Antiinflamatórios Esteroidais

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Antiinflamatórios Esteroidais
Córtex Suprarrenal: produção de corticosteroides e androgênios (base para hormônios femininos);
Ações fisiológicas: 
Interferem no metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídeos;
Correlação com o sistema imune;
Manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico;
Preservação do sistema cardiovascular;
Atua nos rins, músculos, sistema endócrino e sistema nervoso;
Uso prolongado de glicocorticoides: efeitos adversos (possui efeito antiinflamatórios);
Resistência (estresse): estímulos nocivos e alterações ambientais (aumenta a produção e liberação para minimizar o estresse);
Ações antiinflamatórios e imunossupressoras;
Ações dependentes de hormônios: 
Ausência de hormônios lipolíticos, epinefrina e norepinefrina X glicocorticoides;
Corticoesteroides Glicocorticoides ou Mineralocorticoides;
Glicocorticoides: efeito antiinflamatório e efeito sobre o metabolismo de carboidratos (causando efeito colateral);
Mineralocorticoide: maior potência em reter sódio (para manter o volume plasmático);
Cortisol e Prednisona (Glicocorticoides) Causam também retenção de água e sódio (não são tão seletivos como deveriam ser);
Aldosterona: mais seletiva para a função que esta sendo usada, interfere muito pouco no metabolismo de carboidratos (potente mineralocorticoide);
Mecanismo Geral:
Atuam em proteínas receptores específicas no citosol regulam a expressão gênica;
Classificados como receptores nucleares (tipo 4);
Tempo para que ocorra os efeitos: algumas horas (envolve regulação da expressão gênica e síntese de proteínas);
Receptor de Glicocorticoide:
No citoplasma, inativado ligado à uma proteína citoplasmática glicocorticoide (entra na célula facilmente pois é lipofílico) se liga ao receptor, ativando-o (complexo);
Complexo sofre translocação (migra) para o núcleo da célula, ligando-se a uma sequência específica do DNA (transcrição gênica e síntese proteica);
Receptor ativado (no citosol) promove a liberação da proteína anexina-1 (sofre fosforilação) que inibe a movimentação de leucócitos para o local da inflamação (em segundos) efeito antiinflamatório;
Receptor de Mineralocorticoide:
No citosol, mineralocorticoide se liga ao receptor, formando o complexo, ...;
Regula transcrição gênica;
Principalmente nos rins, cólon, glândulas salivares e sudoríparas;
Efeitos sobre a homeostasia de Na+ e K+ (rins: túbulo distal e ducto coletor) liga-se a receptores;
Aldosterona: hormônio lipossolúvel, entra na célula tubular, liga-se ao receptor (complexo), migra para o núcleo, liga-se a uma sequência, regula transcrição gênica e promove síntese de proteínas (Na+ K+ ATPase e proteína cinase);
Proteína cinase: atua canal de Na existente na membrana luminal, fosforila o canal de Na+ da membrana luminal, se abre (ativa), Na+ passa entra na célula (lúmen para a célula) transporte passivo;
Na+ K+ ATPase: inserida na membrana basolateral, utiliza ATP, pega 3Na+ que estão dentro da célula e leva para o líquido peritubular e 2K+ do líquido peritubular para dentro da célula (difusão), o Na+ puxa água para perto dele, por osmose passa para o líquido peritubular, aumentando a pressão hidrostática, favorecendo o transporte de Na+ e água para o capilar peritubular, chegando na veia renal e então, na circulação;
Membrana apical ou luminal (voltada para a urina);
Membrana basolateral (voltada para o lado sanguíneo);
Túbulo distal: excretando K+, diminui K+ no sangue, para tentar restabelecer o nível de K+, ele perde H+ para poupar K+;
Metabolismo de Glicocorticoides:
Estimulam a gliconeogênese (fígado) estimulam a formação de glicogênio;
Fígado: transcrição de enzimas que estão envolvidas na gliconeogênese;
Na periferia: 
Aumento de glicose no sangue diminuição na captação (hiperglicemia aumento da [ ] na corrente sanguínea diabéticos devem cuidar no uso de glicocorticoides) e utilização de glicose como fonte de energia pelas células;
Aumento da degradação de proteínas (liberação de aa – de tecidos não hepáticos, principalmente músculos – para ser usado como energia) e aumento da lipólise (aumento da lipase degradação de triglicerídeos, aumentado a [ ] de ácidos graxos), chega no fígado, contribuindo na formação de glicose;
Estimula síntese proteica hepática;
Metabolismo de lipídeos:
Glicocorticoides facilitam o efeito de outros agentes: agonistas de receptores beta adrenérgicos (adrenalina e noradrenalina) e hormônio do crescimento;
A longo prazo: sintomas da síndrome de Cushing: perda de gordura das extremidades (braços e pernas) e acumulo de gordura visceral, na face e na região do pescoço;
Equilíbrio hidroeletrolítico:
Mineralocorticoides: eles que aumentam o volume plasmático, perdem K+ e H+;
Manifestações primárias do hiperaldosteronismo: expansão de volume, aumento da [ ] plasmática de Na+ (hipernatremia), hipopotassemia (perdeu K+) e poderá alcalose metabólica (perdeu prótons) Tratamento: antagonista de receptor de aldosterona para impedir o processo em excesso Ex: espironolactona;
Em longo prazo: hipertensão;
Hipoaldosteronimo: manifestações primarias: hipotensão, hiperpotassemia, acidose;
Tratamento: mineralocorticoide (fludrocortisona); 
Glicocorticoides: alteram o metabolismo de Ca+ (hipocalcemia) diminui a eficiência da vitamina D na absorção de Ca+ pelo TGI e aumentam a excreção renal de Ca+;
Sistema cardiovascular:
Hipertensão a longo prazo, hemorragia cerebral e acidenta vascular cerebral;
Músculo esquelético:
Aldosteronismo primário: fraqueza muscular mineralocorticoide depleção de K+ (perda), interfere no processo de potencial de ação e contração muscular;
Por glicocorticoides: pela grande quantidade de degradação de proteína;
Sistema nervoso central:
Efeito indireto;
Efeito direto: alteração de humor e no comportamento, além de excitabilidade cerebral (uso a longo prazo pode levar à depressão);
Ações antiinflamatório e imunossupressora (diminuem o numero de linfócitos):
Alteram respostas imunes dos linfócitos;
Glicocorticoides: tratamento de doenças que resultam de reações imunes indesejáveis (urticária e rejeição de transplante)
Impedem ou suprimem a inflamação:
Inibem a produção de fatores vasoativos, inibem produção de quimioatraentes, diminuem a produção e secreção de enzimas proteolíticas e lipolíticas associadas ao processo inflamatório (Ex: fosfolipase A2), reduzem o extravasamento de leucócitos e reduzem fibrose;
Uso direto de glicocorticoide: inibe sistema imune (a nível de fármaco e a nível de hormônio); 
Situações de estresse: doença e situação de medo aumentam a produção de citocinas (IL-1) atuam no eixo hipotálamo-adenohipófise-córtex suprarrenal estimulam o hipotálamo hormônio hipotalâmico liberador de corticotropina atua na adenohipófise liberação de hormônio corticotrópico atua no córtex suprarrenal promovendo a liberação de cortisol;
Glicocorticoides ativam a lipocortina inibe a fosfolipase A2 diminuição de liberação de ácido araquidônico menor produção de leucotrienos, prostaglandinas e tromboxano;
Também inibem COX-2 nas células inflamatórias diminuindo a formação de prostaglandinas associadas à inflamação;
NÃO inibe COX-1 (não causa efeitos colaterais estomacais);
Administração:
Via oral: hidrocortisona e análogos sintéticos;
Bem absorvidos;
Via intravenosa: ésteres hidrossolúveis de hidrocortisona;
Efeito rápido;
Injeção intramuscular: suspensões de hidrocortisona;
Efeito mais lento e prolongado;
Administração local: saco conjuntival, espaços sinoviais, pele, trato respiratório;
Transporte:
Proteínas plasmáticas: ambas sintetizadas no fígado;
Globulina de ligação corticosteroides (transcortina);
Albumina;
Metabolismo: assim que começa a ser metabolizado, já é inativado (mas para ser eliminado precisa terminar o processo);
Dupla ligação na posição 4,5;
Grupo cetona no carbono 3 (C3);
Metabolismo envolve:
Adição de átomos de O ou H na dupla ligação – no início;
Hidroxila – grupo funcional mais polar;
Conjugação:na OH será adicionado acido sulfúrico ou acido glicurônico (tornar mais polar) reação de fase 2;
Excreção:
Urina;
Fármacos: cortisona e prednisona grupo cetona na posição 11; 
Ainda não possuem atividade glicocorticoide quando administrados (por via oral);
Precisam passar pelo fígado, onde uma enzima hepática irá reduzir a cetona do C11;
Cetona reduzida origem a OH;
Cortisona Hidrocortisona;
Prednisona Prednisolona;
Paciente com comprometimento hepático: indicar a utilização do fármaco já reduzido;
Fármaco que possuir ação glicocorticoide: obrigado a ter hidroxila no C11;
Fármaco que tenha atividade mineralocorticoide: obrigado a ter hidroxila no C21;
Hidroxila a mais no C17: aumento da potência glicocorticoide, mas não é essencial para o efeito;
Relação Estrutura X Atividade:
Glicocorticoides:
Ação curta: Cortisona;
8 a 12h
Ação intermediária: Prednisolona;
12 a 36h
Ação longa: Dexametasona;
36 a 72h
 Fludrocortisona (ação intermediária): adição de flúor aumento do efeito glicocorticoide e mineralocorticoide;
Utilizada pelo efeito mineralocorticoide aumenta mais com a adição do flúor;
 Prednisolona e Prednisona (ação intermediária): adição de uma dupla ligação (entre C1 e C2) aumento da potência antiinflamatória;
 Triancinolona (ação intermediária), Betametasona e Dexametasona (ambas de ação longa) sem nenhuma potência mineralocorticoide;
Motivo: adição de uma nova molécula ao C16 hidroxila (Triancinolona), metila (Betametasona e Dexametasona);
Todas possuem: dupla ligação, adição de flúor;
 Aldosterona: hidroxila no C21 efeito mineralocorticoide;
Não possui hidroxila C11 sem efeito glicocorticoide;
Toxicidade dos esteroides adrenocorticais:
Interrupção da terapia:
Pode levar a uma inibição do eixo hipotálamo-adeno hipófise-córtex suprarrenal;
Complicação mais grave: insuficiência suprarrenal aguda (órgão deixa de produzir);
Recuperação: 2 meses a 18 meses ou mais (depende da dose que utilizava, de quanto tempo já usava e de cada indivíduo);
Uso continuo de doses supra fisiológicas;
Anormalidades hidroeletrolíticas:
Alcalose hipopotassêmica perda de potássio e prótons;
Edema;
Hipertensão;
Hipertensão;
Hiperglicemia;
Aumento da suscetibilidade à infecção – respostas imunes;
Osteoporose:
Uso contínuo, depois dos 6 meses de uso (independente da idade do paciente);
Diminuição da densidade óssea;
Diminuição da absorção de Ca+;
Aumento da excreção renal de Ca+;
Diminuição da atividade dos osteoblastos;
Aumento da atividade osteoclástica;
Diminuição da síntese de hormônios esteroides gonadais (ex.: estrogênio)
Densitometria óssea (avaliação);
Medidas profiláticas (aumento do consumo de Ca+, suplementação);
Terapia de reposição com hormônios gonádicos (mulheres na menopausa, homens com níveis de androgênios baixos, mulheres com baixos níveis de betaestradiol);
Miopatia:
Fraqueza dos músculos proximais dos membros;
Distúrbios do comportamento:
Nervosismo, insônia, alterações do humor;
Cataratas;
Glaucoma;
Parada do crescimento (crianças);
Atraso de crescimento;
Associação com GH;
Exposição pré-natal;
Aparecimento de fenda palatina (estudo com animais);
Usos terapêuticos:
Dose: tentativa x erro;
Deve ser periodicamente reavaliada mudanças no desenvolvimento da patologia;
Dose única: glicocorticoide – independente da dose não vai gerar um efeito deletério;
Terapia de curta duração (até uma semana) não gera efeitos deletérios (as vezes até 3 semanas não gera efeito colateral grave);
Terapia de longa duração 1 a 2 semanas não gera efeitos colaterais graves;
Usados em:
Terapia de reposição: paciente com insuficiência suprarrenal (aguda ou crônica, primária ou secundária), pacientes com hiperplasia suprarrenal congênita (deficiência de enzimas envolvidas na síntese de hormônios esteroides);
Distúrbios reumáticos inflamatórios: artrite reumatoide, lúpus;
Doenças renais: síndrome nefrótica;
Doença alérgica: urticária, picadas de abelha/insetos, reações medicamentosas;
Doenças menos graves: 
Rinite alérgica: 
Asma brônquica;
Doenças oculares inflamatórias (uso tópico) – uso superior a 2 semanas aumenta o risco de glaucoma;
Doenças cutâneas;
Doenças gastrintestinais: doença de Crohn, colite ulcerativa;
Doenças hepáticas: hepatite auto imune;
Neoplasias malignas: linfoma;
Transplante de órgãos – aumento do risco de ulceração;
Terapia de manutenção: doses menores;
Contra indicações e usos com precaução:
Portadores de doenças fúngicas sistêmicas;
Portadores de tuberculose ou com histórico;
Em gestantes ou no período de lactação;
Imunodeprimidos;
Portadores de doenças bacterianas agudas disseminadas;
Diabéticos, hipertensos, portadores de úlcera péptica ativa, cardiopatas;
Hipersensibilidade à substância ativa;
Inibidores da síntese dos esteroides adrenocorticais (usados quando há hipersecreção de cortisol):
Metirapona:
Inibe 11Beta-hidroxilase (última enzima) que converte 11-Desoxicortisol Cortisol;
Vantagem: única que pode ser administrada em mulheres grávidas com Síndrome de Cushing não causa efeitos teratogênicos (deletério) no bebê;
Aminoglutetimida:
Inibe P450scc (primeira enzima da via) inibe a conversão de colesterol pregnenolona;
Uso: na hipersecreção de cortisol síndrome de Cushing secundária a tumores suprarrenais ou associada a produção ectópica de ACTH (hormônio adrenocorticotrópico);
Uso em longo prazo pode causar insuficiência suprarrenal;
Se com insuficiência: uso de glicocorticoide e mineralocorticoide não deve utilizar Dexametasona Aminoglutetimida acelera o metabolismo da Dexametasona;
Cetoconazol:
Antifúngico;
Inibe síntese de esteroides suprarrenais e gonadais;
Doses mais elevadas inibe P450scc (colesterol pregnenolona);
Trilostano:
Inibidor competitivo da enzima responsável (3Beta- HSD) pela conversão de pregnenolona progesterona;
****Colesterol perde 6 carbonos, vira pregnenolona (P450scc);
Interações Medicamentosas:
Fenobarbital, Fenitoína:
Indutores do metabolismo hepático (enzimas CYP3A4) redução da duração de ação dos corticoides aceleram o metabolismo dos Corticoesteroides;
Anfotericina B (antifúngico), Diuréticos não poupadores de potássio:
Perda de potássio na urina;
Esses medicamento + Corticoesteroides = Hipocalcemia/Hipopotassemia perigosa
Corticoides e etanol:
Aumento da gravidade de ulcerações gastrintestinais;
Antiácidos:
Reduzem a absorção de prednisona - precisa dar algumas horas de administração entres os medicamentos;
Aumento da excreção de salicilatos;
Hipoglicemiantes orais:
Corticoesteroides são hiperglicemiantes;
Somação de efeito quando associados a outros imunossupressores:
Metotraxato, Azatioprina, Ciclofosfamida;
Contraceptivos orais:
Diminuem o metabolismo dos corticoides (aumento da [ ] plasmática)
Medicamentos ou alimentos contendo sódio:
Pois Corticoesteroides aumentam a retenção de sódio;
Indução do metabolismo do paracetamol;