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1 GENÉTICA BÁSICA ROTEIRO 9 Tipos e causas das anomalias cromossômicas Prof. Waldemiro Romanha 2 Anomalias Estruturais As anomalias estruturais se apresentam como: 1. Deleções: Resultam da ocorrência de uma ou mais quebras em um cromossomo e perda de uma extremidade (terminal) ou parte mediana (intercalar/intersticial) do cromossomo. 2. Duplicações: Ocorrem entre cromossomos homólogos. Um deles sofre duas quebras e o outro uma. O pedaço do primeiro insere-se na região da quebra do segundo. Como esses cromossomos são homólogos, possuem genes alelos, e, assim, um dos cromossomos ficará com duplicação de genes, enquanto o outro ficará com uma deleção. O pedaço que mudou de cromossomo pode entrar no mesmo sentido (tandem) ou no sentido inverso (tandem invertido). Pensa-se que a duplicação de genes desempenhe uma função importante na evolução (Susumo Ohno, 1970). Acredita-se que o genoma inteiro das leveduras sofreu duplicação há cerca de 100 milhões de anos. As plantas são os maiores duplicadores de genomas. Por exemplo, o trigo é hexaplóide (um tipo de poliploidia), significando que possui seis cópias do seu genoma. 3 Inversões: Resultam de duas quebras em um mesmo cromossomo, as quais podem ocorrer em um mesmo braço (paracêntricas) ou uma em cada braço (pericêntricas), seguidas de um giro de 180º e religação do pedaço do cromossomo em posição invertida. Translocações: São transferências de segmentos de cromossomos que ocorrem entre cromossomos não-homólogos. Um gene de fusão pode ser criado quando depois de uma translocação, dois genes separados se unem, um evento que é comum no câncer. Existem dois tipos principais de translocação cromossômica: translocação recíproca, também conhecida como não-Robertsoniana e translocação Robertsoniana. Além disso, as translocações podem ser balanceadas (sem perda ou acréscimo de material genético) ou não-balanceadas (quando a troca de material cromossômico é desigual resultando em genes extras ou ausentes). 4 Translocações recíprocas (não-Robertsonianas) As translocações recíprocas são geralmente uma troca de material entre cromossomos não- homólogos. Elas são encontradas em cerca de 1 em cada 625 recém-nascidos humanos. Estas translocações geralmente não causam danos e podem ser encontradas durante um diagnóstico pré-natal. Entretanto, os portadores de translocações recíprocas balanceadas possuem riscos aumentados de criarem gametas com translocações cromossômicas não-balanceadas causando abortos ou crianças com anormalidades. 5 Translocações Robertsonianas Este tipo de rearranjo envolve dois cromossomos acrocêntricos que se fundem próximos da região do centrômero com perda de seus braços curtos. O cariótipo resultante em humanos possui somente 45 cromossomos já que dois cromossomos se uniram com a fusão. A translocação mais comum em humanos envolve os cromossomos 13 e 14 e é observada em cerca de 0,97 / 1000 recém-nascidos. Assim como outras translocações, os portadores de translocações Robertsonianas são fenotipicamente normais, mas existe um risco de gerar gametas não-balanceados que podem levar a abortos e a uma prole anormal. Por exemplo, portadores de translocações Robertsonianas envolvendo o cromossomo 21 possuem uma maior chance de ter uma criança com síndrome de Down. 6 Cerca de 3% dos casos de Síndrome de Down (trissomia do 21) são causados pela translocação entre os cromossomas 14 e 21, gerando um cromossoma hibrido, o resultado será um gameta com a presença (equivalente) de 3 cromossomas 21. Esta é a forma hereditária da Síndrome de Down, já que a translocação, normalmente, ocorre no pai ou mãe da pessoa com trissomia. Neste caso, o pai ou mãe é um portador equilibrado da translocação, com 45 cromossomas, sendo um deles a fusão de um 14 e um 21. Representa-se por por 45, XX (ou XY), -14, -21, +t(14,21). Quando ocorre a meiose, os gametas originários podem ser de quatro tipos diferentes por conta de diferentes combinações que ocorrem durante a divisão celular. Assim, podem ocorrer quatro tipos de gameta, com quatro tipos diferentes de fecundação: gametas com um cromossoma 14 e um cromossoma 21, neste caso o filho terá genótipo normal. gametas com um cromossoma 14 e nenhum 21, neste caso o feto não será viável. gametas com um cromossoma t(14,21) e um cromossoma 21, neste caso o filho terá a Síndrome de Down por translocação, com cariótipo 46, XX, -14, +t(14,21) ou 46, XY, -14, +t(14,21). gametas com um cromossoma t(14,21) e nenhum 21, neste caso o filho terá fenótipo normal, sendo, porém, portador da translocação. 7 Algumas doenças humanas causadas por translocações são: Câncer: diversas formas de câncer são causadas por translocações; elas foram descritas principalmente na leucemia (leucemia mielóide aguda e crônica). Infertilidade: um membro do casal carrega uma translocação balanceada, na qual o membro é assintomático mas a concepção de fetos não é viável. Síndrome de Down: é causada em uma minoria (5% ou menos) dos casos por uma translocação Robertsoniana de cerca de um terço do cromossomo 21 para o cromossomo 14. 8 Síndrome de Down ou Mongolismo ou Trissomia do 21 As manifestações clínicas incluem: 1. Retardo mental,(QI na faixa de 25-75, estando a maioria por volta de 40) 2. Cabeça arredondada, 3. Ponte nasal baixa, implantação baixa das orelhas com lóbulos reduzidos, 4. Estrabismo convergente, 5. Língua grande e com sulcos bem acentuados,, 6. Palato alto, 7. Mãos curtas e largas com alterações dermatoglíficas, 8. Anomalias cardíacas, 9. Baixa estatura, 10. Expectativa de vida reduzida, 11. Sexo masculino aparentemente estéril e feminino fértil, 12. Incidência maior de infecções respiratórias, malformações cardíacas e leucemia, o que resulta em uma alta mortalidade infantil. É uma das mais comuns anomalias cromossômicas, com uma incidência populacional de aproximadamente 1 em cada 600 nascidos vivos. Acredita-se que a região responsável pelas manifestações clínicas desta síndrome é a parte distal do braço longo do 21 (21q22). 9 Mais de 90% das crianças que nascem com mongolismo têm o seguinte cariótipo. Os restantes apresentam translocações ou isocromossomos. 10 Evidência clínicas mostraram que o QI dos translocados seria um pouco mais alto que o dos trissômicos. Eles também são mais ativos, agressivos e com maior incidência de problemas de comportamento. Classificação dos mongolóides quanto ao QI: 1. Profundo retardo: Q.I. de 0 a 24 (correspondem a 25-40% dos casos), 2. Severamente retardados: Q.I. de 25-50 (correspondem a 60-70% dos casos). Surdez: A surdez tem sido relatada como uma característica variável que pode atingir três quartos dos casos, levando muitas vezes a uma subestimação do Q.I. da criança. Leitura e escrita: Cerca de 1 em cada 25 pode ler com alguma compreensão, e 1 em 50 pode escrever. Outras atividades: As crianças, quando treinadas em centros especializados, podem aprender tarefas simples, falando com vocabulário limitado, tendo boa mímica e senso de ritmo. Gostam de cantar, dançar, ver televisão. Embora de modo geral sejam sociáveis, alguns são tão desagradáveis quanto qualquer criança normal pode ser. 11 Síndrome de Edwards Descrita em 1960, caracteriza-se pelo cariótipo 47, XX ou XY, +18, embora existam alguns casos de translocação. Frequência média: 1/8000 Proporção por sexo: 4F/1M. 1. Boca pequena com palato alto e em arco, 2. Orelhas mal formadas e com implantação baixa, 3. Pelvis estreita, 4. Mãos com dedos superpostos e pés com calcanhares pronunciados (característicos), 5. Anomalias genitais, pulmonares, renais e cardíacas (em geral a causa da morte), 6. Respondem fracamente a ruídos. 12 Cariótipo mais comum na Síndromede Edwards 13 Síndrome de Patau Cerca de 75% dos casos são devidos à trissomia do cromossomo 13 (47, XY, +13) devido a translocações para o 14. O prognóstico é de que 45% dos pacientes morrem durante o primeiro mês, 70% no primeiro semestre e 86% no primeiro ano. Sinais: 1. Microftalmia, palato fendido (fendas orofaciais), polidactilia, anomalias oculares, implantação baixa das orelhas, calcanhar proeminente, pés em “cadeira de balanço”, 2. Anomalias genitais com hipertrofia do clitóris e vagina dupla, 3. Severo retardo mental e outras anomalias (cardíacas, esqueléticas, renais, etc.)
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