Aula ANTIBITICOS

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ANTIBIÓTICOS 
 
 
 
 
ANTIBIÓTICO = contrário à vida (Paul Vuillemin, 1889) 
 
 
 
 Antibióticos são substâncias químicas específicas derivadas de organismos vivos ou 
produzidas por eles, bem como seus análogos estruturais obtidos por síntese, capazes de 
inibir processos vitais de outros organismos, mesmo em concentrações diminutas. 
 
 
 
Um antibiótico será tanto mais útil do ponto de vista terapêutico quanto mais se aproximar 
das seguintes características (antibiótico ideal): 
 
1) Possuir ação antibacteriana seletiva e potente sobre extensa gama de microrganismos; 
2) Ser bactericida; 
3) Exercer sua atividade antibacteriana em presença de líquidos corporais ou exudatos e 
não ser destruído por enzimas teciduais 
4) Não prejudicar as defesas do organismo; 
5) Possuir índice de segurança satisfatório e, mesmo em doses máximas administradas 
durante períodos prolongados, não produzir efeitos adversos graves; 
6) Não causar fenômenos de sensibilização alérgica; 
7) Não provocar o desenvolvimento de germes resistentes; 
8) Possuir características de absorção, distribuição e excreção tais que se torne fácil obter 
rapidamente níveis bactericidas no sangue, tecidos, líquidos corporais (inclusive LCR) e 
urina, níveis esses que possam ser mantidos pelo tempo necessário a obtenção de cura; 
9) Ser eficaz tanto por via oral como parenteral; 
10) Poder ser produzido em grandes quantidades e por baixo custo. 
 
A história dos antibióticos pode ser dividida em cinco fases: 
 
1- Estudo científico dos microrganismos e suas relações entre si, estudo este que comprovou que 
alguns produziam substâncias químicas que inibiam especificamente o crescimento de várias 
bactérias patogênicas; esta fase vai de 1877 a 1930. 
 
2- Comprovação, com êxito, de que uma dessas substâncias (penicilina) podia ser usada para curar 
infecções bacterianas do homem; este período estende-se de 1930 a 1944. 
 
3- Procura, em larga escala, pelo método empírico, de outras substâncias que tivessem ação 
quimioterápica análoga à da penicilina, inclusive as extraídas de plantas e animais superiores; 
esta fase iniciou-se em 1945 e continua até hoje. 
 
4- Investigação, por métodos científicos, do mecanismo de ação dos antibióticos ao nível 
molecular, este período começou em 1950 e ainda prossegue. 
 
5- Modificação molecular de antibióticos, com o propósito de obter agentes terapêuticos melhores; 
esta fase teve início em 1960 e continua até hoje. 
 
 
Classificação 
 
Entre os diversos critérios adotados na classificação de antibióticos, os principais são: 
 
(a) Biossíntese 
(b) Espectro de atividade 
(c) Estrutura química 
(d) Mecanismo de ação 
 
 
Estrutura química 
 
1- Penicilinas 
2- Cefalosporinas 
3- Cloranfenicol e derivados 
4- Tetraciclinas 
5- Antibióticos polipeptídicos 
6- Antibióticos poliênicos 
7- Antibióticos macrolídicos 
8- Aminociclitóis 
9- Ansamicinas 
10- Antraciclinas 
11- Grupo da lincomicina 
12- Antibióticos nucleosídicos 
13- Antibióticos glutarimídicos 
14- Poliéteres 
15- Antibióticos diversos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Mecanismo de ação 
 
1- Antibióticos que interferem na formação da parede celular: penicilinas, cefalosporinas, 
cefamicinas, carbapenens, monolactâmicos, bacitracina, fosfomicina, vancomicina. 
 
2- Antibióticos que alteram a estrutura e/ou função da membrana citoplasmática: anfotericina B, 
nistatina, polimixinas, tirotricina (gramicidina). 
 
3- Antibióticos que interferem na síntese de ácidos nucléicos: griseofulvina, rifampicinas. 
 
4- Antibióticos que interferm na síntese de proteínas. 
• Inibindo a síntese protéica: clindamicina, cloranfenicol, eritromicina, lincomicina, 
tetraciclinas. 
• Determinando a síntese de proteínas anormais: aminoglicosídeos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PENICILINAS 
 
 As penicilinas formam ao lado das cefalosporinas, o grupo dos antibióticos β-lactâmicos 
clássicos, caracterizados por três aspectos estruturais em comum: 
a) estrutura β-lactâmica condensada, 
b) carboxila livre e 
c) um ou mais grupos amino convenientemente substituídos na cadeia lateral. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Todas as penicilinas possuem a mesma estrutura geral β-lactamicatiazolidínica contendo três 
centros quirais. 
 
 
CH
N CHCOOH
C
S
C
CH
O
CH3
CH3
NHCR1
O
ANEL β-LACTÂMICO β-LACTAMASE
ANEL TIAZOLIDÍNICO
Antibióticos ββββ-lactâmicos não-clássicos: 
 
 
 
 
 
 
 
Ácido clavulânico Ácido olivânico Tienamicina 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Nocardicina A 
 
 
 
 
N
CH2OH
COOH
O
N
S
COO
O
OH
NH3
+
_
N
S
COO
O
OH
NH3
H +
_
Propriedades físico-químicas 
 
� Natureza fortemente dextrorrotatória 
� São ácidos relativamente fortes (grupo carboxílico), com valores de pKa em torno de 2,65. 
� Comportam-se como anfóteras quando possuem grupo de natureza básica na cadeia lateral. 
(Ex: Ampicilina → pKa = 7,4). 
� Empregadas na forma de sais de sódio, potássio e outros, hidrossolúveis. 
� São bastante reativas (devido a tensão da ligação amídica no anel β-lactâmico. 
� Inativadas por hidrólise (ácida, básica ou enzimática) 
 
 
 
 
 
 
 
 
Produto de hidrólise das penicilinas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ataque ao carbonila da cadeia lateral 
 
 
 
 
 
 
 
 
N
SNH
H H
COOHO
CR
O
H
+
 / H2O
C N
SNH
H H
COOH
CR
O
HHO
O
(INATIVA)
..
H
+
O
N
N
R
O
-
S
COOH
O
N
N
R
O
S
COOHH
N
SNH
H H
COOHO
CR
O
..
Pencilinas semi-sintéticas: 
 
Modificação molecular das penicilinas existentes por síntese química visando a obtenção de 
propriedades superiores, como: 
1- Penicilinas ácido-resistentes. 
2- Penicilinas resistentes a β-lactamase. 
3- Penicilinas ácido e β-lactamase resistentes 
4- Penicilinas de amplo espectro. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Relação estrutura química x atividade biológica 
 
Penicilinas latentes (Pró-fármacos): 
 
 Existe preferência pelas penicilinas semi-sintéticas de ação prolongada e pelas chamadas 
“formas de depósito”, ou seja, penicilinas latenciadas ou pró-penicilinas. 
 
 As principais são as seguintes: 
 
a) Sais pouco solúveis em água → benzatina ampicilina. 
b) Amidas da ampicilina → aparcilina. 
c) Amidas da amoxicilina → piridicilina. 
d) Ésteres da ampicilina → bacampicilina, pivampicilina, talampicilina. 
e) Ésteres da benzilpenicilina → penamecilina. 
f) Ésteres da carbenicilina → carfecilina. 
g) Ésteres da meticilina → tameticilina. 
 
 
Ao lado das formas latentes há também exemplos de penicilinas hibridizadas com tetraciclinas. 
Penicilinas mais empregadas: 
 
Benzilpenicilina, meticilina, nafcilina, isoxazolilpenicilinas, aminopenicilinas (ampicilina, 
amoxicilina) e carbonicilina. 
 
 
 
Manifestações alérgicas observadas com as penicilinas 
 
 
 Estas manifestações são responsáveis por incidentes e acidentes de intensidade variável. 
1) Formação de antígenos 
2) Manifestações clínicas 
Reações imediatas ou anafiláticas 
Reações aceleradas 
Reações tardias 
 
 
Tempo de aparecimento e duração de vários tipos de reações de hipersensibilidade 
 
 
0 – 60 minutos 
Reações Agudas 
1 – 24 horas 
Reações Subagudas 
Um dia a várias semanas 
Reações do Tipo Retardado 
 
CHOQUE ANAFILÁTICO 
 
URTICÁRIA/ANGIOEDEMA/ASMA BRÔNQUICA/FEBRE 
 
 EXANTEMA MACULOPAPULAR 
 
TROMBOCITOPENIA/AGRANULOCITOSE/ 
PNEUMOPATIA ALÉRGICA E/OU PLEURITE 
 
 DISFUNÇÕES EM ORGÃOS/ DERMATITE 
DE CONTATO 
 
 
 
 
 
 
Como limitar ou suprimir a ação das ββββ-lactamases: 
 
1) Criação de antibióticos de estrutura resistente a ação enzimática. 
2) Diminuição de biossíntese de enzimas. 
3) Criação de inibidores das β-lactamases. 
 
 
 
 
CEFALOSPORINAS 
 
 
 Em 1945 G. Brotzu descobriu na sardenha um antibiótico de atividade bactericida produzido 
pelo fungo Cephalosporium acremonium.Cefalosporinas P, N e C. 
A cefalosporina P era um antibiótico de tipo esteróide, possuidor de espectro de ação muito 
limitado. 
A cefalosporina N era uma nova pelicilina, porém muito menos ativa do que as já conhecidas. 
A cefalosporina C revelou-se possuidora de amplo espectro de atividade antibacteriana e de 
insignificante toxicidade em camundongos. 
 
 
 O núcleo básico da cefalosporina inclui o ácido 7-aminocefalosporânico. 
 
 
ANEL β-LACTÂMICO
CR1
O
NH CH
NC
CH
O
COOH
O
O
S
 
Cefalosporinas semi sintéticas 
 
 Somente a Cefalosporina C é encontrada na natureza. 
 Em 1964, a obtenção do ácido 7-aminocefalosporânico permitiu a fabricação de compostos 
semi-sintéticos dotados de maior atividade bactericida. 
 
1a Geração →→→→ Cefalotina, cefaloridina, cefalexina, cefradina, cefapirina, cefazolina, cefacetrila, 
cefaclor. 
 
2a Geração →→→→ Cefamandol (importância apenas histórica), cefamicinas (cefoxitina, cefmetazol, 
cefotetana: caracterizadas pela presença de um grupo metoxi no núcleo cefalosporânico e 
várias substituições na posição 3), cefuroxima, axetilcefuroxima, cefonicida, cefotiam, 
cefprazil, lorocarbef. 
 
3a Geração →→→→ Cefetamet, Cefixima, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, cefsulodina, 
ceftazidima, ceftibuten, ceftizoxima, ceftriaxona, moxalactam (é uma oxa-β-lactama e 
não uma verdadeira cefalosporina, sua molécula tem oxigênio no lugar de enxofre na 
posição C-1). 
Estes compostos geralmente incorporam um grupo aminotiazolil e grupos iminometoxil 
que propiciam maioir estabilidade e também maior potência a molécula de cefalosporina. 
 
4a Geração →→→→ Cefpiramida, cefpiroma. 
Classes de cefalosporinas: 
 
1) De administração parenteral: cefacetrila, cefaloridina, cefalotina, cefamandol, cefanona, cefapirina, 
cefazaflur, cefazolina, cefotaxima, cefoxitina, cefuroxima. 
 
2) De administração oral: cefaclor, cefadroxila, cefalexina, cefaloglicina, cefatriazina, cefoxitina. 
 
3) De administração oral ou parenteral: cefradina. 
 
 
Relação estrutura / atividade 
 
Modificações na posição 3 do anel diidrotiazina 
⇒ mudanças na farmacocinética. 
Mudanças na posição 7 do ácido 7-aminocefalosporânico 
⇒ alterações na atividade antimicrobiana 
Substituições na posição 7-alfa 
⇒ alterações na resistência da molécula à ação de β-lactamases 
 
 
 
CLORANFENICOL E DERIVADOS 
 
 O cloranfenicol foi isolado, em 1947, pela primeira vez a partir do Streptomyces venezuelae, por 
Paul Burkholder. Ele é obtido por síntese química total desde 1949. 
 
 
 
 
 
 
 
D(-)-treo-2,2-dicloro-N-[(β-hidroxi-α-(hidroximetil))-p-nitro-fenetil] acetamida 
 
Dois centros quirais = quatro isômeros → (-)-treo (isômero natural) 
 → (+)-treo 
 → (-)-eritro 
 → (+)-eritro 
 
 O tianfenicol possui um radical metilsulfonila (SO2CH3) no lugar do grupo nitro do 
cloranfenicol. 
Não podemos obter tianfenicol a partir de cloranfenicol, portanto o tianfenicol é um análogo e 
não um derivado do cloranfenicol. 
C
O
H
C
H
NH
CH2OH
O2N
C CHCl2
O
H
* *
αααα ββββ
1 2
 
Cloranfenicol Tianfenicol 
- Inativado no fígado por 
conjugação com ácido 
glicurônico. 
- Não sofre inativação metabólica. 
(~ 99% da dose administrada é 
recuperada na forma quimicamente 
inalterada) 
- Eliminação renal, 90% na 
forma inativa. 
- É excretado na bile. 
- Transpõe barreira hamato-
encefálica, dotado de intensa 
lipossolubilidade. 
 
 
 
Matérias-primas para a síntese: 
- p-nitroacetofenona 
- acetofenona 
- p-nitrobenzaldeído 
- benzaldeído 
- estireno 
- álcool cinâmico 
 
 
 
Pró-fármacos do cloranfenicol: 
 
Com o intuito de mascarar seu sabor amargo e melhorar suas propriedades físico-químicas, 
preparam-se diversos ésteres de cloranfenicol, insolúveis em água, para administração oral (estearato 
→ Quemicetina; palmitato → Cloromicetina) e outros solúveis em água, adequados a administração 
parenteral e oftalmológica (cloridrato de glicina → Glicinocaf). 
 
 
 O cloranfenicol é o medicamento mais eficaz para o tratamento de febre tifóide aguda e várias 
outras infecções graves produzidas por diversas Salmonelas. Possui graves efeitos adversos. 
TETRACICLINAS 
 
 
 Em 1948, Duggar isolou de culturas de Streptomyces aureofaciens um poderoso antibiótico de 
atividade bacteriostática que recebeu o nome de aureomicina. 
 
 Em 1950, foi isolado por Finlay e colaboradores, um outro antibiótico, muito semelhante a 
aureomicina, que foi denominado terramicina. 
 
 Em 1952 as estruturas químicas destes dois antibióticos foram identificadas, verificando-se que a 
estrutura básica de ambos era a mesma – a tetraciclina. 
 
 
 
 
- Esqueleto octaidronaftaceno 
 
- Cinco centros quirais 
 
 
 
 
R1 R2O
O O O O
C
O
R3
H
H H
H
N
OH
CH3CH3
N
O
H H
Propriedades físico-químicas: 
 
� Compostos anfotéros. 
� Formam sais hidrossolúveis com ácidos (estáveis) e bases fortes (instáveis em solução aquosa). 
� Cor amarela (sistema cromóforo). 
� Em soluções de pH entre 2 e 6 sofrem epimerização em C-4 (queda de atividade do antibiótico 
em soluções velhas). 
� Propriedades quelantes (grupos que podem formar pontes de hidrogênio), formando complexos 
insolúveis com ferro, cálcio, magnésio e alumínio. 
 
 
 
 
 
 
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE 
 
 
 
 
 
 
1) O grupo 2-amida ⇒ um dos átomos de hidrogênio pode ser substituído sem perda de atividade. 
 
2) A fração 4-metilamino ⇒ a remoção deste grupo resulta em perda substancial de atividade. 
 
3) A estereoquímica correta da fração 4-metilamino ⇒ as 4-epitetraciclinas são menos ativas que as 
tetraciclinas naturais. 
 
4) A estereoquímica correta dos substituintes no carbono 5a ⇒ a epimerização ou desidrogenação 
causa sensível perda de atividade. 
 
5) O sistema conjugado formado pelos átomos de carbono 10 a 12, no qual o oxigênio se dispões nas 
posições 10, 11 e 12, parece ser essencial para a ocorrência de atividade biológica ⇒ alterações 
nesta porção cromofórica resultam em compostos com atividade mínima ou até compostos inativos. 
 
 
R1 R2O
O O O O
C
O
R3
H
H H
H
N
OH
CH3CH3
N
O
H H
3
1 2
4
4a
12a
5
12
5a
11a
6
11
6a
10a
7
10
8
9
Classes de tetraciclinas: 
 
1) Tetraciclinas naturais: clortetraciclina, demeclociclina, oxitetraciclina, tetraciclina. 
2) Tetraciclinas semi-sintéticas com grupo carboxamídico original: doxiciclina, meclociclina, 
metaciclina, minociclina, nitrociclina, sanciclina. 
3) Tetraciclinas ligeiramente modificadas: alademeclociclina, cetociclina, mepiciclina, 7-
metiltetraciclina, 9-metiltetraciclina. 
4) Formas latentes de tetraciclinas: 
(a) Tetraciclinas altamente solúveis em água e adequadas a administração tanto oral quanto 
parenteral (apicilina, clomocilina, guameciclina, etc) 
(b) Lactato de tetraciclina e laurilsulfato de tetraciclina – duas formas latentes; complexo 
tetraciclina-fosfato (Tetrex), que é insolúvel em água e sulfamato de cicloexiltetraciclina – novo 
produto de sabor agradável. 
5) Produtos de duplicação molecular: etamociclina, duplicação de tetraciclina mediante ponte 
etilenodiamínica. 
6) Produtos de adição molecular de uma tetraciclina com outro antibiótico: succinato de cloranfenicol, 
penicilina, etc. 
7) Produtos de hibridação molecular de outro antibiótico com a tetraciclina: colimeciclina, colistina 
com três moléculas de tetraciclina; penimepiciclina, fenoximetilpenicilina com mepiciclina; 
penimociclina, ampicilina com tetraciclina. 
 
Tetraciclinas de segunda geração ou de ação lenta: doxiciclina e minociclina (meia-vida mais 
prolongada). 
 
 As tetraciclinas se fixam sobre os tecidos ósseos, principalmente recém-formados. Isto leva a um 
atraso no crescimento dos ossos e a formação de manchas permanentes nos dentes de crianças durante 
a calcificação por deposição das tetraciclinas nas estruturas ricas em cálcio na forma de quelatos com 
fosfato de cálcio. Processo irreversível. 
 
 
ANTIBIÓTICOS MACROLÍDICOS 
 
 Os antibióticos macrolídicos são produzidos por espéciesde Streptomyces. 
 
Apresentam as seguintes características estruturais: 
(a) Uma lactona macrocíclica, usualmente contendo de 12 a 17 átomos – daí o nome macrólido (do 
grego = grande). 
(b) Um grupo cetônico. 
(c) Um ou dois aminoaçúcares unidos ao núcleo por ligações glicosídicas. 
(d) Um açúcar neutro ligado ao aminoaçúcar ou ao núcleo. 
(e) A presença de um grupo dimetilamínico no resíduo de açúcar, o que explica a basicidade destes 
antibióticos e torna possível a preparação de seus sais. 
 
 A eritromicina e a espiramicina são os únicos representantes deste numeroso grupo atualmente 
utilizados na prática médica no Brasil. 
 
 
 
ERITROMICINA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ESPIRAMICINA 
 
 
 
 
 
 
 
Eritromicina: 
Obtida originalmente em culturas de Streptomyces erythreus. É fundamentalmente 
bacteriostática. 
É metabolizada no fígado e eliminada em quantidade muito pequena pelos rins. Por via oral é 
utilizada na forma de cápsulas de desintegração entérica. 
Exibe boa eficácia terapêutica nos tratamentos de curta duração e não tem provocado 
aparecimento de cepas bacterianas resistentes. 
 
 
Espiramicina: 
A espiramicina foi isolada em 1954 em culturas de Streptomyces ambofaciens. 
 Embora possa ser administrada por via parenteral, a espiramicina é utilizada no Brasil 
exclusivamente por via oral. 
Não se concentra adequadamente no LCR. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Azitromicina - primeiro antibiótico da classe denominada quimicamente como "azalídeos". Os 
membros desta classe de droga são derivados da classe dos macrolídeos, através da inserção de um 
átomo de nitrogênio no anel lactônico da eritromicina A. 
 
A azitromicina tem como mecanismo de ação a 
inibição da síntese protéica bacteriana através de sua ligação à subunidade ribossomal 50S, impedindo 
assim a translocação dos peptídeos.