto e o restante em infusão contínua por 60 minutos. Diluir 1 ampola em 50 ml (< 56 kg) e 2 ampolas em 100 ml (> 56 kg). 
• TEP → 100 mg em infusão contínua de 2 horas. A alteplase é uma droga de administração endovenosa com tempo de meia-vida curto, variando de 3 a 4 minutos. 
Além disso, os efeitos colaterais incluem febre, hipertensão intracraniana, hemorragia de leve a grave, hipotensão, arritmias, náusea, vômitos, hemorragia gastrintestinal (presente em 4% dos casos), alergia, erupção cutânea, anafilaxia, urticária, edema de laringe e sepse
Tenecteplase (TNK) 
É o produto da recombinação gênica do alteplase, com mutações em múltiplos pontos de seu material genético. É 14 vezes mais seletivo para a fibrina e apresenta uma resistência 80x maior de ser inibido pelo PAI-1 do que o alteplase. O seu uso é indicado apenas nos casos de IAMCSSST. A dosagem varia com o peso do paciente, sendo possível o uso de frascos com ampolas de 30, 40 e 50 mL. 
A via de administração é endovenosa, sendo administrado em injeção única em bolus rápido (em 5 segundos). O tenecteplase tem meia-vida maior que o alteplase, aproximadamente de 5 minutos. 
Como efeitos colaterais há possibilidade da ocorrência de hemorragias, distúrbios da coagulação, hematomas, acidente vascular cerebral hemorrágico, anafilaxia, angioedema, edema de laringe, urticária, microembolia por colesterol, disfunção renal, náuseas e vômitos, infarto espinal, ruptura miocárdica, pericardite, derrame pericárdico, BAV, PCR e ICC.
Estreptoquinase (SK) 
Produzida por estreptococos β-hemolíticos. Não apresenta atividade enzimática intrínseca, mas forma um complexo não-covalente estável de 1:1 com o plasminogênio. Este complexo determina uma alteração de configuração que expõe o local ativo no plasminogênio, formando a plasmina livre. Seu uso é indicado nos casos de IAMCSST e em casos graves de TEP. A dose administrada varia conforme indicação, sendo: 
• IAMCSSST → 1.500.000 UI por via endovenosa, diluído em 150 mL de soro glicosado isotônico para correr em 1 hora. 
• TEP grave → 1.500.00 UI por via endovenosa em 2 horas ou 250.000 UI em 30 minutos, seguida de 100.000 UI por hora por 12 a 24 horas. 
O tempo de meia-vida da estreptoquinase é de cerca de 40-80 min. O complexo estreptoquinase-plasminogênio não é inibido pela α2-antiplasmina. Em relação aos efeitos colaterais há possibilidade de sangramentos em feridas ou gengiva, hemorragias internas e agravamento de AVE não diagnosticado. Hipotensão está presente em 15% dos casos. Além disso, pode ocorrer arritmia, vasodilatação, rubor, febre, alergia, prurido, broncoespasmo, urticária, edema angioneurótico, anafilaxia, necrose tubular, depressão respiratória, hemorragia intraocular, edema periorbitário, náuseas, vômitos e dor muscular. O uso desta droga promove aumento do TTPa, dificultando o ajuste de doses da heparina convencional. Por ser antigênica, aumenta o risco de alergia e bloqueio do efeito quando usado mais de uma vez. Essa antigenicidade pode causar sensibilizaçãoe reações alérgicas, particularmente se forem realizadas administrações repetidas da droga.
CONTRAINDICAÇÕES ABSOLUTAS E RELATIVAS DE TROMBÓLISE
INIBIDORES DA FIBRINÓLISE
Os antifibrinolíticos inibem a fibrinólise e, consequentemente, impedem ou diminuem a formação dos PDF (produtos de degradação da fibrina), que têm ação deletéria sobre a função plaquetária. Além dessa ação, diminuem a conversão do plasminogênio em plasmina, que tem atividade proteolítica nos receptores plaquetários.
Os antifibrinolíticos são indicados no controle e prevenção de hemorragias provocadas por hiperfibrinólise, como nos traumas, assim como em cirurgias cardíacas, ortopédicas, ginecológicas, urológicas, neurológicas, otorrinolaringológicas, em pacientes hemofílicos, em casos de hemorragias digestivas e de vias aéreas, pós-extrações dentárias e nos casos de angiodema hereditário.
Efeitos adversos Tontura, cefaleia, fraqueza, náuseas, vômitos, diarreia, desconforto abdominal, alergia, aumento do risco de tromboembolismo, hipotensão, bradicardia, dismenorreia e disfunção renal.
Resumo 
Anticoagulantes
Os anticoagulantes são uma classe de medicamento que atua na inibição dos fatores de coagulação (ex.: heparina) ou na interferência na sua síntese desses fatores (ex.: antagonistas de vitamina K). Juntos com os trombolíticos e antiagregantes, as três classes de fármacos são empregues no tratamento de disfunções da homeostasia.
Os anticoagulantes são usados tanto no tratamento como na profilaxia de eventos tromboembolíticos relacionados a patologias de base como fibrilação atrial, tromboembolismo venoso profundo e pulmonar (TVP e TEP), uso de próteses valvares, associadas a cardiopatias estruturais ou secundárias a complicações de um infarto etc. Assim, eles atuam impedindo a ocorrência de trombose, limitando a lesão por reperfusão. 
No entanto, deve-se ponderar a necessidade e qual dosagem ideal para que haja uma resposta normal à lesão vascular sem muito risco de sangramento. Por isso, a dose ideal e segura dos anticoagulantes é pautada por meio de exames laboratoriais como o tempo de protrombina (TP) e o índice internacional Anticoagulantes  4 normalizado (INR), auxiliando a manutenção entre o poder terapêutico desse fármaco e seu efeito adverso principal: sangramento. Os valores de referências, respectivos de cada exame, são: 
• TP: 10 e 13 segundos; 
• INR/RNI: 0,8 a 1. No entanto, em caso de pacientes com alguma patologia homeostática em uso de anticoagulantes orais, consideramos como valor de referência entre 2 e 3.
Os principais anticoagulantes são: heparina; argatrobana; bivalirudina e desirudina; fondaparinux; dabigatrana; rivaroxabana e apixabana; e varfarina.
Os anticoagulantes atuam na etapa 4, em que há a formação do coágulo sanguíneo. Esse processo de coagulação, que gera a trombina, ocorre por meio de 2 vias interrelacionadas, se envolvendo em uma cascata de reações enzimáticas por inúmeras ativações de fatores plasmáticos. São elas: 
• Via intrínseca: É iniciada pela ativação do fator de coagulação XII (XII → XIIa), que ativa o fator XI (XI → XIa). Assim, o XIa ativa o fator IX (IX → IXa), sendo UMA das enzimas necessárias para ativação do fator de coagulação X (X → Xa); 
• Via extrínseca: Se inicia com a ativação do fator de coagulação VII (VII → VIIa) pelo fator tecidual do endotélio, também conhecido como tromboplastina, liberado no sangue após a lesão vascular. Dessa forma, o fator VIIa, assim como o IXa, ativa o fator de coagulação X. 
Ao final de ambas vias, o fator Xa converte a protrombina (fator II) em trombina (fator IIa), estrutura principal da coagulação, sendo responsável pela produção de fibrina, resultante da ativação do fibrinogênio presente no plasma. Assim ela formará a matriz para a malha de coagulação.
FARMACOTERAPIA 
A via de administração dos anticoagulantes pode ser oral ou parenteral (intravenoso ou subcutâneo) a depender do fármaco. A primeira possui efeito mais lento que a segunda, por conta da maior biodisponibilidade dessa administração parenteral. Como já foi apresentado, a principal complicação da anticoagulação é o sangramento e devemos avaliar se a eficácia do tratamento é mais benéfica que o malefício desse efeito colateral.
Anticoagulação via parenteral
(Heparina não fracionada) 
As heparinas são anticoagulantes injetáveis de rápida ação, sendo usadas com frequência para interferir na formação de trombos. As mais usadas são a heparina não fracionada (HNF) e a de baixo peso molecular (HBPM). Ambas possuem mesma função (aceleram a inativação dos fatores de coagulação pela antitrombina), mesmo uso terapêutico e mesmos efeitos adversos, apenas divergindo quanto ao mecanismo de ação e farmacocinética. As HNF consistem numa mistura de glicosaminoglicanos aniônicos de cadeias retas, com ampla faixa de massas moleculares. 
• Mecanismo de ação: O efeito anticoagulante da HNF ocorre por meio de sua interação com antitrombina III (ATIII), resultando numa rápida inativação da coagulação. Essa alfa-globulina que atua inibindo os fatores IIa (trombina), Xa, IXa, XIa e XIIa. A HNF apenas acelera essa inibição. Após a ligação com a ATIII, há uma alteração conformacional na HNF que ajuda na catálise de inúmeras outras ATIII; 
• Farmacocinética: Não são bem absorvidas pelo trato gastrointestinal, sendo administradas por via subcutânea ou intravenosa contínua (sempre titulando sua dose visando um tempo de tromboplastina parcial ativado – TTPa – igual a 1,5 e 2,5 vezes o valor de referência). Sua ativação em minutos, por via IV, e em 1-2 horas, por via SC. Pode se ligar com diversas proteínas plasmáticas, o que reduz sua meia-vida para 1,5 h aproximadamente. Possuem como antídoto o sulfato de protamina, ajudando na reversibilidade de ação. 
HBPM (heparina de baixo peso molecular) 
são moléculas derivadas das HNF submetidas a processo de despolimerização, reduzindo 2/3 do seu peso molecular original:
• Mecanismo de ação: Ao se ligarem com a ATIII, inativam, predominantemente, o fator Xa, se ligando menos à trombina. Após a ligação com a ATIII, há uma alteração conformacional na HBPM que ajuda na catálise de inúmeras outras ATIII; 
• Farmacocinética: São administradas via SC, tendo ativação máxima após 4 h da injeção. Por conta da previsibilidade do efeito anticoagulante, a monitorização dos valores de coagulação não é necessária, sendo o teste preconizado à dosagem dos níveis de anti-Xa. Por conta da redução na sua conformação, quando comparada com a HNF, há uma redução na ligação dela a proteínas plasmáticas, tendo uma meia-vida de 3 a 12 horas. Diferente da HNF, ela não possui antídoto para reversão rápida de sua ação.
Ambos são biotransformados no fígado, sendo excretados por via renal. As heparinas limitam a formação de trombos, tendo uso terapêutico no tratamento de tromboembolismos venoso agudo e na profilaxia de trombose venosa profunda Anticoagulantes (TVP) e tromboembolismo pulmonar (TEP) em paciente com síndrome coronariana aguda (SCA) ou pós-cirurgia (ficar muito tempo acamado) e com arritmia, como fibrilação atrial (FA). 
Seus principais efeitos adversos são: sangramento (pode ser controlado interrompendo o tratamento ou usando sulfato de protamina, o infundindo lentamente), trombocitopenia (deve ser interrompido se for acentuada) e osteoporose (tratamento prolongado). Vale lembrar que esses efeitos são mais potentes em pacientes com HNF que HBPM. 
Heparinas são contraindicadas em pacientes com: hipersensibilidade à heparina; lactantes; distúrbio de coagulação; alcoolismo; neurocirurgias recentes no cérebro ou medula; procedimentos cirúrgicos oftálmicos.
Argatrobana 
Esse anticoagulante é um inibidor direto de trombina, sendo usado na prevenção de trombose em pacientes com trombocitopenia induzida por heparina (TIH) e em pacientes que serão submetidos à intervenção coronária percutânea (ICP). Ao ser optado esse tratamento, devemos monitorar o TTPa, hemoglobina e hematócrito do paciente. Ele é biotransformado por via hepática, podendo ser usado em pacientes com disfunçãorenal por seus metabólitos não serem nefrotóxicos. No entanto, deve ser usado com cautela nos pacientes com insuficiência hepática. Possui meia-vida de 39 a 51 minutos. Como todo anticoagulante, seu efeito adverso principal é o sangramento.
Bivalirudina e desirudina 
São análogos à hirudina, um inibidor da trombina derivado da saliva de sanguessuga. Assim, atuam como inibidores reversíveis diretos seletivos das trombinas, agindo tanto nos centros catalíticos dessas enzimas livres, como naquelas ligadas ao coágulos. Por inibirem a trombina, acabam aumentando o TTPa, sendo recomendado sua monitorização. São administrados por via IV. 
A bivalirudina é uma alternativa à heparina em pacientes que são submetidos: à ICP, que tem risco ou podem desenvolver TIH; à angioplastia, tendo histórico de angina instável. Geralmente, tem meia-vida de 25 minutos, necessitando de ajuste em dosagem se o paciente apresentar disfunção renal. 
Já a desirudina é indicada como prevenção de TVP em pacientes acamados após cirurgia de substituição de bacia. O efeito adverso principal desses inibidores direto de trombina é o sangramento.
Fondaparinux 
Esse anticoagulante é um inibidor seletivo do fator Xa. Ao se ligar a ATIII, o fondaparinux potencializa a inibição natural do fator Xa pela ATIII. É usado como Anticoagulantes  10 tratamento de TVP e TEP, além de servir como profilaxia de trombose venosa em pacientes acamados após cirurgias ortopédicas e abdominais. 
É administrado por via SC e tem farmacocinética previsível e, por isso, não necessita de monitorização de mesma magnitude que a HNF. Possui meia-vida de 17-21 horas e é eliminada, praticamente inalterado, por via urinária. Seus efeitos adversos são: sangramento e trombocitopenia (menos acentuada que a causada pela heparina). Não existe antídoto para fondaparinux. 
É contraindicado em pacientes submetidos a punção lombar ou cirurgia de medula espinhal.
Anticoagulação via oral Dabigratana 
Esse anticoagulante consiste num inibidor direto de trombina de ação lenta, aumentando a velocidade na ação inibitória da ATIII na trombina livre e na ligada ao coágulo. 
Seu uso terapêutico é recomendado na profilaxia de AVE e tromboembolismo nos pacientes com fibrilação atrial não valvar. É uma alternativa à enoxaparina na profilaxia de trombose em cirurgia ortopédicas por possuir farmacocinética previsível, não precisando de monitorização. 
É administrado por via oral e é bastante hidrolisado, sendo necessário ser ingerido com cápsulas para evitar redução na potência desse fármaco. É bastante absorvido pelo trato GI e em pH ácido (o uso de inibidor de bomba de próton pode reduzir sua absorção), na sua forma pró-fármaco (etexilato de dabigatrana), não havendo interação com alimentos. Sua ação tem início após 2 horas e meia-vida de 12 a 17 horas. 
Sua eliminação é, predominantemente, pelo rim. 
Seus efeitos adversos consistem em: hemorragia; dispepsia; dor abdominal; esofagite. Deve-se evitar interrupção abrupta de sua terapia. Já suas contraindicações são mais relevantes: pacientes com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas (C.I. absoluta) ou bioprostéticas (C.I. relativa). Deve-se ter cautela com seu uso, principalmente em pacientes com insuficiência renal, pois há, neles, um maior risco de sangramento.
Rivaroxabana e apixabana 
Ambos anticoagulantes são inibidores do fator Xa, se ligando ao centro ativo dessa enzima e impedindo a conversão de protrombina em trombina. Da mesma forma que dabigatrana, para eles não há exigência de uso de monitoramento. 
O rivaroxabano é recomendado para a profilaxia tromboembólica (TEP, TVP e AVE) em pacientes com fibrilação atrial não valvar. É bem absorvido pelo trato GI, Anticoagulantes  11 principalmente quando há ingestão de alimento, se ligando facilmente à proteína plasmática, sendo biotransformado por via hepática, formando metabólitos inativos que serão eliminados pela urina e fezes. Cerca de 1/3 do medicamento original é excretado via urinária. 
O apixabano é indicado como profilaxia de AVE na fibrilação atrial não valvar. Também é bem absorvido pela mucosa gastrointestinal, sendo metabolizado no fígado. 27% do fármaco original é excretado por via renal. 
O efeito adverso principal desses inibidores direto de trombina é o sangramento. Assim, se o paciente possuir disfunção renal, pode haver prolongamento da hemorragia (menor eliminação renal do fármaco). Não há antídotos para ambos. 
Por fim, sua contraindicação consiste em pacientes com disfunção renal grave, apresentando clearence de creatina < 15 mL/min
Varfarina 
A varfarina consiste no antagonista de vitamina K mais difundido, clinicamente, quando comparado com outros anticoagulantes cumarínicos. Deve ser administrada juntamente com monitoramento das funções hemostáticas, tendo o INR como padrão, por conta de seu índice terapêutico estreito. Sendo assim, o objetivo de seu tratamento é manter, para a maioria dos pacientes, um INR entre 2 e 3. Com exceção dos pacientes que possuam válvulas mecânicas, em que seu INR deve estar entre 2,5 e 3,5. 
Ela é indicada: na prevenção e no tratamento de TVP e TEP; na prevenção de AVE em paciente com/sem FA e/ou válvulas cardíacas prostéticas; na deficiência de proteína C e S; na síndrome antifosfolipídica; na profilaxia de TVP após procedimentos cirúrgicos ortopédicos ou ginecológicos. 
O mecanismo de ação desse antagonista consiste na inibição da enzima que reduz a vitamina K em cofator necessário para produção dos fatores de coagulação. Essa enzima é conhecida como vitamina K-epóxido-redutase. Sendo assim, após essa vitamina sofrer a oxidação durante a produção do resíduo de γ-carboxiglutamila, a varfarina inibe a redução, produzindo menos vitamina K reduzida para formação de mais fatores de coagulação.
A varfarina possui rápida absorção pelo trato GI, tendo biodisponibilidade de 100% e se ligando bem à albumina (evitando sua difusão para líquor, urina e leite materno). Seu pico de ativação ocorre em 90 minutos, tendo meia-vida de 36 a 42 horas. São biotransformados no fígado e seus metabólicos são eliminados na urina e fezes. 
Seu efeito farmacológico é: potencializado por intoxicação aguda de álcool, amiodarona, fluconazol, metronidazol e sulfametoxazol com trimetoptima; atenuado por consumo crônico de álcool, barbitúricos, dicloxacilina e rifampicina. 
Como efeitos adversos, a varfarina apresenta: hemorragia; dermatite; necrose da mama, da parede abdominal, pênis e pele nas extremidades inferiores; irritação gastrointestinal, urticária; elevação das transaminases. Seu antídoto consiste na administração de vitamina K por via oral ou IV, e depende da gravidade, tendo reversão dos sintomas após 24 horas. Como contraindicação absoluta temos a gestação, devido a sua alta potência teratogênica. Assim, em gravidades, o recomendado é heparina
Trato gastrointestinal 
 Procinéticos 
Fármacos procinéticos são capazes de estimular seletivamente a função motora do intestino, apresentando significativa utilidade clínica. Por exemplo, fármacos que aumentam a pressão do esfíncter esofágico inferior são úteis na doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), já os que melhoram o esvaziamento gástrico são úteis na gastroparesia e no retardo do esvaziamento gástrico pós-cirúrgico, enquanto os agentes que estimulam o intestino delgado são benéficos para o íleo pós-operatório ou para a pseudo-obstrução intestinal crônica. Por fim, os agentes que intensificam o trânsito colônico podem ser úteis no tratamento da constipação. O controle da atividade contrátil do trato gastrointestinal (TGI) é complexo e tem contribuições dos próprios músculos e epitélio deste trato, assim como dos nervos locais do sistema nervoso entérico (SNE), do sistema nervoso autônomo (SNA) e hormônios circulantes. 
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE DOPAMINA 
A dopamina apresenta efeito inibitório na motilidade gástrica, com redução nas pressões do esfíncter esofagiano inferior (EEI) e intragástricas. Esses efeitos parecem derivar da supressão da liberação de acetilcolina e são mediados pelosreceptores dopaminérgicos D2. Assim, os antagonistas dos receptores da dopamina são eficazes no estímulo à cinesia GI, com a vantagem adicional de ser útil também em náuseas e vômitos, visto que inibem a ação da dopamina na zona de gatilhos dos quimiorreceptores. Exemplos desses fármacos são a metoclopramida e a domperidona.
A metoclopramida atua no agonismo aos receptores 5-HT4, além de ter ação antidopaminérgica central e no antagonismo aos receptores 5-HT3. Tem influência também na sensibilização dos receptores muscarínicos da musculatura lisa. Seus efeitos se restringem principalmente à porção mais alta do trato digestivo, com aumento do tônus esfincteriano esofágico e estímulo às contrações do antro do estômago e intestino delgado. Em altas doses apresenta ainda propriedades antieméticas. 
A meia-vida da metoclopramida é de 4-6 horas, sendo que o pico de concentração se dá em 1 hora após a administração, com duração da ação de 1-2 horas. Sua absorção é rápida, com subsequente sulfatação e conjugação hepática.
Esse medicamento é indicado com mais frequência a indivíduos com gastroparesia, com melhora leve a moderada no esvaziamento gástrico. Apresenta menor eficácia que os fármacos procinéticos mais modernos, como os inibidores da bomba de prótons e os antagonistas dos receptores histamínicos H2. A maior eficácia da metoclopramida está no alívio de náuseas e vômitos associados a distúrbios na motilidade intestinal. 
Pode ser administrada em preparações orais e injetável (intravenosa ou intramuscular), sendo a dose inicial normalmente de 10 mg, 30 minutos antes de cada refeição e antes de dormir. 
Assim como as fenotiazinas, os efeitos adversos mais comuns na metoclopramida são as reações extrapiramidais, como distonias e sintomas parkinsonianos. Esses efeitos podem ser amenizados com o uso de anticolinérgicos e anti-histamínicos, sendo reversíveis com a interrupção da metoclopramida.
A domperidona, diferente da metoclopramida tem ação antagonista seletiva no receptor dopaminérgico D2, sem interferir de forma significativa na dinâmica dos demais receptores. Tem eficácia moderada no estímulo à motilidade GI, utilizada em doses de 10 a 20 mg 3x ao dia. Esse fármaco não cursa com alterações extrapiramidais, visto que não ultrapassa facilmente a barreira hematoencefálica, no entanto causa outros efeitos no sistema nervoso central, devido ao acometimento de estruturas sem a proteção da mesma. Os centros de controle de vômitos, temperatura e da produção de prolactina são afetados. Como o outro medicamento de sua classe, a domperidona não apresenta ação significativa nas porções mais baixas do trato GI.
MODULADORES DOS RECEPTORES DE SEROTONINA 
A maior parte da serotonina é produzida na mucosa intestinal pela célula enterocromafínica. Esse mediador, então, é liberado em resposta aos estímulos mecânicos e químicos, como a presença do bolo alimentar e agonistas da cisplatina, e desencadeia o reflexo peristáltico. Esse processo decorre do estímulo a neurônios sensoriais, tanto do plexo mioentérico quanto vagais e espinhais extrínsecos. Esse estímulo resulta na ativação dos reflexos secretomotores e, consequentemente, na secreção epitelial. Os receptores serotoninérgicos apresentam vários subtipos. Como exemplo, o estímulo ao 5-HT1 no estômago leva a liberação de óxido nítrico e redução do tônus muscular. 
Os receptores 5-HT4 – a ativação – aumentam a liberação de acetilcolina na junção neuromuscular. O transportador SERT atua na recaptação da serotonina pelos neurônios e células epiteliais, e é o mesmo que realiza essa captação no SNC. Por isso, essa recaptação também é inibida pelos inibidores seletivos de serotonina – ISRS. Assim, é compreensível o efeito de diarreia associada ao uso desses inibidores.
A cisaprida é uma benzamida que parece atuar na ativação dos receptores 5-HT4, com o aumento da atividade da adenilciclase dentro dos neurônios, sendo antigamente usada como agente procinético no tratamento da Doença do Refluxo Esofágico. No entanto, devido à sua associação ao risco de arritmias graves, como taquicardias e fibrilação ventriculares, tornou-se indisponível em alguns países. 
A prucaloprida é um agonista seletivo dos receptores 5-HT4, que atua estimulando a neurotransmissão colinérgica. Tem ação em todo trato GI, com aumento do trânsito intestinal sem afetar o esvaziamento gástrico. Mostrou-se bastante útil em pacientes com constipação idiopática crônica, em doses 2-4 mg, por via oral, 1x ao dia.
MOTILÍDEOS 
Os receptores da motilina – hormônio peptídico encontrado nas células M e enterocromafínicas do TGI – estão localizados nas células musculares lisas e nos neurônios entéricos. Trata-se de um potente agente contrátil da porção mais alta do trato GI. Os efeitos desse hormônio podem ser mimetizados pela eritromicina, propriedade também comum a outros antibióticos macrolídeos, como a azitromicina e claritromicina. A eritromicina em baixas doses também tem ação colinérgica. 
O seu mecanismo de ação principal é em prol do aumento da motilidade GI anterior, com aumento da pressão esofágica distal e o estímulo à contratilidade do restante dessa porção do trato, com efeito quase inexistente no intestino grosso. 
Em altas doses (>3mg/Kg), a eritromicina pode ter como efeito adverso cólicas, êmese e a ação contrária ao seu objetivo, ou seja, a redução do trânsito intestinal. É bastante utilizada em gastroparesia diabética, com melhora do esvaziamento gástrico, no entanto, devido ao potencial elevado de desenvolvimento de tolerância e os efeitos desconfortáveis do mesmo, esse medicamento tem sido cada vez menos utilizado como procinético. O uso desse antibiótico pode levar a casos de intoxicação, colite pseudomembranosa e a indução de cepas bacterianas resistentes, sendo sua dose convencional de 3mg/Kg via intravenosa ou 200-250 mg por via oral a cada 8 horas. 
Um hormônio conhecido no trato GI é a colecistocinina (CCK), a qual retarda o esvaziamento gástrico, estimula a contração biliar e a secreção de enzimas pancreáticas, além de aumentar a motilidade intestinal. 
O octapeptídeo C-terminal da CCK, sincalida é um fármaco utilizado para tratar possíveis distúrbios na vesícula biliar e pâncreas, além de ser utilizado para acelerar o trânsito do bário no intestino em testes diagnósticos. É administrado via oral de 0,02- 0,04 µg/Kg durante cerca de 30 segundos ou até 30-45 minutos. A sincalida cursa com alguns efeitos adversos, como náuseas e dor abdominal, principalmente.
A dexloxiglumida é outro fármaco utilizado para melhora do esvaziamento gástrico, dessa vez um antagonista do receptor de CCK, sendo utilizado para tratamento da gastroparesia e síndrome do cólon irritável. A clonidina e o acetato de octreotida – análogo da somastatina – também mostraram-se eficazes em indivíduos com dismotilidade intestinal.
Macrolídeos 
Antibióticos macrolídeos, como a eritromicina, estimulam diretamente os receptores de motilina no músculo liso gastrointestinal, promovendo início de um complexo motor migratório. Esse antibiótico exerce vários efeitos na motilidade do TGI anterior: aumenta a pressão esofágica distal e estimula a contratilidade do estômago e do intestino delgado, mas demonstra pouca efetividade na motilidade do intestino grosso.
O uso mais consagrado da eritromicina como fármaco procinético é em pacientes com gastroparesia diabética, nos quais ela pode melhorar o esvaziamento gástrico em pouco tempo. 
Para estimulação gástrica, a dosagem de eritromicina é de 3 mg/kg, por via intravenosa, ou 200-250 mg, por via oral, a cada 8 horas. 
Para induzir estimulação do intestino delgado, doses menores podem ser mais úteis, uma vez que doses elevadas podem retardar a motilidade deste órgão. 
Pode também ser usada em pacientes com hemorragia digestiva alta aguda para promover o esvaziamento gástrico de sangue antes da endoscopia. 
Em doses maiores que 3 mg/kg, pode causar um tipo de contração espástica no intestino delgado que resulta em cólicas, redução do trânsito e vômitos
DOENÇA DO REFLUXO GASTROESOFÁGICOEssa condição está majoritariamente associada ao relaxamento patológico do esfíncter esofagiano inferior, na qual o refluxo ácido acaba por lesar as paredes do esôfago. O tratamento mais eficaz nesses casos é a supressão da produção gástrica desse ácido. No entanto, novas pesquisas estão sendo realizadas baseadas na supressão do mecanismo esfincteriano de relaxamento com o uso de antagonistas do receptor CCK (dexloxiglumida), antagonistas do GABA (baclofeno) ou por meio de inibidores da síntese de nitrato.
FÁRMACOS QUE SUPRIMEM A MOTILIDADE 
Diferentemente da DRGE, há condições em que o EEI não relaxa, provocando obstruções funcionais e intensa dificuldade em deglutir. Uma nova abordagem desses casos sugere o uso da toxina botulínica, a qual inibe a liberação de acetilcolina local, resultando na paralisia parcial da musculatura esfincteriana e, consequentemente, melhora do quadro obstrutivo e dos sintomas associados. No entanto, a injeção dessa toxina tem efeito curto, devendo ser realizada diversas aplicações, tornando o indivíduo mais sujeito ao risco de difusão da toxina e efeitos de alto risco. Essa substância é mais utilizada em idosos e indivíduos com maior risco de dilatação pneumática.
Anticinéticos 
Os anticinéticos são os fármacos que promovem relaxamento da musculatura lisa do TGI. Nitratos orgânicos e antagonistas do canal de cálcio podem ser utilizados para alivio temporário dos sintomas relacionados aos distúrbios de motilidade como, por exemplo, a acalasia (é um distúrbio de motilidade esofágica congênito que se caracteriza por peristaltismo esofágico defeituoso, bem como pela falta do relaxamento do esfíncter esofágico inferior durante a deglutição. O quadro cursa com disfagia de progressão lenta, em geral tanto para sólidos quanto para líquidos, e regurgitação de alimento não digerido. A avaliação classicamente é feita por manometria, esofagograma com ingestão de bário e endoscopia. O tratamento inclui dilatação, denervação química, miotomia cirúrgica e miotomia endoscópica periora).
Antieméticos
Para compreender a ação dos medicamentos antieméticos é necessário entender previamente a fisiopatologia da êmese. Náusea corresponde à primeira fase da êmese, o estômago se relaxa e ocorre a inibição da secreção do ácido gástrico – esta é chamada de fase pré-ejeção. Durante a náusea a pressão intratorácica diminui e a pressão abdominal aumenta. A próxima fase é a de ejeção, o reflexo do vômito compreende uma grande contração retrógrada do intestino delgado para o estômago; contrações dos músculos abdominais e do diafragma tornam- -se coordenadas; e há aumento da pressão no tórax e no abdome, comprimindo o estômago e forçando seu conteúdo através da boca e nariz. 
O vômito é a expulsão violenta e forçada do conteúdo gástrico, acompanhada de contração do diafragma e da musculatura abdominal, com relaxamento da cárdia e contração do piloro. É precedido, geralmente, por náusea e acompanhado de palidez, taquicardia, sialorreia, sudorese e lassidão.
O processo do vômito é controlado primariamente no tronco cerebral, na formação reticular do mesencéfalo. Nesse local não existe barreira hematoencefálica, o que permite que quimiorreceptores ali presentes, na zona de gatilho dos quimiorreceptores (ZDQ), monitorem o sangue e o líquido cefalorraquidiano constantemente. Assim, se for detectada a presença de alguma substância tóxica, o centro do vômito recebe as informações
HORA DA REVISÃO! Como abordado, diversos receptores participam do mecanismo da êmese, dentre eles: 
• Receptores serotoninérgicos 5-HT3: encontrados principalmente na área postrema e outras partes do tronco encefálico. Alguns antagonistas específicos para estes receptores, como por exemplo, a ondansetrona, são utilizados na clínica para tratar náuseas e vômitos principalmente em casos induzidos pela quimioterapia, como também para se obter efeitos ansiolíticos por mecanismos ainda indefinidos. O sistema nervoso entérico transmite sinais ao cérebro através do nervo vago. É através deste sistema que a radioterapia, a quimioterapia e a gastroenterite ativam os receptores 5-HT3 que conduzem à êmese. 
• Receptores de Dopamina D2: geralmente ligados à proteína Gi ou Gq, levam à uma diminuição dos níveis AMPc, aumento das correntes de potássio e diminuição das correntes de cálcio, levando assim ao fechamento dos canais de cálcio voltagem dependentes. Os receptores da dopamina são ativados por esforço físico e por diversas circunstâncias psiquiátricas, induzindo à êmese. 
• Receptores de Histamina H1: presentes na entrada do sistema vestibular da orelha interna. Quando ativados, seu sinal atravessa por meio do VII par craniano ou do nervo vestibulococlear, e está diretamente envolvido na fisiopatologia das náuseas e vômitos por cinetose. Há uma abundância do tipo H1 de receptores da histamina neste sistema. Esses receptores também participam como mediadores da contração na musculatura lisa. 
• Receptores muscarínicos M1: localizados no sistema nervoso central, células parietais gástricas e gânglios autônomos. Estão acoplados à proteína Gq, uma subunidade excitatória, que ativa uma cascata, levando ao aumento do cálcio intracelular. O Sistema vestibular também é rico em receptores histamínicos H1 e receptores muscarínicos colinérgicos. Acredita-se que as fibras H1 e as muscarínicas M1 são estimuladas por movimento, como o que ocorre em viagens de automóveis, por exemplo. 
• Receptor substância P/neurocinina NK1: a substância P, uma neurocinina, é produzida e liberada no ribossomo de células distribuídas em diferentes tecidos, estando envolvida com inúmeras respostas fisiológicas, entre elas dor, inflamação e vômitos. Liberada de modo mais lento e em menor quantidade que os neurotransmissores, apresenta maior potência de ação, sendo responsável pelos estímulos agudos e tardios do vômito. Está presente também na mucosa gástrica e intestinal, promovendo a liberação de muco e contribuindo para a regulação dos movimentos peristálticos. Os receptores NK1 desempenham papel importante nas contrações gástricas e abdominais no reflexo do vômito, aumentando a pressão dentro do trato gastrointestinal e invertendo o sentido do trajeto dos alimentos.
FENOTIAZÍNICOS 
Os Fenotiazínicos – como a proclorperazina e a clorpromazina – foram o primeiro grupo de fármacos cuja ação antiemética se mostrou eficaz e estão entre os agentes antieméticos e antinauseantes utilizados com mais frequência. O mecanismo principal de ação desse fármaco é o bloqueio aos receptores da dopamina D2 na ZDQ. São menos eficazes que os outros fármacos no que tange a vômitos induzidos por quimioterapia.
BLOQUEADORES DOS RECEPTORES 5HT3 
A ondansetrona foi o primeiro fármaco desse grupo a ser descoberto, mas também existem outros, como a granisetrona, palonosetrona e dolasetrona. Os antagonistas do receptor 5-HT3 passaram a ser, a partir desse momento, os mais utilizados no tratamento de vômitos decorrentes de quimioterapia, principalmente devido à longa duração e eficácia superior. Esses fármacos exercem um bloqueio seletivo aos receptores 5-HT3 presentes na periferia (fibras aferentes vagais) e no cérebro, sendo eficazes contra todos os graus de tratamentos referentes à êmese. A biotransformação desses fármacos é intensa na primeira passagem (pelo fígado), mas apenas a ondansetrona necessita de ajuste da dose em casos de insuficiência hepática.
Os efeitos antieméticos podem persistir, mesmo após esses fármacos saírem da circulação, o que sugere interação prolongada com seus receptores. Podem surgir alterações no eletrocardiograma com o uso da dolasetrona e doses elevadas de ondansetrona, como prolongamento do intervalo QT. 
Em geral, esses fármacos são bem tolerados, sendo os efeitos adversos mais comuns a constipação e diarreia, bem como tontura e cefaleia
BENZAMIDAS SUBSTITUÍDAS 
Representada principalmente pela metoclopramida, essa classe de fármaco é eficaz em doses altas contra a ação emetogênica da cisplatina, prevenindo esse efeito em cerca de 30 a 40% dos pacientes. A metoclopramidaé um antagonista da dopamina no cérebro, o que pode levar a efeitos antidopaminérgicos, como sintomas extrapiramidais; por isso, doses elevadas têm uso limitado. São utilizadas principalmente em pacientes com gastroparesia comprovada.
BUTIROFENONAS 
Esses fármacos também atuam como antagonistas a ação da dopamina, nesse caso por meio do bloqueio de seus receptores. O droperidol e o haloperidol fazem parte dessa classe e são antieméticos de eficácia moderada. O primeiro é mais utilizada em endoscopia e procedimentos cirúrgicos, normalmente associados a opioides ou benzodiazepínicos. O haloperidol em doses altas são quase tão eficazes como a metoclorpramida na prevenção quanto a ação ematogênica da cisplatina.
BENZODIAZEPÍNICOS 
As benzodiazepinas, como o lorazepam e o alprazolam, não têm ação antiemética muito efetiva, embora seus efeitos sedativos, ansiolíticos e amnésicos possam ser úteis na êmese por antecipação. Como induz atividade depressora ao sistema nervoso central, deve ser evitado o consumo de álcool associado, a fim de evitar potencialização desses efeitos. 
CORTICOESTEROIDES 
Os glicocorticoides, como a dexametasona, suprimem a inflamação peritumoral e a produção de protaglandinas, o que implica em um bom efeito contra náuseas induzidas por quimioterapia leve ou moderada, quando em monoterapia. Seu efeito é mais pronunciado, entretanto, quando associados a outros fármacos.
BLOQUEADOR DO RECEPTOR DA SUBSTÂNCIA P/NEUROCININA-1 
Enquanto os antagonistas de receptor 5-HT3 são mais eficazes contra a êmese aguda (em 24h de quimioterapia), os antagonistas do receptor da substância P, como o aprepitanto, apresentam ações antieméticas mais visíveis em náuseas e êmeses tardias (2-5 dias), além de melhorar a eficácia dos regimes antieméticos nos pacientes sujeitos a múltiplas sessões de quimioterapia. O aprepitanto sofre biotranformação intensa de primeira passagem, além de reagir com outros substratos das enzimas hepáticas, fazendo-se necessário o reajuste de dosagens dos outros fármacos, como a dexametasona – com quem é normalmente associado – e a varfarina.
ANTI-HISTAMÍNICOS 
Esses fármacos agem como antagonistas dos receptores histamínicos H1, atuando nos nervos aferentes vestibulares e no tronco encefálico. Possuem maior eficácia em situações de vômitos pós-operatórios e cinetose. A difenidramina, ciclizina, hidroxizina, prometazina e a meclizina são alguns dos representantes deste grupo, sendo a segunda também útil para pacientes com câncer no abdome, por seu efeito anticolinérgico. 
ANTICOLINÉRGICOS 
Trata-se de antagonistas dos receptores muscarínicos, sendo a escopolamina (hioscina) o mais comumente utilizado. Esses fármacos são mais indicados para profilaxia e tratamento da cinetose, embora também apresente ação em náuseas e vômitos pós-operatórios. Não são muito eficazes em quadros induzidos por quimioterapia. 
REGIMES ASSOCIADOS 
A associação de agentes antieméticos tem como objetivo reduzir o potencial de toxicidade e aumentar a eficácia dos medicamentos. A associação de corticoesteroides com doses elevadas de metoclopramida, um antagonista da 5-HT3, fenotiazínico, benzodiazepínico ou à butiferinona aumentam a atividade antiemética.
Como citado mais anteriormente no resumo, anti-histamínicos e a metoclopramida – em altas doses – são normalmente administrados em conjunto a fim de reduzir as reações extrapiramidais. Ambos podem ser administrados junto a corticoesteroides para evitar os sintomas diarreicos desencadeados pelo uso da metoclopramida.
Anticonstipantes
Dentre os fármacos anticonstipantes, temos os laxantes e os purgativos ou cartáticos. Os medicamentos com ação laxante promovem eliminação do bolo fecal já formado no intestino grosso. Já os purgativos, conseguem promover eliminação do conteúdo formado desde o intestino delgado. É importante salientar que esses medicamentos devem ser utilizados na menor dose eficaz e pelo menor tempo possível, já que causam perda de eletrólitos e água, além de dessensibilização do intestino aos estímulos normais. A intensidade de ação desses fármacos é dose dependente. Estima-se que 40% da etiologia do quadro de constipação é medicamentosa, sendo comumente causada por opioides, antidepressivos tricíclicos, neurolépticos, antiparkinsonianos com efeitos anticolinérgicos, antiácidos, sulfato de bário, anti-histamínicos, alcaloides da vinca e ondansetrona.
Expansores ou formadores de massa/bolo fecal 
São polímeros de polissacarídeos não degradados no trato gastrointestinal que podem sofrer fermentação parcial ou total pelas bactérias do cólon. São laxativos suaves e de baixo risco. Podem ser naturais ou sintéticos. Os sintéticos, tem-se como exemplo o policarbofil de cálcio. Dentre os naturais soluveis, tem-se a pectina e Psyllium (Metamucil); dentro os insolúveis, há celulose, hemicelulose e lignina. 
Ação: aumentam a massa do bolo fecal ao atrair água e formar um hidrogel. Com isso, há uma distensão da parede do trato gastrointestinal e promovendo também aumento do peristaltismo. Por isso, que para que o medicamento funcione adequadamente, é necessário que haja um aporte adequado de líquidos e motilidade preservada do TGI. Eles também são capazes de estimular a proliferação da flora da microbiota intestinal e adsorver parte da gordura e da glicose da dieta. 
Efeitos adversos: distensão abdominal, dor abdominal, flatulências, impactação fecal. 
Contraindicações: estenoses do trato gastrointestinal, associação com antiperistálticos, utilizar deitado ou antes de dormir.
Agentes osmóticos 
São compostos solúveis, não ou pouco absorvíveis. Ação: promovem aumento do volume de líquido na luz intestinal por osmose, o que desencadeia aumento do peristaltismo. Por isso, promovem chegada de grande volume fecal ao cólon, causando distensão e diarreia. 
Exemplos: 
Sais inorgânicos: hidróxido de magnésio, citrato de magnésio, fosfato de sódio 
Lactulose: utilizado no tratamento da encefalopatia hepática (que ocorre devido ao acúmulo de amônia (NH3). A lactulose sofre ação da microbiota intestinal, sendo convertida em ácido acético e ácido lático, que em conjunto, vão promover redução do ph intestinal. A amônia (NH3) associada ao ion hidrogênio (H+) é convertida em amônio/amônia ionizada (NH4+), não sendo, portanto, absorvida.15 a 30 ml VO, 1 a 2 vezes ao dia. Tempo de ação de 24 a 48 horas. 
Sorbitol e manitol 
Polietilenoglicol (PEG): é inerte, não sendo absorvido nem metabolizado no TGI pela microbiota. 
Indicações: 
• Preparo para colonoscopia, cirurgia do TGI 
• Tratamento de encefalopatia hepática (especificamente a lactulose) Efeitos adversos quando administrados em altas doses: cólicas, diarreia, flatulências, distúrbios eletrolíticos e distensão abdominal.
Laxantes emolientes e lubrificantes ou amolecedores do bolo fecal Ação:
 promovem lubrificação da mucosa intestinal e possuem efeito surfactante/tensoativo, de modo que permitem penetração de água e lipídios nas fezes, promovendo seu amolecimento. Exemplos: 
1. Óleo mineral: 30 a 60ml VO pela manhã. Tempo de ação de 30 minutos a 3 horas. 
2. Supositório de glicerina e clíster glicerinado: 1 via retal por dia, tempo de ação de 15 a 60 minutos. 
3. Docusato de sódio: 100 a 400mg VO/dia. Tempo de ação de 24 a 72 horas. 
Indicações: indivíduos que devem evitar qualquer esforço de defecação, como por exemplo, em pacientes portadores de perturbações dolorosas anorretais. Pode ser utilizado via oral ou via retal. 
Efeitos adversos: Óleo mineral: escape fecal, prurido anal, pneumonia lipoide (se aspirado), má absorção de nutrientes, pois dissolve vitaminas lipossolúveis Glicerina: pode ser irritativo à mucosa.
Agentes estimuladores ou irritativos Ação: 
Promovem irritação da mucosa com consequente aumento do peristaltismo ou estimulação de nervos entéricos (nesse caso há tendência a dessensibilização). 
Exemplos: 
(1) Derivados da antraquinona (Sene, Cáscara Sagrada, Ruibarbo): atuam mais em cólon. Efeito de ação em 8 a 10 horas. 
(2) Óleo de ricino: atua em cólon e íleo. É hidrolisado no intestinona presença de bile em ácido ricinoleico.
(3) Bisacodil (Lactopurga): provoca contração colônica e diminui a absorção de água no intestino delgado e grosso. Pode ser utilizado via oral ou via retal. 
(4) Picossulfato (Rapilax, Picoprep): É semelhante ao Bisacodil. 10 mg VO à noite, tempo de ação de 6 a 12 horas. 
Indicações: Preparo do TGI para colonoscopia 
Efeitos adversos: Cólica abdominal intensa, transporte de água e eletrólitos afetados.
ANTIDIARREICOS
Os fármacos antidiarreicos possuem pouca utilização. O seu uso deve estar limitado a determinadas situações que possuam diagnóstico definido, em que as medidas dietéticas, de hidratação e correção das alterações eletrolíticas sejam insuficientes, além dos casos de diarreia induzida por fármacos, como citotóxicos, antimicrobianos, AINEs, quinidina, misoprostol, acarbose, orlistat e inibidores da acetilcolinesterase.
 A diarreia, em noções gerais, consiste na eliminação de fezes com consistência líquida com uma frequência elevada, quando comparado ao estado normal do doente. O seu tratamento deve ser feito com a manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico, agentes infecciosos e antidiarreicos.
 O grupo de fármacos antidiarreicos são divididos em três classes: os adsorventes, que não causam constipação, mas adsorvem toxinas bacterianas e outras substâncias; os modificadores da motilidade e resinas de troca iônica.
Adsorventes Ação: são capazes de adsorver microorganismos e toxinas; alterando a microbiota intestinal e protegendo a mucosa intestinal. 
Exemplos: (1) Caulim (Silicato de alumínio) (2) Pectina (Polissacarídeo) (3) Carvão ativado (4) Metilcelulose 
Efeitos adversos são considerados nulos, pois são biologicamente inertes. Contudo, há ausência de ensaios clínicos confirmatórios.
Modificadores da motilidade São os opioides. 
Ação: estimulam os receptores opioides nos nervos entéricos, diminuindo a motilidade do trato gastrointestinal e diminuindo a secreção intestinal. Raramente são utilizados como abordagem primária devido a repercussão sistêmica. 
Exemplos: (1) Loperamida* não penetram facilmente a BHE 
(2) Difelosinato* não penetram facilmente a BHE 
(3) codeína
Efeitos adversos: não usar em crianças menores de 4 anos 
• Miose puntiforme 
• Nauseas, vômitos 
• Sonolência, confusão mental, tontura, convulsôes, aumento da pressão intracraniana 
• Ileo paralítico 
• Depressão respiratória 
• Hipotensão arterial 
• Tolerância, dependência e crises de abstinência 
A correção da constipação induzida por opiáceos pode ser realizada por antagonistas dos receptores opioides com ação periférica, como Metilnaltrexona e Alvimopam.
OBS: Loperamida: É um derivado butiramídico piperidínico de ação oral. O fármaco 40 a 50 vezes mais potente que a morfina como antidiarreico e penetra mal no sistema nervoso central. Aumenta o tempo de trânsito de intestino delgado, assim como o tempo de trânsito entre a boca e o ceco. A loperamida também aumenta o tônus do esfíncter anal, efeito que pode ter utilidade terapêutica para alguns pacientes com incontinência anal. Além dessas ações, possui atividade anti-secretora contra a toxina do cólera e algumas outras formas de toxina de E. coli. Não foi relatado o desenvolvimento de tolerância com o uso a longo prazo. 
A dose habitual para adultos é de 4mg, por via oral, seguida por 2mg após cada episódio de fezes amolecidas, até o máximo de 16mg/ dia. Início de ação de 3 a 5 horas após uso.
Resina de troca iônica
É um sequestrador de sais biliares para diarreias resultantes de: 
• Excesso de sais biliares
• Doenças e/ou ausência de íleo 
• Disturbios funcionais → orgânicos ou cirúrgicos
• Doenças infecciosas 
• Exemplos: colestiramina, colestipol
Sistema Nervoso 
Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo
O sistema nervoso autônomo (SNA) é o responsável por executar ações sem necessidade da consciência do indivíduo, agindo de forma autônoma.
Simpático X Parassimpático 
Então qual é o real critério para classificar o SNA em simpático ou parassimpático? Vamos revisar a anatomia dos nervos. O impulso nervoso, ao sair da medula espinhal, pode percorrer dois diferentes caminhos: 
• Nervo pré-ganglionar curto, gânglios paravertebrais toracolombares, nervos pós-ganglionar longos; 
• Nervo pré-ganglionar longo, gânglio próximo ao órgão efetor, nervo pós-ganglionar curto. Isso que definirá se o SNA é simpático ou parassimpático. 
O simpático tem porção pré-ganglionar curta, um gânglio próximo à medula (paravertebral) e um nervo pós-ganglionar longo. Já o parassimpático tem porção pré-ganglionar longa, um gânglio próximo ao órgão efetor e um nervo pós-ganglionar curto (Figura 1).
Transmissão colinérgica 
A síntese da acetilcolina acontece através da reação entre a acetilcoenzima A e a colina, catalisada pela colina acetiltransferase. A colina entra no citoplasma por transportador dependente de sódio, enquanto a acetilcoenzima A já se encontra dentro da célula, por ser produto de degradação do metabolismo celular. Uma vez sintetizada, a acetilcolina é armazenada dentro de vesículas. Sobre estas vesículas, atuam algumas proteínas, as VAMPs (proteínas de membrana associadas a vesículas) e as SNAPs (proteínas sinaptossômicas associadas a nervos). As duas, juntamente com o cálcio internalizado por um potencial de ação, vão fazer com que a vesícula contendo acetilcolina se funda com a membrana celular, levando à exocitose do neurotransmissor, que cai na fenda sináptica. Dessa forma, a acetilcolina exerce seu efeito ao se ligar nos receptores pós-sinápticos e tem sua ação cessada por conta da acetilcolinesterase, enzima que inativa a acetilcolina de forma muito rápida, clivando-a
 
Transmissão adrenérgica 
A síntese da noradrenalina se dá da seguinte forma: a tirosina entra na célula por transportador de sódio e é convertida em dopa pela tirosina hidroxilase. A dopa, por sua vez, é transformada em dopamina, pela dopamina-β-hidroxilase. A proteína VMAT – transportador de monoaminas vesiculares – leva a dopamina para dentro de vesículas, onde ela é transformada em noradrenalina. Com o potencial de ação, há influxo de cálcio, atuação das VAMPs e das SNAPs e, consequentemente, fusão das vesículas à membrana, levando à exocitose da noradrenalina. Sua atuação se dá pela ligação aos receptores pós-sinápticos e sua redução na fenda sináptica ocorre pela sua difusão para fora da fenda e pela reciclagem pela proteína NET, situada no terminal pré-sináptico. Observe na figura 3 esse processo e a ação de alguns fármacos sobre alguns componentes desse sistema
RECEPTORES AUTONÔMICOS 
Colinérgicos 
• Muscarínicos (M1 a M5) • Nicotínicos (neurais e musculares – NN e NM) 
Adrenérgicos 
• Alfa 1 e 2 • Beta 1, 2 e 3 
Dopaminérgicos 
• D1 a D4
MODIFICAÇÃO FARMACOLÓGICA E SUA SELETIVIDADE 
Potencial de ação 
Fármacos que atuam relacionados ao potencial de ação não serão seletivos, já que todos os receptores podem responder. 
Síntese e armazenamento de neurotransmissores 
Fármacos que atuam nessa fase são pouco seletivos, já que não atuam especificamente na região desejada. 
Ação nos receptores 
São os fármacos ideais, bastante seletivos. Liberação; Recaptação; Inativação enzimática São fármacos pouco seletivos.
Agonistas Adrenérgicos
O sistema nervoso simpático é um regulador importante de quase todos os sistemas orgânicos. Sua estimulação ocorre por efeito de mediadores como a norepinefrina (noradrenalina) e a epinefrina (adrenalina). A norepinefrina é liberada nos terminais nervosos onde ativa os receptores adrenérgicos (ou adrenoceptores) em sítios pós-sinápticos, assim, atuando como um neurotransmissor. Já a epinefrina, liberada pela medula da suprarrenal em resposta a diversos estímulos, como o estresse, atua como um hormônio se deslocando pelo sangue até os tecidos-alvo. Os fármacos que ativam os adrenoceptores são denominados simpaticomiméticos. Alguns simpaticomiméticos ativam diretamente os receptores adrenérgicos (agonistas de ação direta), enquanto outros atuam indiretamente, aumentando a liberação ou bloqueando a captação de norepinefrina(agonistas de ação indireta).
NEUROTRANSMISSÃO NOS NEURÔNIOS ADRENÉRGICOS
RECEPTORES ADRENÉRGICOS 
Várias classes de adrenoceptores foram identificadas no sistema nervoso simpático. Eles são, tipicamente, receptores acoplados à proteína G e distinguem-se em duas principais famílias de receptores designadas α e ẞ. Essa classificação é fundamentada com base nas respostas desses receptores a agonistas adrenérgicos como a epinefrina, a norepinefrina e o isoproterenol.
Adrenoceptores α 
Os adrenoceptores α apresentam respostas fracas ao agonista sintético isoproterenol, mas respondem às catecolaminas naturais epinefrina e norepinefrina. Para α-receptores a ordem de afinidade consiste em epinefrina ≥ norepinefrina ≥ isoproterenol. Os adrenoceptores α ainda são subdivididos em dois grupos: α1 e α2. Clinicamente, alguns fármacos apresentam seletividade distinta em relação a esses últimos. Os α1-receptores têm maior afinidade por fenilefrina do que os receptores α2, enquanto a clonidina possui maior seletividade aos receptores α2 e tem menor efeito nos receptores α1 por exemplo.
Adrenoceptores ẞ 
As respostas dos receptores ẞ são caracterizadas por uma intensa resposta ao isoproterenol, com pouca sensibilidade para epinefrina e norepinefrina. Para o ẞ-receptores a ordem de potência é isoproterenol ≥ epinefrina ≥ norepinefrina. Os adrenoceptores ẞ são divididos em três principais subgrupos ẞ1, ẞ2 e ẞ3 com base nas suas afinidades por agonista e antagonistas adrenérgicos. A ativação de todos os três subtipos de receptor ẞ resulta em estimulação de adenililciclase e aumento da conversão de ATP (trifosfato de adenosina) em AMPc. De maneira geral, a excitação dos receptores ẞ1 causa estimulação cardíaca de modo que a frequência e a contratilidade do coração aumentam (cronotropismo positivo e inotropismo positivo, respectivamente). Já os receptores ẞ2 atuam produzindo vasodilatação no leito vascular esquelético e relaxamento dos músculos lisos. Os receptores ẞ3, por sua vez, estão envolvidos na lipólise e também em efeitos no músculo detrusor da bexiga.
REGULAÇÃO DE RECEPTORES
O número e a função dos adrenoceptores na superfície da célula e suas respostas são reguladas pelas próprias catecolaminas, por outros hormônios, por fármacos, pela idade e por inúmeros estados mórbidos. Essas alterações podem modificar o efeito da resposta fisiológica de um tecido às catecolaminas e ser clinicamente importante durante o curso de um tratamento. A dessensibilização de adrenoceptores é um fenômeno que ocorre após exposição prolongada a catecolaminas e outros fármacos simpaticomiméticos. Tecidos expostos por determinado período de tempo a um agonista tornam-se menos responsivos a estimulação adicional por determinado agente.
AGONISTAS NÃO SELETIVOS
Epinefrina
Na medula suprarrenal, a norepinefrina é metilada à epinefrina, que é armazenada nas células cromafins junto com norepinefrina. Sob estimulação, a medula suprarrenal libera cerca de 80% de epinefrina e 20% de norepinefrina diretamente na circulação. A epinefrina interage com os receptores α e ẞ. Em doses baixas, predominam os efeitos ẞ no leito vascular (vasodilatação). Em doses altas, os efeitos α (vasoconstrição) são mais importantes. No sistema cardiovascular, a epinefrina reforça a contratilidade do miocárdio e aumenta a frequência cardíaca
(ambos efeitos decorrentes de estimulação ẞ1). A epinefrina também ativa os receptores ẞ1 nos rins e promove a liberação de renina (enzima envolvida na produção de angiotensina II). Além disso, a epinefrina contrai as arteríolas da pele, das mucosas e das vísceras (efeito α) e dilata os vasos que vão ao fígado e aos músculos esqueléticos (efeito ẞ2). O efeito cumulativo é o aumento da pressão arterial sistólica, associado à ligeira redução na pressão diastólica devido à vasodilatação mediada pelos receptores ẞ2 no leito vascular dos músculos esqueléticos. A epinefrina ainda causa broncodilatação no sistema respiratório (ação ẞ2), efeito hiperglicemiante devido aumentar a glicogenólise no fígado (efeito ẞ2) e lipólise por meio da atividade agonista dos receptores ẞ do tecido adiposo.
Usos terapêuticos 
• Broncoespasmo: a epinefrina pode ser usada no tratamento de emergência de condições respiratórias quando a broncoconstrição compromete a ventilação. No entanto, atualmente ẞ2-agonistas seletivos, como o salbutamol, são melhor empregados devido sua duração mais longa e efeitos cardíacos mínimos. 
• Choque anafilático: a epinefrina é o fármaco de escolha para o tratamento de reações de hipersensibilidade do tipo I. 
• Parada Cardíaca: pode ser empregada para restabelecer o ritmo cardíaco em pacientes com parada cardíaca independente da causa. 
• Anestesia: a epinefrina aumenta significativamente a duração da anestesia local, produzindo vasoconstrição no local da injeção e permitindo que o anestésico permaneça por mais tempo no sítio da injeção.
Farmacocinética 
A epinefrina tem início rápido, mas ação de curta duração devido a rápida metabolização pela MAO e pela COMT. Seus metabólitos, a metanefrina e o ácido vanilmandélico, são excretados na urina. Pode ser administrada por via intramuscular (IM), intravenosa (IV), subcutânea (SC), endotraqueal e por inalação.
Efeitos adversos 
A epinefrina pode produzir efeitos adversos no SNC, como ansiedade, medo, tensão, cefaleia, arritmias cardíacas e tremores 
Norepinefrina 
A norepinefrina causa aumento da resistência periférica devido à intensa vasoconstrição de boa parte dos leitos vasculares, incluindo os rins (efeito α1). A pressão arterial sistólica e diastólica aumentam. Isso estimula os barorreceptores, induzindo ao aumento na atividade vagal, sendo o resultado final a produção de bradicardia reflexa, que é suficiente para neutralizar as ações locais na norepinefrina no coração.
Usos terapêuticos 
A norepinefrina é usada no tratamento de choque devido aumentar a resistência vascular e, dessa forma, aumenta a pressão arterial. 
Farmacocinética 
A norepinefrina é administrada via IV para o início rápido de ação. Sua ação dura 1 a 2 minutos após o fim a infusão e é metabolizada rapidamente pela MAO e pela COMT. Os metabólitos são excretados na urina. 
Efeitos adversos 
São similares aos da epinefrina. Ademais, podem causar palidez e descamação na pele ao longo da veia injetada.
Dopamina 
A dopamina está presente naturalmente no SNC nos gânglios basais, onde funciona como neurotransmissor, bem como na medula suprarrenal. Ela exerce efeito estimulante nos receptores ẞ1 cardíacos com efeito inotrópico e cronotrópico positivos. Em concentrações muito elevadas, a dopamina ativa os receptores ẞ1 dos vasos, causando vasoconstrição. A dopamina ainda dilata as arteríolas renais e esplâncnicas, ativando os receptores dopaminérgicos e aumentando, assim, o fluxo sanguíneo para os rins e para outras vísceras.
Usos terapêuticos 
A dopamina é o fármaco de escolha para tratar o choque cardiogênico e séptico e é administrada por infusão contínua. Ela aumenta a pressão arterial, estimulando os receptores ẞ1 no coração a aumentar o débito cardíaco e os receptores ẞ1 nos vasos sanguíneos a aumentar a resistência periférica. Além disso, ela também aumenta a perfusão renal, o que contribui para maior velocidade de filtração glomerular e diurese. 
Efeitos adversos 
Os principais efeitos adversos são náuseas, hipertensão e arritmias, que na maioria das vezes são de curta duração, pois a dopamina é rapidamente metabolizada pela MAO ou pela COMT.
AGONISTAS ALFA ADRENÉRGICOS
Oximetazolina 
É um agonista adrenérgico sintético de ação direta que estimula os receptores α1 e α2. Está presente em vários descongestionantes nasais de ação curta e venda livre, bem como em colírios para o alívio da vermelhidão dos olhos associada a resfriados ou lente de contatos. A oximetazolina estimula diretamente os receptores α nos vasos sanguíneos que suprem a mucosa nasal e a conjuntiva, assim, produz vasoconstrição e diminui a congestão. Os efeitos adversos mais observados são cefaleia, sono agitado e congestão reboteno uso prolongado.
Agonistas ALFA-1 
Fenilefrina 
É um fármaco adrenérgico sintético de ação direta que se liga aos receptores ẞ primariamente. Ativa os receptores α1 apenas quando presente em concentrações muito mais elevadas. A fenilefrina é um vasoconstritor que aumenta as pressões sistólicas e diastólicas. Ele é utilizado como descongestionante NASA e midriático. Também é usada no tratamento da hipotensão em pacientes hospitalizados ou cirúrgicos. Doses elevadas podem causar cefaleia hipertensiva e irregularidades cardíacas.
Mefentermina 
É um fármaco simpaticomimético que atua direta e indiretamente. Após injeção intramuscular, o início de ação é imediato em 5 a 15 minutos e seus efeitos podem persistir por várias horas. Como o fármaco libera norepinefrina, a contração cardíaca é intensa e ocorre aumento do débito cardíaco e das pressões sistólica e diastólica habitualmente. A alteração na frequência cardíaca é variável, dependendo do grau do tônus vagal. Os efeitos adversos estão relacionados com a estimulação do sistema nervoso central (SNC), elevação excessiva da pressão arterial e ocorrência de arritmias. A mefentermina é utilizada na prevenção da hipotensão, porém foi descontinuada no EUA.
Metaraminol 
É um simpaticomimético com efeitos diretos sobre os receptores α-adrenérgicos vasculares. Atua indiretamente também estimulando a liberação de norepinefrina. Tem sido utilizado no tratamento hipotensão ou no alívio de crises de taquicardia atrial paroxística, especialmente aquelas associadas a estados hipotensivos.
Midodrina 
É um agonista dos receptores α1 eficaz por via oral. Esse fármaco é convertido em um metabólito denominado desglimidodrina, que ocasiona seus efeitos. Elevações da pressão arterial induzidas pela midodrina estão associadas a uma contração do músculo liso tanto arterial quanto venoso. Isso é vantajoso no tratamento de pacientes com insuficiência autônoma e hipotensão postural. Nesses pacientes, é frequente que haja a hipertensão supina como principal complicação do uso da midodrina. Para minimizar esse efeito adverso o fármaco pode ser administrado em períodos em que o paciente permanecerá em pé. Deve-se evitar administra-lo 4 horas antes do paciente deitar.
Agonistas ALFA-2 
Clonidina 
Os principais efeitos farmacológicos da clonidina envolvem alterações da pressão arterial e da frequência cardíaca. A infusão venosa de clonidina provoca elevação aguda da pressão arterial devido à ativação dos receptores α2 pós-sinápticos no músculo liso vascular. Entretanto esse efeito vasoconstritor é transitório e seguido de uma resposta hipotensora prolongada, que resulta da diminuição do efluxo simpático do SNC. Nesse sentido, a clonidina tem aplicabilidade no tratamento da hipertensão, tendo efeito anti-hipertensivo. O mecanismo exato pelo qual ela reduz a pressão arterial ainda não está totalmente elucidado. O efeito parece resultar, pelo menos em parte, da ativação dos receptores α1 na região inferior do tronco encefálico. 
Farmacocinética 
A clonidina é bem absorvida após administração oral. A concentração máxima plasmática máxima e seu efeito hipotensor máximo ocorrem em 1 a 3 horas após uma dose oral. A meia- -vida de eliminação varia de 6 a 24 horas, com média de 12 horas. Cerca de metade de uma dose administrada pode ser recuperara em sua forma inalterada na urina, podendo haver aumento da meia vida do fármaco na presença de insuficiência renal.
Usos terapêuticos 
O principal uso terapêutico da clonidina é no tratamento da hipertensão. Ela também pode ter utilidade na redução de diarreia em alguns pacientes diabéticos com neuropatia autonômica, tendo em vista, que a estimulação dos receptores α2 no trato gastrintestinal pode aumentar a absorção de cloreto de sódio e de líquido e inibir a secreção de bicarbonato. 
Efeitos adversos 
Os principais efeitos adversos são ressecamento da boca e sedação, sendo observados em 50% dos pacientes. A intensidade desses efeitos pode diminuir depois de várias semanas de terapia. Outros colaterais são disfunção sexual e bradicardia pronunciada em alguns pacientes
Metildopa 
A metildopa é um agente anti-hipertensivo de ação central. Ela é metabolizada a α-metilnorepinefrina no cérebro, e acredita-se que esse composto seja capaz de ativar os receptores α2 centrais e reduzir a pressão arterial semelhante ao mecanismo da clonidina.
Apraclonidina 
A apraclonidina é agonista dos receptores α2, relativamente seletivo, utilizada topicamente para reduzir a pressão intraocular. Pode reduzir a pressão intraocular tanto elevada quanto normal, seja ela acompanhada ou não de glaucoma. A redução da pressão intraocular ocorre com mínimos ou nenhum efeito sobre os parâmetros cardiovasculares sistêmicos. Por isso, a apraclonidina tem maior utilidade para a terapia oftálmica que a clonidina. É utilizada como terapia adjuvante de curto prazo em pacientes com glaucoma, cuja pressão intraocular não é adequadamente controlada por outros agentes farmacológicos, como antagonista dos receptores ẞ, parassimpaticomiméticos ou inibidores da anidrase carbônica.
Brimonidina 
É um derivado da clonidina administrado ocularmente para reduzir a pressão intraocular em pacientes com hipertensão ocular ou glaucoma de ângulo aberto. Esse fármaco é um agonista α2-seletivo, que reduz a pressão intraocular ao diminuir a produção de humor aquoso e aumentar o seu efluxo. Ao contrário da apraclonidina, a brimonidina pode atravessar a barreira hematoencefálica e produzir hipotensão e sedação, embora esses efeitos sobre o SNC sejam discretos, em comparação com aqueles da clonidina.
Guanfacina 
É um agonista dos receptores α2, que é mais seletivo que a clonidina. Consegue diminuir a pressão arterial por meio da ativação dos receptores do troco encefálico, com consequente supressão da atividade simpática. É utilizado para o tratamento do transtorno de déficit de atenção/hiperatividade em crianças e adolescentes de 6 a 17 anos.
Guanabenzo 
É uma a agonista α2 de ação central, que diminui a pressão arterial por meio de um mecanismo semelhante ao da clonidina e da guanfacina. Possui meia-vida de 4-6 horas e sofre extenso metabolismo no fígado. Seus efeitos adversos assemelham-se aos observados com a clonidina.
Tizanidina 
A tizanidina é um relaxante muscular utilizado no tratamento de espasticidade associada a distúrbios cerebrais e medulares. É um agonista α2 com algumas propriedades semelhantes a clonidina.
AGONISTAS BETA ADRENÉRGICOS
Isoproterenol 
É uma catecolamina sintética de ação direta que estimula os receptores ẞ1 e ẞ2. Ele produz intensa estimulação cardíaca, aumentando a frequência, a contratilidade e o débito. O isoproterenol também dilata as arteríolas dos músculos, diminuindo a resistência periférica. Devido sua falta de seletividade é raramente usado terapeuticamente. Porém ele pode ser útil no bloqueio atrioventricular ou ainda em pacientes com arritmia ventricular torsade de pointes. Os efeitos adversos do isoproterenol são similares aos da epinefrina.
Agonista BETA-1 
Dobutamina 
A dobutamina é uma catecolamina sintética de ação direta que é um agonista de receptores ẞ1. Ela aumenta a frequência cardíaca e o débito cardíaco com poucos efeitos vasculares. Sua principal vantagem sobre outros fármacos simpaticomiméticos é o aumento do débito cardíaco sem elevação significativa da demanda de oxigênio pelo miocárdio.
Usos terapêuticos 
A dobutamina é usada para aumentar o débito cardíaco na insuficiência cardíaca aguda, bem como para dar apoio inotrópico após cirurgia cardíaca. 
Efeitos adversos 
Além do potencial desenvolvimento de tolerância com o uso prolongado, a dobutamina apresenta efeitos adversos semelhantes aos da epinefrina.
Agonistas BETA-2 
Salbutamol 
É um fármaco ẞ2-agonista de ação curta usado, principalmente, como broncodilatador. É empregado no manejo dos sintomas agudos da asma. Pode ser administrado por inalação ou via oral para o alívio sintomático do broncoespasmo. Por inalação produz broncodilatação significativa em 15 minutos e o efeito persiste por