Ativação de CD8

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Ativação de CD4 Th1 e Th2
Existem diferentes tipos de células T para desencadear a resposta imune, temos Th1, Th2, Th17 e Treg. Th17 precisa de citocinas liberadas por células apresentadoras de antígeno para que quando a célula T virgem vá interagir se torne uma Th17 (estas citocinas são produzidas por células dendríticas e macrófagos, e essas citocinas são TGF-beta e citocinas pró inflamatórias (a mais estudada é a IL-6, mas IL-1 e IL-18 também são importantes para a diferenciação dessa célula T CD4 virgem se diferenciar em Th17)).
Th17 é muito importante para atrair neutrófilos para combater os patógenos na fase mais inicial da inflamação. Quando essa inflamação se torna mais crônica tem-se o desenvolvimento de Th1 ou Th2. Para que uma célula T CD4 virgem se diferencie em Th1 é necessário a participação de duas citocinas: IL-12 e interferon-gama, mas IL-18 também pode fazer este papel junto com IL-12 (IL-12 mantém a população de Th1 funcionando, e a ausência de IL-12 e a ausência de interferon-gama prejudica a boa resposta imune contra patógenos intracelulares como a bactéria que causa tuberculose). A interação de célula dendrítica e NK (células da imunidade inata) leva a produção de citocinas que quando a célula T CD4 entra em contato com essa combinação celular ela sofre a ação dessas citocinas (entrando em contato com a célula apresentadora de antígeno, mas sofrendo a ação das citocinas que estão presentes no microambiente imune). As células estão sempre próximas uma das outras e o que um delas produzir pode agir em outra célula vizinha causando uma diferenciação gerando um determinado fenótipo de resposta imune, e quem causa de esse desencadeamento são os patógenos, é leve quem vai determinar que tipo de citocinas serão produzidas pelas APCs e pelas células do sistema imune para desencadear uma diferenciação celular e uma resposta imune específica. 
Funções efetoras de Th1: através da produção de interferon-gama os macrófagos serão ativados, produção de anticorpos opsonizantes e ativadores do complemente e também estimula a resposta inflamatória porque ele produz TNF, e esse macrófago sobre a ação do interferon-gama ele fica um macrófago “super poderoso” porque ele consegue matar melhor os patógenos por causa da sua capacidade de produzir intermediários reativos de oxigênio (em maior quantidade) e de nitrogênio, ele aumenta a sua capacidade de apresentar antígeno pelo aumento na expressão de moléculas de MHC de classe I e II, aumenta a sua capacidade de apresentar co-estímulos se tornando célula extremamente importante na apresentação de antígeno para célula T virgem (pois a célula T efetora não necessita mais desse co-estímulo). Expressão de MHC, co-estímulos e produção de citocinas são passos importantes para a diferenciação de células T. 
O interferon-gama está envolvido na produção do granuloma (que é importante para eliminação de patógenos de difícil eliminação, pois o granuloma é um tecido novo formado por agregação celular que é desfeita quando o patógeno é eliminado, as células T morrem por falta de estímulo, os macrófagos se dissipam e é formado o tecido cicatricial).
IL-4 é uma citocina Th2, e Th2 não protege contra leishmania, pois ele é intracelular obrigatório e ele precisa de uma eficiência do macrófago, ou seja o macrófago precisa ser bem ativado através do interferon-gama que é Th1. Quando você tem uma resposta Th1, Th2 esta neutralizado, e quando você tem uma resposta Th2 à resposta Th1 esta neutralizada, pois uma neutraliza a outra. Se um animal receber um anticorpo anti-IL-4 ele responderá melhor a uma infecção por leishmania do que um que não recebeu, pois o que não recebeu este anticorpo irá ter uma resposta Th2 que neutralizará a resposta Th1, sendo a resposta Th2 menos eficiente a patógenos intracelulares (estudo realizado em modelos animais para resposta imune Th1 e Th2 em camundongos). Essa determinação se uma resposta será do tipo Th1 ou 2 é causada pelo MHC, por isso que podemos ter variações nas respostas imunes em diferentes populações para um determinado patógeno.
Th2 é uma resposta importante para infecções por grandes helmintos. A resposta Th2 ocorre na presença de IL-4, então quando temos células T virgens interagindo com APCs na presença de IL-4 (não é oriunda da APC clássica, mas sim de outras células como mastócitos e a célula T NK CD1 que reconhece antígeno via CD1 secretando IL-4 e agindo no linfócito T CD4 virgem que está próxima), teremos a diferenciação dos linfócitos T CD4 virgens em Th2 que produz mais IL-4 no mecanismo de amplificação dessa resposta, mas elas também produzem IL-5 que tem a função de atrair eosinófilos para combater esse tipo de patógeno, pois esse patógenos, como helmintos, na são fagocitáveis (os macrófagos podem até fagocitar os pequenos pedaços que os áscares soltam, mas não são capazes de fagocita-los, pois eles são uma estrutura muito grande). Quando Th2 é acionada ele produz IL-4, e este IL-4 vai agir na célula B estimulando a síntese de um anticorpo extremamente importante na resposta a helmintos, mas péssimo para resposta alérgica, que é o IgE. Este IgE vai se ligar na estrutura do helminto e então o eosinófilo, que a IL-5 vai lá na medula estimular a produção desses eosinófilos, chegando no sítio de infecção ele apresenta sítios de ligação de moderada e alta intensidade para ligação da região FC de IgE, e então ele acopla e libera os grânulos dele que são ricos em enzimas capazes de degradar a estrutura do helminto (proteína catiônica do eosinófilo é uma dessas, elas tem um alto poder de invasão tecidual, “desestruturando a estrutura”causando a morte do patógeno). Outra célula que é alvo da IgE é o mastócito (intestino e pele possuem muitos mastócitos), que é uma célula da imunidade inata e é altamente reativa, ela responde rapidamente a estímulos e ele apresenta receptores de alta afinidade para IgE ao ponte de poder passar três meses ligados direto. Então, quando o antígeno se liga a IgE, o mastócito rapidamente libera os seus grânulos que apresentam substâncias vasoativas (mais conhecida é a histamina (vaso dilatados), mas também secreta bradicinina (mediador importante da dor) e substancias pro-inflamatórias pela via de novo como TNF, prostaglandinas e leucotrienos). Então, esse mastócito apresenta grânulos pré-formados de histamina (no intestino, aumenta a motilidade, por isso que quando uma pessoa apresenta uma verminose ela tem diarréia e o TNF aumenta a produção de muco, tudo isso para que ocorra a eliminação do patógeno). O mastócito também é importante na resposta alérgica ocorrendo com a ligação da poeira ou do coco do acaro ao IgE que já esta ligado ao mastócito, levando a liberação de histamina. 
IL-10 é considerada uma citocina reguladora, Th2 até produz IL-10, mas quem produz mais é a Treg, e esta IL-10 tem uma função importante na desativação de macrófago e inibir resposta imune mediada por Th2, sendo então supressor de Th1 e de Th2.
Ativação de CD8
CD8 é simples, ele mata, pode até ajudar, pois ele secreta citocinas (ele secreta interferon-gama, ajudando assim o macrófago), mas esta não é sua principal função, mas sua principal função é matar, por isso que ele é chamado de citotóxico. Assim como a célula NK, o CD8 possui grânulos tóxicos, sendo um da imunidade inata, com isso não possui especificidade de reconhecimento (NK) e um da adquirida, altamente específica (CD8), mas possuem o mesmo tipo de grânulos que possuem perfurina e granzimas.
Célula T CD8 virgem para ser ativada precisa de que uma APC mostre o antígeno pra ela pela primeira vez. Uma célula dendrítica que captura um antígeno, esse antígeno escapa e vai para o citoplasma, entrando na via endógena de processamento e vai ser apresentada pela expressão de MHC de classe I. Então essa célula dendrítica sai da periferia e vai para o linfonodo apresentar esse antígeno para os linfócitos T CD8 virgens. Porem, essa célula dendrítica que apresentou o antígeno para T CD8 virgem não vai morrer, pois a célula T CD8 virgem não apresenta grânulosainda, não sendo citotóxico ainda. Depois que ela é ativada que ela se torna uma célula efetora ai ela possui os grânulos e se torna citotóxica.
A apresentação do antígeno ao linfócito T CD8 é chamada de apresentação cruzada. Uma célula que esta infectada por um vírus, ela esta morrendo, com isso ela começa a expressar moléculas em sua membrana, então vem uma célula dendrítica e fagocita ela. Isso pode ser também um vírus revestido com um anticorpo ou uma bactéria, peptídeos podem escapar, existem chaperonas que fazem esse transporte desses peptídeos do citoplasma pra dentro do vacúolo e do vacúolo para fora do citoplasma, é transito de proteínas, e isso é importante para a apresentação cruzada. Então peptídeos desses antígenos que estão dentro desse vacúolo podem escapar para o citoplasma, ele entrará na rota endógena, as chaperonas se ligam a esse peptídeo, levam para os proteassomas onde ele será degradado e através das TAFs esse peptídeo processado vai para dentro do retículo endoplasmático. No RE ele se ligará ao MHC de classe I, quando ele está estável ele se solta da TAF e se liga ao MHC de classe I, que vai para a membrana ativas CD8, que começará a produzir os seus grânulos e se torna efetora.
CD8, assim como CD4, precisam dos três sinais de ativação: o reconhecimento de antígeno por apresentação com MHC de classe I, as moléculas co-estimulatórias e as citocinas. Quando ativado, ele produzirá IL-2 que irá atuar sobre ele mesmo para que ele prolifere e se diferencie em célula T citotóxica. Quando ativada, ela vai direto para a periferia para atuar sobre células infectadas por vírus que foi apresentado pela célula dendrítica. Ele só precisa do reconhecimento de antígeno, pois célula não precisa de co-estímulo, que quando reconhecido ela libera os seus grânulos ricos em enzimas que vão causar a morte dessa célula por apoptose. As perforinas e granzimas estão ligadas por uma proteína chamada serglicina, a perfurina começa atuando na membrana abrindo um poro para a entrada da granzima. A granzima age em pró-caspase-3 ativando-a a caspase-3, e esta caspase vai ativar uma DNAse que normalmente esta inativa, liberando-a, e ela vai para o núcleo causar a degradação do DNA dessa célula. Uma forma indireta na ativação de caspase é através da liberação de citocromo C, existe uma enzima chamada BID que ela vai ser ativada pela granzima, e uma vez que ela é ativada ela vai para a mitocôndria, se liga ao complexo BAX/BAD levando a liberação de citocromo C, com sua liberação ele é capaz de ativar caspases e continuar a rota. Então, direta ou indiretamente, a granzima irá ativar caspases, que ativarão DNAses, que levarão a morte da célula infectada. O mecanismo é o mesmo para NK e CD8, a diferença esta na interação dessas células com a célula infectada.
Outra forma de um linfócito T citotóxico causar a morte celular é através dos ligantes de FAS. Uma célula T CD8 efetora expressa em sua membrana moléculas chamas de ligante de FAS, e FAS é uma molécula da família das moléculas que tem na sua cauda citoplasmática uma região chamada de domínio de morte, então FAS é uma molécula pró-apoptótica. As nossas células quando estão extremamente infectadas elas começas a expressar FAS, e isso é chamado de sinal de aviso de perigo, a célula também diminui a expressão de MHC. Esse domínio de morte também vai ativar a via das caspases. Então a célula infectada apresenta o FAS e a célula T CD8 efetora apresenta o ligante de FAS (sempre que CD8 for ativado ele vai apresentar esse ligante). O linfócito T CD8 chega com o MHC de classe I e com o ligante de FAS. Essa ligação de FAS e ligante de FAS vai ativar o domínio de morte, que vai ativar caspases que vai ativar DNAses citoplasmáticas, que vai levar a célula a apoptose. 
Memória imunológica
O que mantém a memória imunológica? O contato célula célula é o que mantém memória, citocinas secretadas. Célula T virgem precisa do contato, com um complexo de um peptídeo próprio, um MHC próprio e citocinas (IL-15 e IL-7, são fatores de crescimento e elas mantém células virgens vivas e também mantém memória). As células estão sempre em contato, e os linfócitos estão sempre em contato com APCs que normalmente apresenta antígenos próprios e isso é importante para manter as células T virgens. Um linfócito T em um dia percorre todos os nossos linfonodos. IL-7 é produzida na medula e ela é que faz com que o progenitor (célula pluripotente) vire um progenitor linfóide. IL-15 é importante em NK.
Quando a célula T virgem entra em contato com o antígeno ela se torna uma célula T de memória efetora que vai exercer a função efetora (e quando o sua atuação não é mais necessária, ela morre) e se torna também em memória central (que é a célula de vida longa), mas algumas células efetoras podem se tornar células de memória central. Essa memória de vida longa vai ser mantida por essa citocinas, mas ela também necessita do contato para que ela possa continuar proliferando, mas é uma proliferação basal apenas para que ela possa se manter viva, tendo assim uma manutenção dessas células de memória por vários anos.
Cada vez que você entra em contato com esse antígeno, você renova essa memória, e a resposta é mais rápida, liberando milhões de células, a maior parte sendo efetoras, mas algumas de memória central.