Choque e Citocinas

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Imunologia - 24/09
Citocinas
Definição: grupo de proteínas solúveis produzidas por células que medeiam e regulam a 
imunidade. São liberadas por macrófagos.
Se diferenciam de acordo com o ataque do antígeno. Ex: extracelular (verme e algumas 
bactérias)→ Th2 → IgE, IgG e IgA. Ex: intracelular → Th1 → TCD8
Citocinas agudas: produzidas sem presença de antígeno.
Obs: excesso de Th1 e Th2 → TGF-beta regula
O mastócito precisa de 2IgE para ativar a resposta alérgica.
Choque
Principais causas: ataque cardíaco (6 segundos de parada cardíaca pode deixar a pessoa 
inconsciente), acidente automobilístico, infecção bacteriana grave
O que provoca: hipotensão grave (redução da oxigenação dos tecidos, principalmente o cérebro e 
órgãos vitais)
Classificação 
- Choque hipovolêmico: redução rápida de sangue ou outros líquidos (causas: úlcera gástrica, 
trauma ou diarréia). O coração bombearia menos sangue em cada batida, o que aceleraria a 
frequência cardíaca para manter os órgãos oxigenados, mas a pressão arterial cai e os tecidos 
não são nutridos.
O que fazer: estancar a hemorragia, administrando sangue e/ou soro
- Choque cardiogênico: o coração para de bombear adequadamente. 
 Ex: quando um coágulo sanguíneo bloqueia a artéria coronária e impede a chegada de sangue 
ao músculo do coração que é nutrido por essa artéria. Parte do músculo pode morrer pela 
ausência de O2, o que prejudica o coração. 
 Ex: arritmias, batimentos muito rápidos, muito lentos ou dessincronizados
 Ex: não fechamento da válvula cardíaca
O que fazer: dar medicamentos, substituir a válvula, usar desfibrilador ou fazer transplante, 
dependendo da causa.
- Choque tóxico bacteriano: superantígenos. Podem estimular 5-25% das células T 
inespecíficas. Esse número em excesso de células T ativadas resulta numa produção intensa 
de citocinas, principalmente TNF-alfa e IL-1, que induzem sintomas da sepse. OBS: numa 
ativação normal é apenas 0,01%. Ocorre então a superprodução de citocinas.
Sintomas: queda de pressão, febre, diarréia, DIC.
- Choque endotóxico: superprodução de citocinas estimuladas pelo patógeno. 
Bactéria gram-negativa + LPS → se liga a TLR-4 → NF-kB → ativa genes de citocinas → IL-1, 
TNF-alfa, IL-8, IL-12 e IL-6 → aumentam a resposta inflamatória → moléculas de adesão celular + 
adesão celular endotelial + favorecimento da PAF → agregação plaquetária + depósito de fibrina + 
quimiotaxia + produção de superóxido + degranulação
- Choque distributivo ou vasodilatador (choque tóxico/séptico): pode resultar dos choques 
acima após alguns dias. É muito comum na sepse (infecção). O coração bombeia muito sangue 
e a pele do paciente fica quente, sendo então problema nas arteríolas. 
O funcionamento normal das arteríolas depende da norepinefrina, vasopressina, angiotensina 
II, dopamina e óxido nítrico. Com a queda da pressão arterial, a angiotensina II e a norepinefrina 
vão para a corrente sanguínea. Ao mesmo tempo, o corpo para de produzir peptídeo natriurético 
atrial (que gera relaxamento e dilatação do músculo das arteríolas). Isso faz com que as arteríolas 
se contraia, aumente a pressão e que o fluxo sanguíneo siga para regiões essenciais. No choque 
distributivo esse mecanismo é falho.
O óxido nítrico é vasodilatador e é produzido em infecções que levam à sepse.
Em pacientes com choque distributivo há níveis elevados de angiotensina II e norepinefrina. 
A membrana celular das arteríolas tem potencial elétrico usado para regular a entrada e saída de 
Ca, mas a passagem de Ca depende de canais de K.
O que fazer: administrar glibenclamida, pois a norepinefrina e angiotensina II não funcionam 
muito bem quando os canais de K estão abertos. Em altas doses causa hipoglicemia.
Uso de vasopressina para controle da hemorragia: a vasopressina reduz o efeito do óxido nítrico 
na sepse, por agir nas arteríolas e bloquear os canais de K, permitindo a abertura dos canais de 
Ca e a contração das células, recuperando a pressão arterial.
Ação da vasopressina no choque distributivo 
Estado normal: vasoconstritores (norepinefrina) + canais de cálcio abertos com cálcio dentro da 
célula + canal de K fechado
Estado de choque: óxido nítrico elevado + aumento do GMPc + canais de cálcio fechado + 
canais de K aberto 
Estado pós-tratamento: reabertura de canais de Cálcio + redução do óxido nítrico e GMPc + 
fechamento do canal de K + abertura dos canais de cálcio
Síndrome do choque tóxico 
- Febre
- Dores musculares
- Náusea e vômito
- Vermelhidão (manchas vermelhas achatadas e intumescidas) nos braços e que se espalha para 
o corpo todo
- Perda de consciência
- Respiração e frequência cardíaca elevadas
- Pressão baixa
- Quantidade elevada de leucócitos com predominância de neutrófilo em forma imatura
- Níveis de transaminases séricas elevados (função hepática anormal)
Citocinas
Linfocinas, monocinas, interleucinas, quimiocinas, interferon, fatores estimuladores de 
colônia e fatores de necrose tumoral.
Atuam na resposta imune inata e adaptativa
Sua secreção é breve e limitada, não são estocadas, o RNAm tem vida curta e sua síntese só 
ocorre quando necessário.
Têm alta afinidade de ligação com seus receptores.
Célula produtora de citocina → citocina → receptor da célula-alvo → ativação do gene → efeitos 
biológicos
Podem ter ação autócrina, parácrina ou endócrina.
Pleitropia: uma única citocina pode agir sobre diferentes tipos celulares. Os efeitos podem ser 
semelhantes ou diferentes na dependência das características da célula.
Redundância: diferentes citocinas podem apresentar o mesmo efeito sobre a célula
Sinergia: interação cooperativa, as citocinas atuam juntas com efeito combinado
Antagonismo: diferentes citocinas podem atuar sobre um mesmo tipo celular causando efeitos 
antagônicos.
Podem atuar induzindo cascata e secreção de outras citocinas por outras células.
Ex: Th2 ativado secreta TGF-beta e IL-10 → TGF-beta e IL-10 inibem a ativação e crescimento de 
células Th1
Ex: Th1 ativado secreta IFN-gama → IFN-gama age nas células Th2 para inibir sua proliferação
Receptores de citocina 
- Porção extracelular: ligação com a citocina
- Porção intracelular: iniciação da sinalização intracelular
Família de receptores de citocinas
Receptores da superfamília das imunoglobulinas
Receptores de citocina de classe II (interferon)
Receptores de quimiocinas (migração de leucócitos)
Receptores de citocina classe I (hematopoietinas)
Receptores de TNF
Células T em repouso expressam apenas receptores de afinidade moderada a IL-2. Células T 
ativadas expressam receptores de alta afinidade a IL-2 e secretam IL-2. O IL-2 com ação 
autócrina nessa célula T ativada induz sua proliferação.
Sinalização por receptores de citocinas pelas vias JAK/STAT: receptores para citocinas 
compostos por polipeptídeo homólogos e pertencentes à família dos receptores de citocina tipo II. 
A citocina se liga e induz a dimerização de duas cadeias de receptores. Isso leva à ativação das 
JAKS (Janus Kinases) associadas e à fosforilação e dimerização do STAT (Signal Transducers 
and Activators of Transcriptions), que estimula a transcrição de diversos genes.
Funções 
Citocinas produzidas por células Th1:
- IFN-gama → ativa macrófagos, inibe a diferenciação para Th2, estimula a produção de 
proteínas relacionadas à apresentação de antígenos, promove mudança de classe para IgG2a, 
inibe mudança para IgE.
- TNF → recruta leucócitos, aumenta a inflamação
- IL-10: feedback negativo em resposta as células Th1 (desativador de resposta)
Citocinas produzidas por células Th2:
- IL-4 → estimula produção de IgE, estimula o desenvolvimento de células Th2
- IL-13 → contra helmintos e para resposta alérgica, age em sinergia com IL-4
- IL-5 → estimula a produção e diferenciação de eosinófilos
Citocinas produzidas por células Th17:
- IL-17 → induz inflamações ricas em neutrófilos, estimula
a produção de quimiocinas e citocinas, 
estimula a produção de substâncias antimicrobianas (principalmente recrutamento inflamatório)
- IL-22 → pró-inflamatória, promove lesão tecidual 
- IL-21 → necessária para a geração de células T auxiliares foliculares, estimula células B nos 
centros germinativos.
Ex: bactéria → célula TCD4 virgens → proliferação e diferenciação → células Th17 → produção 
de IL-17 e IL-22
IL-17 → age sobre leucócitos e células do tecido → leucócito libera quimiocinas, TNF, IL-1, IL-6 e 
CSF + responde à inflamação com neutrófilo e peptídeos antimicrobianos
IL-22 → age sobre células do tecido → aumenta o efeito de barreira + peptídeos antimicrobianos
Ex: célula Th1 → IFN-gama + TNF → ativação do macrófago → imunidade celular
célula Th2 → IL10 + IL-4 + IL-13 → inibe a ativação clássica do macrófago
IL-2: principal para induzir proliferação de células. Pode ativar NK → efeito citotóxico → produz 
IFN-gama → ativa e induz macrófago a produzir IL-12 e outras citocinas → ativam mais NK → 
mais efetiva
IFN-gama: principal ativador de resposta
IL-8: principal para a quimiossíntese. Também serve como guia (quimiotaxia) para o neutrófilo 
chegar no local da lesão.
IL-10 diminui na apresentação de antígeno do macrófago
IL-1 aumenta com a temperatura corporal
Uso terapêutico das citocinas
Interferon: 
- IFNrec: IFN-alfa induz resposta antiviral, aumenta expressão de MHC classe I, ativa células NK. 
Usado contra hepatite viral e câncer.
- IL-2 e IL-12: adjuvantes vacinais
Fatores estimuladores de colônias:
- Leukine: GM-CSF estimula a produção de células mielóide após transplante de medula 
óssea
- Neupogen: G-CSF reduz o risco de infecção em pacientes com câncer submetidos à 
quimioterapia
- Neumega: IL-11 estimula a produção de plaquetas
- Epogen: eritropoetina estimula a produção de eritrócitos
Terapia anti-citocina 
Etanercept: receptor de TFN-alfa sintético que compete pelo TNF-alfa circulante com seus 
receptores biológicos.
Infliximab: anticorpo monoclonal recombinante quimérico dirigido contra o TNF-alfa
Adalimumabe: anticorpo monoclonal usado como inibidor de TNF-alfa
Omalizumabe: anticorpo monoclonal que inibe a ligação da IgE com seu receptor de alta 
afinidade.
Imunoterapia 
O anticorpo monoclonal anti-IL-2R se liga ao receptor da citocina na superfície da célula, 
prevenindo a interação da citocina com seu receptor.
Conjugação de uma toxina com uma citocina resulta na destruição de células que expressam o 
receptor da citocina.
Receptores TLR (Toll-Like)
É um sistema inato que reconhece classes genéricas de moléculas produzidas por patógenos.
Função numa doença:
- Se não reconhecem bem, há suscetibilidade numa infecção
- Quando estão hiperativos, desencadeiam doenças crônicas nocivas, como Lúpus e Artrite.
Na produção das citocinas: TLR-4 detecta invasores e se liga ao LPS (lipopolissacarídeo - açúcar 
exclusivo das bactérias gram-negativas) e pares de TLR-4 mandam sinais para 4 moléculas 
dentro da célula (Myd88, Mal, Tram e Trif) → levam à ativação de um regulador Mestre de 
Inflamação (NF-kB) → ativam genes que codificam os ativadores imunes, o que inclui as citocinas 
→ induzem a inflamação e ativam células B e T da divisão imune adaptativa.
Tipos de TLR:
- TLR-1 e TLR-2: reconhecem lipopeptídeos bacterianos e GPI de protozoários
- TLR-2 e TLR-6: conectam-se ao ácido lipoteicólico de bactérias gram-positivas e ao zimosano 
produzido por fungos.
- TLR-4: reconhece LPS de gram-negativo
- TLR-5: liga-se à flagelina, nas caudas das bactérias móveis
- TLR-3: adere-se ao DNA viral de fita dupla
- TLR-7 e TLR-8: conecta-se ao RNA viral de fita simples (HIV-tlr7)
- TLR-9: liga-se ao CpG DNA de bactérias ou vírus