Leucocitos hematologia

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Aula 3
Leucograma
Leucócitos são formados por monócitos, linfócitos, neutrófilos, basófilos e eosinófilos e podem ser classificados de acordo com a linhagem 
Origem mieloide: monócitos e granulócitos que se divide em neutrófilo, basófilo e eosinófilo. 
Os monócitos são os que vão originar os macrófagos lá no tecido. Os monócitos são liberados na corrente sanguínea e quando liberados no tecido são chamados de macrófagos.
Origem linfoide: linfócitos. 
Outra classificação possível é a com presença ou não de grânulos. Então se classifica 
Leucócitos agranulócitos: monócitos e linfócitos. Pois não apresentam grânulos não se percebe a presença de grânulos em técnicas de microscopia, porem hoje em dia sabe-se que eles possuem grânulos.
Leucócitos granulócitos: neutrófilo, basófilo e eosinófilo.
De acordo com números relativos e absolutos sabe-se que a maior presença de neutrófilos com 55%-65% dos leucócitos. O segundo mais abundante são os linfócitos em 20%-30% seguidos de monócitos, depois eosinófilo e depois basófilo. Isso se deve ao tempo de vida no tecido como tbm ao tempo que eles levam para passar do sangue periférico para o tecido como, por exemplo: dificulta de encontrar basófilos no sangue periférico. Assim como linfócitos que circulam muito no sangue periférico e linfonodo por isso suas quantidades estão reduzidas no sangue periférico. Já os neutrófilos são as células de defesa primaria então à concentração dele é bastante alto, pois é uma célula que vigia o sangue periférico. A concentração de monócito difere do neutrófilo, pois ele tem a característica de passar rapidamente do sangue periférico para o tecido de origem onde tem a resposta.
Em relação a todos os leucocitos o neutrófilo tem maior concentração, pois lá na célula de maturação na medula óssea ele já se encontra em maior quantidade. 
 Hematopoese das linhagens dos leucócitos
Granulocitose vem de linhagem mieloide 
CFU-G megacariócito, monócito e eritrócito.
Dessa célula ela vai se diferenciando e forma a CFU passa a mielocito ... bastões e granulocito que é a célula madura propriamente dito que pode ser neutrófilo, eosinofilo ou um basofilo. No inicio acreditava-se a diferenciação entre as 3 ocorria no fim mas hoje sabe se que na célula precursora já tem a diferenciação ou sej a gente já tem o mieloblasto eosinófilo, mieloblasto basófilo, mieloblasto neutrófilo só que essa diferenciação não se pode ver pela histologia, só se percebe essa diferença por exames genéticos.Voltando a teoria dos compartimentos. Após matar todas as células da medula óssea insere-se uma célula de blasto na medula. A primeira coisa que ele vai fazer é formar o seu compartimento, esse blasto vai se dividir até formar o seu compartimento. Assim que terminar de formar o compartimento começar a amadurecer e formar um compartimento de maturação, então eles vão estabilizar até obter quantidade adequada e formar um novo compartimento o de diferenciação e ai vão diferenciar e amadurecer pra chegar no centro periférico. Então, temos um compartimento de proliferação e um compartimento de maturação como mostrados no gráfico como uma célula e seu tamanho variam de um compartimento para outro. Os blastos ocupam 01-02% do compartimento de proliferação e uma célula demora cerca de 15 horas pra chegar ao estagio de mieloblasto que ocupa 1% desse compartimento e leva em torno de 24horas para ficar na forma de promielocito que ocupa 3% depois demora de 4 a 3 dias na forma de mieloblasto e ocupa cerca de 12% do compartimento de proliferação.Isso é importante saber que todas estão no estagio de pool mitótico, então se tirar qualquer uma dali e leva pro meio de cultura ele vai se proliferar até atingir um espaço que está em seu conteúdo genético para formar um compartimento, e cada célula tem um próprio compartimento de tamanho diferente.
Assim que o compartimento atinge o tamanho adequado a célula vai pro compartimento de maturação. Nesse compartimento essa célula perde a característica de pooll mitótico e para de se dividir constantemente, tem 3 a 4 divisões e ai começa o processo e amadurecimento. Então a as células que tem esse pool mitótico limitado são: metamielocito, neutrófilo bastão e neutrófilo segmentado pode perceber que em cada trecho a célula tem tamanhos diferentes em cada compartimento de maturação tem mais celular no formato de metamielocito que no estágio de neutrófilo. No neutrófilo segmentado que é a celula de defesa madura e vai seguir para o sangue periférico ela está madura suficiente para fazer o combate e 20% do compartimento é constituído por essas células maduras e são chamados de reserva medular. Então em um processo infeccioso que necessita em um numero maior de células na corrente sanguínea são eles que passam para a corrente para fazer a defesa se elas esgotarem vão as seguintes no processo e maturação, neste caso os bastões, que aos se esgotarem liberam metamielocitos e assim sucessivamente. Baseado nisso dependendo do curso da infecção a gente pode ver células mais jovens na corrente sanguínea, mas na pratica as infecções chegam ate o ponto de bastão. As células mais imaturas são vistas mais nos casos de neoplasias.
No processo de maturação a célula vai diminuir de tamanho e vai condensando mais o seu núcleo por isso vai perdendo a característica de se dividir. Essa condensação do núcleo e diminuição vai permitir que essa célula atravesse os vasos sanguíneos por diapedese na medula óssea e chegue na corrente periférica. Essas celulas vão circular na corrente sanguínea e ao longo do envelhecimento dessa célula ela vai ser retirada pelo baço ou podem ser removidas por saliva, urina, lesão, como no caso dos neutrófilos que em 4 – 5 dias vão sendo renovados na corrente sanguínea. 
Mieloblasto é uma célula bem grande e bem indiferenciada.
Promielocito já podem se ver alguns grânulos mais finos e já diminui o tamanho do núcleo
Mielocito apresenta ainda mais grânulos e redução de tamanho
Então, observa aqui que a célula vai diminuindo, núcleo se condensando e formando grânulos mais diferenciados.
As duas formas que a se vê na corrente sanguínea
Bastão e granulocito segmentado que é a forma que já está madura e já tem conteúdo enzimático em seus grânulos que possibilita eles fazer a defesa no caso de granulocitos como o neutrófilo fazer a defesa frente a infecções bacterianas vai ser suficiente para fagocitar àquela bactéria e liberar as enzimas do seu granulos e matar a sua bactéria.
O bastão é capaz de fazer isso, mas não e forma tão eficiente como o segmentado. Sua capacidade de combater o processo infeccioso é bem menor que a capacidade do neutrófilo segmentado. Então esses grânulos tem conteúdo variado dependendo do granulocito vai ter alguma diferença. 
50-60% dos leucócitos aos neutrófilos eles são a principal proteção contra bactérias e protozoários. São os primeiros a agir em quadro s de infecção bacteriana. Eles entram no tecido e fagocitam o patógeno apresentam enzimas que vão digerir as bactérias e apresentam hidrolases que vão produzir uma quantidade de peróxido de hidrogênio que vai matar essa bactéria. De maneira geral é um processo que acontece quando a bactéria chega no tecido e acaba liberando citocinas que vão atingir o epitélio e estimular o endotélio que começa a liberar receptores de membrana que uma vez liberados acabam diminuindo a velocidade de passagem do neutrófilo que vai rolando e aderindo a esse endotélio e fazer diapedese e chegar ao local da infecção. Ainda que nessa região apresente neutrófilos residentes ou macrofagos que estão no tecido periferico. Quando sai da corrente e chega ao local da infecção o neutrófilo começa a fazer a fagocitose e libera os seus granulos para matar a bactéria e ao mesmo tempo em que faz fagocitose ele libera outras citocinas pra chamar ajuda de outros leucócitos mesmo outros granulocitos como de monócitos pra cessar esse processo infeccioso. Ao fagocitar ele expõe ptns de membrana sinalizando que está infectado para o Baço que acaba tirando eleda circulação, alguns outros tecidos tem possibilidade de retirar esse granulocito. 
Os eosinofilos estão mais presentes em ataques de parasitas ou em processos alérgicos a diferença é que a presença dos granulos deles tem outras ptns como histamina, prostaglandinas, etc. Então na verdade é que os granulos deles são diferentes dos neutrófilos, então são mais eficientes em alguns tipos de infecção e tbm ajudam uma vez que liberam histamina uma vez que ela aumenta a vascularidade do tecido. Os granulos são vermelhos são bem difderenciados das outras células.
Os Basofilos são células raras no sangue periférico seu papel está associado principalmente ao processo alergênico, tem em seus granulos heparina e histamina. Heparina ajuda a não coagular o sangue no local da infecção possibilita que o sangue chegue mais no tecido onde está a infecção. Ele tbm aumenta o choque anafilático em casos de mordidas de insetos, ele vem mediar esse processo infeccioso. Ocorre aumento no sangue periferico de basofilos nos casos de picadas de insetos.
Sobre os granulocitos, a maioria dos estudos está associado a estudos quantitativos. Então será visto um aumento ou uma diminuição. Então, pode se chamar de leucocitose que seria o aumento de todos os leucócitos. Ou pode ser ainda mais especifico e dizer que tem uma neutrofilia, eosinofilia, basofilia, ou seja, aumento de neutrófilos, eosinofilos ou basófilos. Ou pode observar diminuição geral de leucócitos, chamada leucopenia. Mais especificamente neutropenia, eosinopenia, basopenia. Alem desses estudos quantitativos, tbm existem estudos qualitativos que são estudos de alteração morfológicos ou genéticos que vão resultar em leucócitos alterados.
Na neutrofilia, ou seja aumento de neutrófilo no sangue periferico. Está relacionado a: condições inflamatórias e infecções de maneira geral. Até pq é a prinicipal célula de defesa; Até estímulos de frio ou calor acaba-se liberando; Náusea; Vômito; 
A neutropenia já são casos mais particulares e mais difíceis de acontecer que pode resultar de uma plasia de medula, medula para de funcionar por algum motivo e ai todas as células da medula diminuem no sangue periférico. Lembrando que a duração de um neutrófilo é de 6 horas, então é a primeira célula a se perceber essa diminuição; deficiências nutricionais como falta de b12 e folato que impedem a célula de fazer a sua diferenciação e maturação de forma correta, como ocorre nas hemácias ocorre em outras linhagens hematopoiéticas; infiltrado de células malignas na medula óssea que diminui o compartimento das células saudáveis; doenças congênitas ou genéticas.
A Eusofilia O aumento de eosinófilos são mais frequentemente observadas em doenças alérgicas, tais como asma, dermatite, infecções parasitárias, algumas formas de leucemia e infecções parasitárias. Em um quadro infeccioso há o aumento de todos o leucócitos então pode ser outro tipo de infecção e não somente parasitaria.
A Eosinopenia Esta é uma condição rara, relacionada ao estresse que pode ser causada por vários fatores. Eosinopenia está frequentemente relacionada à ação de hormônios glucocorticosteróides ou ocorre nas inflamações bacterianas ou virais agudas.
Basofilia em Colite ulcerativa, hiperlipidemia, varíola, varicela, sinusite crônica, leucemia mielóide crônica e policitemia vera. São coisas raras e mais restritas, mas não é um dignostico diferencial.
Basopenia Esta condição pode ser causada por hormônios como corticotrofinas e progesterona, ou pode ocorrer durante a ovulação.
Anomalias qualitativas que geralmente estão associadas a alterações morfológicas desses leucócitos. 
Corpúsculo de Döhle Agregado do retículo endoplasmático que pode ser associado com uma variedade de condições, tais como infecções virais, queimaduras, anomalia de May-Hegglin. São agregados de PTN e pode estar presente em infecções virais. Não é diagnostico diferencial. Não tão fácil de observar em clinica, onde a coloração precisa estar MT boa. Caracterizado pelos Granulócitos hipersegmentados tbm característico de anemia macrocitica que está presente em grande numero em nossa população, então a presença de granulocitos hipersegmentados indica a presença de anemia macrocitica. Além da hipersegmentação, esses granulos podem estar mais escuros e apresentar vacúolos, tudo pode estar relacionado ao processo infeccioso. 
Anomalia de Pelger-Huët 
Mutações no gene da Laminina B, leva a alteração morfológica dos neutrófilos, eles são neutrófilos normais são segmentados geralmente apresenta formato bilobulado e é típico dessa doença, mas se apresenta processo infeccioso e usando quantidade muito grande de neutrófilos é tbm possível que indivíduos que não tem essa doença apresentem neutrófilo bilobulado, não afeta a função dos neutrófilos, mas não são tão eficientes que o hipersegmentado.
Anomalia de ChediakHigashi
Apresenta leucócitos granulos exageradamente grande, doença rara hereditária, autossômica recessiva associada ao albinismo. Apresenta alteração da digestão do patógeno, apresenta alteração na defesa pq esse neutrófilo não é efetivo na defesa contra as bactérias e por isso o individuo não passas dos 10 anos de idade. Se identificado precocemente pode ter um tratamento paliativo.
Monócitos
São classificados quando a sua origem mieloide, mas tbm podem ser classificados como leucócitos agranulocito, não apresentam grânulos.
Ele tem diferentes números de granulocitos, eles têm varias células. A cada segundo a quantidade de percussores é aumentada. Temos os monoblastos, promonocito e monócito. Essa célula é bem grande e também da mesma forma que tem nos granulocitos aqui podemos perceber uma diminuição no tamanho da célula e uma condensação desse núcleo. O grande diferencial dessa célula é que ele vai até o tecido periférico, vai até os chamados macrófagos e muitos desses macrófagos são células de resistência. Na pele são histiócitos, no fígado Célulasde Kupffer e nos ossos são os osteoclastos, mas essas células não são só para defesa, eles tem vários papeis nesse tecidoalem de defesa. O osteoclasto tem a função tanto de defender quanto de constantemente absorver cálcio e remover cálcio desse tecido garantindo a renovação do tecido ósseo, Osteoblasto sempre criando a matriz óssea e o osteoclasto sempre retirando a matriz óssea e quem faz essa manutenção constante é o osteoclasto que nada mais é um macrófago diferenciado lá na medula óssea. Então qualquer problema de medula que faça diminuir a linhagem pode gerar problemas mais generalizados em vários órgãos. Eles são 10% do sangue periférico.
Os monoblastos são difíceis de identificar tanto na medula como a diferença de monoblasto para promonócito tanto na medula como no sangue periferico, pois são células grandes e com núcleo grande sem diferença de uma para a outra. Então nos granulocitos consegue se perceber essa diferença entre um blasto e promielócito por seus grânulos. Em monócitos como não tem granulos e muitas vezes a célula tem uma morfologia variada fica difícil identificar quando a célula está numa fase de monoblasto ou promonocito. Assim como tbm o tecido periférico e no sangue periférico a gente tem dificuldade em reconhecer monócitos ativados, mas hoje consegue identificar monócitos por ser uma das maiores células dos leucócitos. 
O macrófago tem como principal função a fagocitose, mas tbm como os neutrófilos acabam liberando citocinas e geralmente estão fixos nos tecidos. Eles voa pros tecidos periféricos onde são chamados de macrófagos e fazem varreduras e fagocitam os patógenos no tecido periférico. Eles tbm podem liberar citocinas capazes de mediar o processo inflamatório.
As alterações dos macrofagos geralmente estão relacionadas com essas doenças lisossomais de deposição. Nestas doenças os macrófagos são particularmente propenso a acumular produtos lipídicos. A mais predominante na doença de monócitos chamada doença de Gaucher, mas em livros todas as doenças relacionadas ao metabolismo são doenças raras que vão levar ao acumulo de alguma PTN ou algumlipídeo acaba levando a alteração dos macrófagos, pq justamente são os macrófagos que vão fazer a retirada dessas substancias nos tecidos. Esse é o caso da doença de Gaucher tem uma deficiência na enzima que quebra o glicosídeo de um lipídeo, quebra um glicolipideo. Como o individuo tem dificuldade nessa quebra ele se acumula no tecido e uma vez acumulado o macrófago vai fazer a retirada desse acumulo no tecido. O principal diagnostico da doença é a presença de macrófagos grandes e com bastante vacúolo. Isso pode acontecer de maneira geral em todas essas doenças raras de metabolismo, como o filme óleo de Lorenzo que tinha dificuldade em digerir um tipo de lipídeo, não tinha o metabolismo completo desse lipídeo, então vê se provavelmente acumulo de macrófagos, pois são os responsáveis por essa atividade, através de fagocitose. 
Linfócitos
Os linfócitos são o segundo tipo de leucócito mais predominante no sangue periférico, são de 20-30% de leucócitos circulante. São células pequenas e acabam fazendo o transito de fora para dentro do sangue periférico. Eles vem lá da medula óssea ou dos órgãos linfoides primários onde são produzidos tbm e vão pro sangue periférico e acabam indo pros órgão linfoides secundários, eles estão constantemente alterando o local deles de órgão linfoide secundário para sangue periférico, por quimiotaxia. Estão envolvidos principalmente com imunidade adaptativa que é a produção de anticorpos. Hoje sabe-se que nem todas células vem da medula óssea, no caso dos linfócitos existem células percussoras que vão dá medula óssea para o timo (órgão linfoide primário) onde acabam fazendo a hematopoese, não se sabe muito bem como vai, pq são de difícil identificação no sangue. O que se sabe é que observando o timo pode-se ver a formação de blastos. 
Mas os Linfócitos B e as células NK têm o seu processo hematopoiético todo dentro da medula óssea. A identificação desses precursores tá associada ao aumento da presença de leucemias e doenças como HIV através de testes genéticos.
Os linfocitos saem da medula óssea como prolinfocito e vão até os órgãos linfoides secundários onde passam pelo processo de amadurecimento e uma vez maduros eles vão para a corrente sanguínea.
As formas da linhagem linfoide
Os linfócitos são bem pequenos e bem diferentes dos seus precursores que são maiores. São diferentes de neutrofilos e monócitos que são maiores.
No sangue periférico não consegue distinguir se esse linfócito é NK, lin T ou linB. Precisaria de exame genético.
As células maiores podem ser encontradas na medula ou órgão linfoides primários e os menores ( lin médio e lin pequeno) são encontrados em órgãos linfoides secundários onde tem processo de amadurecimento. Tem os 3 tem origem na medula óssea, mas o linT se sabe que tem tbm no Timo, mas é um processo incerto, é o que acredita-se hoje.
A característica dos precursores são as mesmas células maiores com cromatina menos densa e com o amadurecimento ela vai diminuindo de tamanho e vai condensando seu núcleo.
Existem 3 tipos principais de linfoides linT, LinB e NK. Todos estão relacionados ao sistema imune, mas tem diferença entre as funções principais. 
LinT é o participação da resposta imune adaptativa e no processo de regulação da resposta imune humoral. Ele tanto serve para fagocitar patógenos que etsá invadindo como tbm tem papel de fazer apresentação do antígeno para o linB. Então, ele vai até o local, fagocita, depois de fagocitado ele apresenta pedaços do patógeno na sua MP e por isso é chamado de apresentadoras de antígenos. 
LinB uma vez que expos pedaços dessa patógeno ele é capaz de produzir anticorpos contra aquele fragmento ou aquele antígeno e esse tipo de resposta é chamado de resposta imune humoral (produção de anticorpos). Tbm ajudam a estimular ou reprimir a produção de LinT. Então, significa que eles estão de certa forma controlando a produção de LinT. 
Após a fagocitose o LinT expõe uma serie enorme de pedaços de patógenos e o LinB produz uma infinidade ainda maior de anticorpos diferente contra aquela bactéria, só que dessa infinidade alguns serão selecionados pelo sistema imune para serem produzidos em uma quantidade suficiente e adequada para controle daquela bactéria e esse processo de seleção por vezes é realizado pelo LinT e isso é um processo complexo. Ele age contra fungos, bacterias, e etc e inclusive contra células do próprio corpo chamadas doenças autoimunes.
O LinB vai participar somente da resposta humoral, entoa é importantíssimo para a produção de anticorpos e para a defesa do organismo. 
A quebra do papel desse linfócito como o caso do HIV ele acaba diminuindo a quantidade de LinT e consequentemente de LinB pode levar o individuo a um quadro Complicado de ser tratado.
As células em NK são bastante citotóxicas e elas tem papel semelhante ao macrófago, que envolve fagocitar e liberar grânulos para levar a morte do patogeno. NK participa mais da resposta imune inata.
Os LinB apresentado pelo LinT a esses fragmentos o que leva a ativação do LinB que uma vez ativado ele pode ser chamado de plasmócito que tem essa característica de célula grande com núcleo mais condensado de um dos lados do citoplasma e vai sintetizar o anticorpo. Plasmocito e LinB são a mesma celula, mas diferem pela ativação do LinB passando a plasmócito e muitas vezes vai se encontrar nos órgãos linfoides secundários ou primários.
Marcadores de membrana de Linfócitos
Marcadores de LinB e T imaturos: CD9 e CD10
Marcadores de LinT maduros: CD4 (LinT auxiliar) e CD8 (LinT citotóxico)
São os responsáveis por diferenciar LinB de LinT e ajudam a determinar qual linhagem está aumentando de processo proliferativo
Funções dos LinfócitosT:
-Auxiliar a produção de anticorpos pelos LinB
-Estimular atividade fagocitária de macrófagos
-Recrutar neutrófilos, eosinófilos e basófilos para o sítio de infecção
-Produzir citocinas e quimiocinas para integrar a resposta imune
-HIV infectam e matam célulasT auxiliares,portanto toda resposta imune fica comprometida
Pode se observar em sangue periférico que quando esse linfócito ta ativado ao entrar em contato com algum patógeno ele acaba alterando a sua morfologia e consegue se ver esse linfócitos ativados por histologia, mas não estando em processo infeccioso pode –se observar 5-6% de lin ativados.
Num processo infeccioso normal muitos linfócitos são produzidos nos órgão secundários linfoides, mas muitos morrem nas primeiras horas eles não chegam na corrente sanguinea. Esse controle de liberação dessas células é bem delicado, então o conteúdo que tem nos órgão periféricos é bem restrito, mas pode acontecer a presença não é sinal de quadro patológico a presença desses 5-6% 
Nos quadros que vão levar a produção aumentada de linfócitos é chamado linfocitose
•Infecções virais agudas (mononucleose infecciosa, citomegalovírus)
•Infecções bacterianas (Bordetella pertussis - coqueluche)
•Infecções parasitárias (toxoplasmose)
É extremamente silenciosa apresentando depressões de linfócitos de tempos em tempos
•Reações medicamentosas (hipersensibilidade)
•Leucemia linfocítica (formas agudas e crônicas
Linfocitopenia
•Resposta ao estresse e uso de corticosterona
•Síndrome de DiGeorge
•Síndrome da imunodeficiência adiquirida (AIDS)