DISTURBIOS AUTOSSOMICOS E DE CROMOSSOMOS SEXUAIS

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Capítulo 6
 Citogenética Clínica:
Distúrbios dos Autossomos e dos Cromossomos Sexuais
No Capítulo 5, introduzimos os princípios gerais de citogenética clínica e os diferentes tipos de
anormalidades detectadas na prática clínica. Neste capítulo, apresentaremos mais detalhes sobre
vários distúrbios cromossômicos específicos, suas causas e conseqüências. Primeiro, discutiremos
as anormalidades autossômicas mais comuns, incluindo a síndrome de Down, seguida por
considerações sobre os cromossomos X e Y, sua biologia ímpar, e suas anormalidades. Como a
determinação sexual é definida cromossomicamente, nós incluímos neste capítulo distúrbios do
desenvolvimento gonadal e da diferenciação sexual. Mesmo que muitos de tais distúrbios sejam
determinados por genes únicos, a abordagem clínica da avaliação da genitália ambígua geralmente
inclui uma análise citogenética detalhada.
 DISTÚRBIOS AUTOSSÔMICOS
Nesta seção, são descritos os principais distúrbios de relevância clínica. Embora existam numerosos
distúrbios cromossômicos raros em que a perda ou ganho de um cromossomo inteiro ou de um
segmento cromossômico tenham sido relatados, muitos deles vêm sendo descritos apenas em fetos
abortados espontaneamente ou envolvem segmentos relativamente curtos de um cromossomo. Existem
apenas três distúrbios cromossômicos bem definidos, sem mosaico, compatíveis com a sobrevida
pós-natal em que ocorre a trissomia de um autossomo inteiro: trissomia do 21 (síndrome de Down)
trissomia do 18 e trissomia do 13.
Cada uma destas trissomias autossômicas está associada a retardo do desenvolvimento, retardo
mental e anomalias congênitas múltiplas. Apesar disso, cada uma tem seu fenótipo claramente
distinto. As anormalidades do desenvolvimento características de qualquer estado trissômico são
determinadas pela dose extra de genes específicos do cromossomo adicional. O conhecimento sobre
a relação específica entre o cromossomo extra e a conseqüente anormalidade no desenvolvimento
tem sido limitado até o momento. Pesquisas recentes, no entanto, estão começando a mostrar que
genes específicos do cromossomo extra, são responsáveis através de modulação direta ou indireta,
pelas vias de desenvolvimento, por aspectos específicos do fenótipo anormal. De maneira geral, em
qualquer desequilíbrio cromossômico que envolve a adição ou perda de genes, espera-se ter um
efeito fenotípico específico determinado pela dosagem específica de genes no segmento
cromossômico extra ou ausente.
Síndrome de Down
A síndrome de Down, ou trissomia do 21, é, de longe, o mais comum e mais bem conhecido distúrbio
cromossômico e a causa genética mais comum de retardo mental moderado. A cada 800 nascimentos
vivos, cerca de uma criança nasce com síndrome de Down (Tabela 5-3), e entre crianças nascidas
vivas e fetos de mulheres com 35 anos de idade ou mais, a incidência é mais elevada (Fig. 6-1).
Figura 6-1 Relação entre idade materna e incidência da trissomia do 21 ao nascimento e no
momento da amnio-centese. Ver também o Capítulo 15.
(Dados de Hook EB, Cross PK, Schreinemachers DM: Chromosomal abnormality rates at amniocentesis and in live-born
infants. JAMA 249: 2034-2038, 1983.)
A síndrome foi descrita clinicamente pela primeira vez por Langdon Down, em 1866, porém sua
causa permaneceu como um profundo mistério por quase um século. Duas marcantes características
chamaram a atenção nesta população: a idade materna aumentada e uma distribuição peculiar entre
famílias — concordância entre gêmeos monozigóticos, porém quase completa discordância entre
gêmeos dizigóticos e outros membros da família. Embora tenha sido reconhecido, no início de 1930,
que uma anormalidade cromossômica poderia explicar estas observações, naquela época ninguém
estava preparado para acreditar que humanos são realmente propensos a ter anormalidades
cromossômicas. No entanto, quando técnicas para análise detalhada dos cromossomos humanos
tornaram-se disponíveis, a síndrome de Down foi uma das primeiras condições a ser examinada
cromossomicamente. Em 1959, ficou estabelecido que muitas crianças com síndrome de Down
tinham 47 cromossomos, sendo o membro extra um cromossomo acrocêntrico pequeno, que desde
então tem sido designado como cromossomo 21 (Fig. 5-6).
Fenótipo
A síndrome de Down pode geralmente ser diagnosticada ao nascimento ou logo após, por suas
características dismórficas, que variam entre os pacientes, mas, entretanto, produzem um fenótipo
distinto (Fig. 6-2). A hipotonia pode ser a primeira anormalidade observada no recém-nascido. Além
dos aspectos faciais dismórficos característicos evidentes mesmo para o observador não treinado, os
pacientes apresentam estatura reduzida e braquicefalia com a região occipital achatada. O pescoço é
curto, com frouxidão da pele na nuca. A ponte nasal é baixa; as orelhas são de baixa implantação e
têm uma aparência dobrada característica; os olhos apresentam as manchas de Brushfield que
circundando a íris; e a boca é aberta, freqüentemente mostrando uma língua protrusa e sulcada. O
epicanto típico e a inclinação da fissura palpebral para cima deram origem ao termo mongolismo,
usado no passado para referir-se a esta condição, mas, atualmente, considerado inapropriado. As
mãos são curtas e largas, freqüentemente com uma prega transversa palmar única (“prega simiesca”)
e o quinto dedo encurvado, ou clinodactilia. Os dermatóglifos (padrões de linhas dermopapilares)
são altamente característicos. Os pés apresentam uma maior separação entre o hálux e o segundo
dedo, com um sulco estendendo-se proximalmente até a superfície plantar.
Figura 6-2 Duas crianças com síndrome de Down
(A Cortesia de David Patterson, Eleanor Roosevelt Institute, Denver. B De Jones KL: Smith’s Recognizable Patterns of Human
Malformation, 4th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1988.)
A principal causa de interesse na síndrome de Down é o retardo mental. Mesmo durante a tenra
infância, a criança pode não exibir atraso no desenvolvimento; o atraso é geralmente evidente ao
final do primeiro ano de vida. O coeficiente de inteligência (QI) é geralmente entre 30 e 60, quando a
criança tem idade suficiente para ser testada. Não obstante, muitas crianças com síndrome de Down
tornam-se pessoas alegres, responsivas e autoconfiantes, apesar de suas limitações (Fig. 6-2).
A cardiopatia congênita está presente em pelo menos um terço de todos os lactentes nascidos
com síndrome de Down e em uma proporção algo mais alta nos abortos com a síndrome. Certas
malformações, tais como atresia duodenal e fístula traqueoesofágica, são muito mais comuns na
síndrome de Down do que em outros distúrbios. Há um alto grau de variabilidade no fenótipo de
indivíduos com síndrome de Down; anormalidades específicas são detectadas em quase todos os
pacientes, porém outras são observadas apenas em um subgrupo de casos.
Cada um desses defeitos congênitos deve refletir algum grau de efeito direto ou indireto da
expressão excedente de um ou mais genes do cromossomo 21 em eventos padronizados durante o
início do desenvolvimento (Cap. 14). Estudos em larga escala de expressão de genes têm mostrado
que uma proporção significativa de genes codificados no cromossomo 21 é expressa em níveis mais
altos em amostras de cérebro e coração de indivíduos com síndrome de Down do que em amostras
correspondentes em indivíduos euplóides. Como o catálogo completo dos genes do cromossomo 21 é
conhecido, os esforços atuais estão direcionados para a determinação de quais genes são
responsáveis por fenótipos específicos.
Sobrevida Pré-natal e Pós-natal
Em virtude de a síndrome de Down representar cerca da metade de todas as anormalidades
identificadas no período pré-natal, a incidência de síndrome de Down observada em nascidos vivos,
em amniocenteses e em amostras de vilosidades coriônicas em mães de diferentes idades, pode
fornecer uma base para estimar a quantidade de perda fetal entre a 11a e 16a semanas de vida, e entre
a 16a semana e o nascimento (Tabela 15-1). Em todas as idades maternas, ocorre alguma perda entre
a 11ae 16a semanas (como seria esperado pela alta taxa de anormalidades cromossômicas vista em
abortos espontâneos) e uma perda adicional posteriormente na gravidez. De fato, provavelmente,
apenas 20% a 25% dos conceptos com trissomia do 21 sobrevivem ao nascimento (Tabela 5-5).
Entre os conceptos com síndrome de Down, aqueles com menor probabilidade de sobreviver
são os portadores de cardiopatia congênita; cerca de um quarto dos nascidos vivos com cardiopatia
congênita morre antes do primeiro aniversário. Há um risco aumentado em 15 vezes para leucemia
entre pacientes com síndrome de Down que sobrevivem ao período neonatal. Demência precoce
associada a achados neuropatológicos de doença de Alzheimer (atrofia cortical, dilatação ventricular
e emaranhado neurofibrilar) afeta aproximadamente todos os pacientes com síndrome de Down,
ocorrendo várias décadas antes da idade inicial típica de surgimento da doença de Alzheimer na
população em geral.
Os Cromossomos na Síndrome de Down
O diagnóstico clínico da síndrome de Down geralmente não apresenta nenhuma dificuldade em
particular. No entanto, o cariótipo é necessário para confirmação e para fornecer a base para a
informação genética. Embora o cariótipo anormal específico responsável pela síndrome de Down
geralmente tenha pouco efeito sobre o fenótipo do paciente, ele é essencial para determinar o risco
de recorrência.
Trissomia do 21 Cerca de 95% de todos os pacientes com síndrome de Down possuem
trissomia do cromossomo 21 (Fig. 5-6), resultado da não-disjunção meiótica do par de cromossomos
21, como discutido no capítulo anterior. Como já tinha sido notado, o risco de ter uma criança com
trissomia do 21 aumenta com a idade materna, especialmente após os 30 anos (Fig. 6-1). O erro
meiótico responsável pela trissomia geralmente ocorre durante a meiose materna (cerca de 90% dos
casos), predominantemente na primeira divisão meiótica, porém aproximadamente 10% dos casos
ocorrem na meiose paterna, geralmente na segunda divisão meiótica.
Translocação Robertsoniana Cerca de 4% dos pacientes com síndrome de Down têm 46
cromossomos, com uma translocação robertsoniana envolvendo o cromossomo 21q e o braço longo
de um outro cromossomo acrocêntrico (geralmente o cromossomo 14 ou 22). O cromossomo
translocado substitui um dos cromossomos acrocêntricos normais e o cariótipo do paciente com
síndrome de Down com translocação robertsoniana entre os cromossomos 14 e 21 é, portanto, 46,XX
ou 46,XY,rob(14;21)(q10;q10),+21 (ver Tabela 5-2 para nomenclatura). Como um cromossomo
também pode ser designado der(14;21), ambas as nomenclaturas são usadas na prática. De fato,
pacientes com translocação robertsoniana envolvendo o cromossomo 21 são trissômicos para os
genes do segmento 21q.
Diferentemente da trissomia do 21 padrão, a síndrome de Down com translocação não
evidencia relação com a idade materna, mas há uma recorrência relativamente alta em famílias nas
quais um dos pais, especialmente a mãe, é um portador de translocação. Por esta razão, o cariótipo
dos pais e, possivelmente, dos irmãos, é essencial antes de fornecer uma informação genética
acurada.
Um portador de translocação robertsoniana envolvendo os cromossomos 14 e 21 tem apenas 45
cromossomos; um cromossomo 14 e um cromossomo 21 são perdidos e substituídos pelo
cromossomo translocado. Os gametas que podem ser formados por tal portador são mostrados na
Figura 6-3. Teoricamente, há seis possíveis tipos de gametas, porém três deles parecem ser
incapazes de levar a uma prole viável. Dos três tipos viáveis, um é normal, um é balanceado, e um é
nãobalanceado, tendo tanto o cromossomo translocado como o cromossomo 21 normais. Em
combinação com o gameta normal, isto geraria uma criança com síndrome de Down por translocação
(Fig. 6-4). Teoricamente, os três tipos de gametas são produzidos em números iguais, e então, o risco
teórico de ter uma criança com síndrome de Down seria de 1 em 3. No entanto, estudos
populacionais extensivos têm mostrado que os complementos do cromossomo não-balanceado
aparecem em apenas cerca de 10% a 15% da prole de mães portadoras e em apenas um pequeno
percentual na prole de pais portadores de translocações envolvendo o cromossomo 21.
Figura 6-3 Cromossomos de gametas que teoricamente podem ser produzidos por um portador
de uma translocação robertsoniana, rob(14;21). A, Complementos normais e balanceados. B, Não-
balanceado, um produto com cromossomo translocado e cromossomo 21 normal juntos, e o produto
recíproco apenas com cromossomo 14. C, Não-balanceado, um produto com cromossomo
translocado e cromossomo 14 juntos, e o produto recíproco apenas com cromossomo 21. Apenas os
três gametas sombreados à esquerda podem levar a prole viável; ver o texto para uma descrição do
destino eventual destes gametas.
Figura 6-4 Translocação robertsoniana 14q21q transmitida por uma mãe portadora à sua filha,
que tem síndrome de Down. Os cromossomos do pai são normais. Apenas os cromossomos 14, 21 e
rob(14;21) são mostrados. t, translocação.
(Cariótipo original, cortesia de R. G. Worton, The Hospital for Sick Children, Toronto.)
Translocação 21q21q O cromossomo com translocação 21q21q é um cromossomo composto de
dois braços longos do cromossomo 21; isto é visto em um pequeno percentual de pacientes com
síndrome de Down. Acredita-se que sua origem seja um isocromossomo, em vez da translocação
robertsoniana. Muitos desses casos parecem surgir após a formação do zigoto e, por conseguinte, o
risco de recorrência é baixo. Apesar disso, é particularmente importante avaliar se um genitor é um
portador (ou um mosaico), porque todos os gametas de um portador de tal cromossomo devem conter
ou o cromossomo 21q21q, com sua dose dupla de material genético do cromossomo 21, ou sua falta,
e, portanto, não ter cromossomo 21 representativo. A prole potencial, por conseguinte, tem ou
síndrome de Down ou monossomia do 21, que é raramente viável. Portadores mosaicos apresentam
risco de recorrência aumentado, e então o diagnóstico pré-natal deveria ser considerado em qualquer
gravidez subseqüente.
Síndrome de Down Mosaico Cerca de 2% dos pacientes com síndrome de Down são mosaicos,
geralmente com um cariótipo formado por uma população de células normais ou com trissomia do
21. O fenótipo pode ser mais brando do que o de uma trissomia do 21 típica, porém há uma ampla
variabilidade de fenótipos entre pacientes mosaicos, possivelmente refletindo a proporção variável
de células com trissomia do 21 no embrião durante o início do desenvolvimento. Estes pacientes
identificados como mosaicos de síndrome de Down provavelmente representam os casos mais
severos clinicamente, porque pessoas levemente afetadas têm menor probabilidade de serem
cariotipadas.
Trissomia do 21 Parcial Muito raramente, a síndrome de Down é diagnosticada em um paciente
em que apenas o braço longo do cromossomo 21 está triplicado, e um paciente com síndrome de
Down com anormalidade cromossômica não visível citogeneticamente é ainda mais raramente
identificado. Estes pacientes são de particular interesse, porque eles podem mostrar qual região do
cromossomo 21 é provavelmente responsável por componentes específicos do fenótipo da síndrome
de Down e quais regiões podem ser triplicadas sem causar aquele aspecto do fenótipo.
Embora o cromossomo 21 contenha apenas uma pequena centena de genes (Fig. 2-8B),
tentativas de correlacionar a dosagem tripla de genes específicos com aspectos específicos do
fenótipo da síndrome de Down têm tido sucesso limitado até agora. O mais notável sucesso foi a
identificação de uma região que é crítica para defeitos cardíacos vista em 40% dos pacientes com
síndrome de Down. Separar os genes específicos cruciais para a expressão do fenótipo da síndrome
de Down daqueles que meramente ocorrem para constituir o cromossomo 21 é um foco das
investigações atuais, especialmente com o rato como modelo hospedeiro. O rato criado para conter
dosagem extra de genes do cromossomo humano 21 (ou mesmo uma cópia quase completa do
cromossomo21) pode exibir anormalidades fenotípicas no comportamento, funcionamento cerebral e
desenvolvimento cardíaco, e isto é um campo potencialmente promissor de pesquisas.
Etiologia da Trissomia do 21
Embora a base cromossômica da síndrome de Down esteja clara, a causa da anormalidade
cromossômica ainda é pouco entendida. O alto percentual de casos de trissomia do 21 em que o
gameta anormal origina-se durante a primeira divisão meiótica materna sugere que alguma coisa
envolvendo a primeira divisão meiótica materna é a causa de base. Em virtude do risco aumentado
de síndrome de Down para mães mais velhas (ver próxima seção), uma possibilidade óbvia é o
modelo do “ovócito velho”; tem sido sugerido que quanto mais velho o ovócito, maior será a chance
de ocorrer erro durante a disjunção dos cromossomos. Como mencionado no Capítulo 5, análises do
cromossomo 21 (como também de outras trissomias autossômicas) têm implicado o número ou o
arranjo de eventos de recombinação como um determinante de se o par de cromossomos realizará a
disjunção adequadamente durante as duas divisões meióticas. Ovócitos velhos podem ser menos
hábeis em superar a suscetibilidade à não-disjunção estabelecida pela maquinaria da recombinação.
Uma característica marcante deste modelo (e uma que muito complica sua investigação) é que o
evento etiológico que leva ao nascimento de uma criança com síndrome de Down hoje pode ter
ocorrido há 35 ou 40 anos, quando a mãe da criança era ela própria um feto cujos ovócitos primários
estavam na prófase da primeira divisão meiótica. Apesar do reconhecimento da importância da
associação entre os padrões de recombinação e a segregação cromossômica, um completo
entendimento da não-disjunção do cromossomo 21 e do efeito da idade materna continua sendo
indescritível.
Risco de Síndrome de Down
Um problema freqüente na informação genética, especialmente na genética pré-natal, é como estimar
o risco de nascer uma criança com síndrome de Down. A síndrome de Down pode ser detectada no
período pré-natal por meio da análise citogenética ou por arranjo de hibridização genômica
comparativa (CGH) das células das vilosidades coriônicas ou do líquido amniótico. De fato, cerca
de 80% dos diagnósticos pré-natais são realizados devido à idade materna elevada ou triagem
bioquímica pré-natal (Cap. 15), aumentando a preocupação quanto ao risco de síndrome de Down no
feto. Uma norma de procedimento comumente aceita é que uma mulher é elegível para o diagnóstico
pré-natal se o risco de ter um feto com síndrome de Down é maior que o risco do procedimento da
amniocentese ou da biópsia de vilosidade coriônica usadas para obter tecido fetal para análise
cromossômica, que poderão levar à perda fetal (Cap. 15). O risco depende principalmente da idade
materna e do cariótipo de ambos os genitores.
A incidência populacional de síndrome de Down em nascidos vivos é atualmente estimada em
cerca de 1 em 800, refletindo a distribuição de idade materna para todos os nascimentos e a
proporção de mães mais velhas que utilizaram o diagnóstico pré-natal e a interrupção seletiva. Por
volta dos 30 anos de idade, o risco começa a subir agudamente, alcançando um em 25 nascimentos no
grupo materno mais velho (Fig. 6-1). Ainda que mães mais jovens tenham um risco muito mais baixo,
a taxa de nascimento é mais elevada, e, portanto, mais da metade das mães de todos os bebês com
síndrome de Down tem menos de 35 anos de idade. O risco de síndrome de Down devido à
translocação ou trissomia parcial não está relacionado com a idade materna. A idade paterna não
parece ter influência sobre o risco.
Nos Estados Unidos e no Canadá, 50% ou mais das grávidas com 35 anos de idade ou mais se
submetem ao diagnóstico pré-natal para análise cromossômica fetal, porém apenas 1% dos fetos
testados é portador da trissomia do 21. Abordagens atuais de maior precisão e eficiência para
identificação dos fetos sob risco, por meio de triagem bioquímica e ultra-sonografia, são discutidas
n o Capítulo 15. Métodos para examinar raras células fetais encontradas na circulação materna
também estão sendo desenvolvidos.
Risco de Recorrência
O risco de recorrência da trissomia do 21 ou de alguma outra trissomia autossômica, após o
nascimento de tal criança numa família, é de cerca de 1% no geral. O risco é cerca de 1,4% para
mães com menos de 30 anos, e é o mesmo risco relacionado à idade para mães mais velhas; há um
significativo aumento no risco para mães mais jovens, porém não para mães mais velhas, cujo risco
já é elevado. A razão para elevação do risco de mães mais jovens não é conhecida. Uma
possibilidade é que a não detecção da linhagem germinativa em mosaico em um dos pais portador de
células trissômicas e células normais, pode ser um fator. Uma história de trissomia do 21 em outros
membros da família, embora cause freqüentemente ansiedade materna, não parece aumentar
significativamente o risco de ter uma criança com síndrome de Down.
O risco de recorrência para síndrome de Down devido a uma translocação é muito mais alto,
como descrito anteriormente.
Trissomia do 18
O fenótipo de um bebê com trissomia do 18 é mostrado na Figura 6-5. As características da trissomia
do 18 sempre incluem retardo mental e retardo do desenvolvimento, e freqüentemente incluem grave
malformação cardíaca. Hipertonia é um achado típico. A cabeça tem um occipúcio proeminente e
retrognatia. As orelhas são malformadas e de baixa implantação. O esterno é curto. As mãos ficam
fechadas de um modo característico, com sobreposição do segundo e quinto dedos sobre o terceiro e
quarto dedos (Fig. 6-5). Os pés têm uma aparência de “pé de cadeira de balanço”, com o calcâneo
proeminente. Os dermatóglifos são característicos, com prega palmar única e padrão de arco em
quase todos ou todos os dedos. As unhas são geralmente hipoplásicas.
Figura 6-5 Um bebê com trissomia do 18. Note as mãos fechadas com sobreposição do segundo
e quinto dedos sobre o terceiro e quarto dedos; pés em cadeira de balanço com calcâneo
proeminente; e orelhas grandes, malformadas e de baixa implantação.
(Cortesia de H. Medovy, Children’s Centre, Winnipeg, Canadá.)
A incidência desta condição em nascidos vivos é cerca de 1 em 7.500 nascimentos (Tabela 5-
3). A incidência na concepção é muito mais alta, mas cerca de 95% dos conceptos com trissomia do
18 são abortados espontaneamente. A sobrevida no período pós-natal também é baixa, e a sobrevida
por mais de uns poucos meses é rara. Pelo menos 60% dos pacientes são do sexo feminino, talvez
devido a sua sobrevida preferencial. Como em muitas outras trissomias, idade materna elevada é um
fator, e o risco de um bebê com trissomia do 18 é substancialmente maior para mulheres com idade
acima de 35 anos.
O fenótipo da trissomia do 18, tal como o da trissomia do 21, pode resultar de uma variedade
de raros cariótipos além da trissomia completa, e cariotipagem dos bebês ou fetos afetados é
essencial para a informação genética. Em cerca de 20% dos casos, há uma translocação envolvendo
todo ou quase todo o cromossomo 18, que pode ser nova ou ter sido herdada de um dos genitores que
é portador balanceado. A trissomia também pode estar presente na forma de mosaico, com expressão
variável, mas geralmente algo mais branda.
Trissomia do 13
O marcante fenótipo da trissomia do 13 é mostrado na Figura 6-6. Retardo do crescimento e retardo
mental grave estão presentes, acompanhados de graves malformações do sistema nervoso central, tais
como arrinencefalia e holoprosencefalia. A fronte é inclinada; há microcefalia com espaço amplo
entre as suturas; e pode ocorrer microftalmia, coloboma de íris, ou mesmo ausência de olhos. As
orelhas são malformadas. Lábio leporino e fenda palatina estão freqüentemente presentes. As mãos e
pés podem exibir polidactilia pós-axial, e as mãos podem estar fechadas com sobreposição do
segundo e quinto dedos sobre o terceiro e quarto dedos, como na trissomia do 18. Os pés, como na
trissomia do 18, têm uma aparência de “pé de cadeira de balanço”. As palmas freqüentementetêm
prega simiesca. Internamente, há comumente defeitos cardíacos congênitos (em particular,
comunicação interventricular e persistência do canal arterial), e defeitos urogenitais, incluindo
criptorquidismo em meninos e útero bicórneo e ovários hipoplásicos em meninas, e rins policísticos.
Desta constelação de defeitos, os mais característicos são a aparência facial geral com lábio
leporino, fenda palatina e anormalidades oculares, polidactilia, mãos fechadas, e pés em cadeira de
balanço.
Figura 6-6 Um bebê com trissomia do 13. Note particularmente o lábio leporino bilateral e a
polidactilia.
(Cortesia de P. E. Conen, The Hospital for Sick Children, Toronto.)
A incidência da trissomia do 13 é cerca de 1 em 15.000 a 25.000 nascimentos. A trissomia do
13 é clinicamente grave, e cerca da metade de tais indivíduos morre no primeiro mês. Como muitas
outras trissomias, esta está associada ao aumento da idade materna, e o cromossomo extra geralmente
origina-se da não-disjunção durante a primeira divisão meiótica materna. A cariotipagem dos fetos
ou bebês afetados está indicada para confirmar o diagnóstico clínico; cerca de 20% dos casos são
causados por translocação não-balanceada. O risco de recorrência é baixo; mesmo quando um dos
pais de um paciente com translocação é portador de translocação, o risco empírico para o
nascimento subseqüente de uma criança com a síndrome é menor que 2%.
Síndromes de Deleção Autossômica
Existem muitos relatos de deleções detectáveis citogeneticamente em pacientes dismórficos, porém
muitas destas deleções têm sido observadas em apenas uns poucos pacientes e não estão associadas a
síndromes reconhecidas. No entanto, há um número de síndromes de deleção autossômica bem
delineadas em que uma série de pacientes tem uma deleção igual ou similar, resultando em uma
síndrome claramente reconhecível. No geral, deleções autossômicas citogeneticamente reconhecíveis
ocorrem com uma incidência estimada de 1 para 7.000 nascimentos vivos.
Síndrome do Cri du Chat
Uma de tais síndromes é a síndrome do cri du chat, na qual ocorre uma deleção terminal ou
intersticial de parte do braço curto do cromossomo 5. Esta síndrome de deleção recebeu este nome
comum porque o choro dos bebês com este distúrbio lembra o miado do gato. Esta síndrome
representa cerca de 1% de todos os pacientes com retardo mental institucionalizados. A aparência
facial, mostrada na Figura 6-7A, é característica, com microcefalia, hipertelorismo, epicanto, orelhas
de baixa implantação, às vezes com apêndices pré-auriculares, e micrognatia. Outras características
incluem retardo mental de moderado a grave e defeitos cardíacos.
Muitos casos de síndrome do cri du chat são esporádicos; 10% a 15% dos casos constituem
prole de portadores de translocação. Os pontos de quebra e extensão do segmento deletado do
cromossomo 5p variam em diferentes pacientes, porém a região crítica, ausente em todos os
pacientes com o fenótipo, tem sido identificada como banda 5p15. Com o uso de hibridização in situ
com fluorescência (FISH) e arranjo de CGH (Caps. 4 e 5), um número de genes foi identificado
como deletado do segmento cromossômico del(5p), e a base da relação entre monossomia de tais
genes e o fenótipo clínico está começando a ser elucidada. Muitas das características clínicas
parecem ser devido à haploinsuficiência para um gene ou genes da banda 5p15.2, e o choro
característico semelhante ao miado de gato parece resultar da deleção de um gene ou genes de uma
pequena região na banda 5p15.3. O grau de retardo mental geralmente correlaciona-se com o
tamanho da deleção, embora análises por arranjo de CGH sugiram que a haploinsuficiência de
regiões específicas em 5p14-p15 possam contribuir desproporcionalmente para retardo mental
severo. O mapa fenotípico mostrado na Figura 6-7B ilustra o crescente refinamento e precisão que a
abordagem genômica pode trazer aos conceitos gerais de correlação entre cariótipo e fenótipo na
genética clínica. Esta é uma importante meta das pesquisas em muitas anomalias cromossômicas
recorrentes, tanto para entendimento das alterações fisiopatológicas como para consulta genética.
Figura 6-7 A, Um bebê com síndrome do cri du chat, que resulta da deleção de parte do
cromossomo 5p. Note as características faciais com hipertelorismo, epicanto e retrognatia. B, Mapa
do fenótipo-cariótipo, baseado em análise cromossômica por arranjo da CGH da del(5p).
(Baseado em dados de Zhang X, Snijders A, Segraves R, et al: High-resolution mapping of genotype-phenotype relationships
in cri du chat syndrome using array comparative genome hybridization. Am J Hum Genet 76:312-326, 2005.)
Distúrbios Genômicos: Síndromes de Microdeleção e Duplicação
Síndromes com dismorfias severas estão associadas a pequenas, mas, às vezes, citogeneticamente
visíveis deleções que levam a uma forma de desequilíbrio genético referido como aneusomia
segmentar (Tabela 6-1). Estas deleções produzem síndromes que, geralmente, são reconhecidas
clinicamente e que são detectadas por análise cromossômica de alta resolução, por FISH (Figs. 5-F e
5-I; ver inserto colorido) ou por arranjo de CGH. O termo síndrome de genes contíguos tem sido
aplicado para muitas destas condições, sendo o fenótipo atribuível à haploinsuficiência de genes
contíguos múltiplos da região deletada. Para outros distúrbios, o fenótipo é aparentemente devido à
deleção de apenas um único gene, apesar da associação típica da deleção cromossômica com a
condição.
Tabela 6-1 Exemplos de Distúrbios Genômicos Envolvendo Recombinação Entre Seqüências de
Repetições de Baixa Cópia
Para cada síndrome, a extensão das deleções em diferentes pacientes é similar. De fato, para
síndromes listadas na Tabela 6-1, estudos por análise molecular e por FISH têm demonstrado que os
pontos de quebra centroméricos e teloméricos agrupam-se entre diferentes pacientes, sugerindo a
existência de seqüências propensas à deleção. Um mapeamento fino em alguns desses distúrbios tem
mostrado que os pontos de quebra localizam-se em seqüências repetidas de cópia deficiente e que
recombinações aberrantes entre cópias próximas das repetições causam as deleções, que envolvem
várias centenas a vários milhares de pares de bases. Este mecanismo geral seqüência-dependente tem
sido implicado em várias síndromes envolvendo rearranjos de genes contíguos, que,
conseqüentemente, têm sido nomeadas de distúrbios genômicos (Tabela 6-1).
Várias deleções e duplicações mediadas por recombinações desiguais têm sido documentadas
no braço curto proximal do cromossomo 17 e ilustram os conceitos gerais de distúrbios genômicos
(Fig. 6-8). Por exemplo, um segmento visível citogeneticamente de 17p11.2 de aproximadamente 4
Mb é deletado de novo em cerca de 70% a 80% dos pacientes com síndrome de Smith-Magenis
(SMS), uma condição geralmente esporádica caracterizada por anomalias congênitas múltiplas e
retardo mental. Recombinação desigual entre grandes blocos de seqüências repetidas flanqueadas
que são aproximadamente 99% idênticas em seqüência resulta na deleção da SMS, del(17)
(p11.2p11.2), assim como duplicações recíprocas, dup(17)(p11.2p11.2), são vistas em pacientes
com fenótipo neurocomportamental mais brando. Um pouco mais distalmente no cromossomo,
duplicação ou deleção de uma região de 1.400 kb no cromossomo 17p11.2-p12, mediada por
recombinação entre um grupo diferente de seqüências repetidas aproximadamente idênticas, leva a
um outro par de distúrbios genômicos herdados. Duplicação da região entre as repetições leva a uma
forma de doença de Charcot-Marie-Tooth (Caso 6); deleção leva a uma condição diferente,
neuropatia hereditária com risco de paralisia de pressão (NHrPP) (Tabela 6-1). Estas duas
neuropatias periféricas distintas resultam de diferentes dosagens de gene da proteína da mielina
periférica que é codificada no segmento deletado ou duplicado.
Figura 6-8 Modelo de rearranjo de base dos distúrbios genômicos. Crossing over desigual
entre cromátides irmãs desalinhadas ou cromossomos homólogos contendo cópiasaltamente
homólogas de uma longa seqüência repetida de DNA pode levar a produtos de deleção ou
duplicação, que diferem em números de cópias da seqüência. O número de cópias de qualquer gene
ou genes (tais como A, B e C) que se localiza entre as cópias que se repetem mudará como
resultado destes rearranjos genômicos. Para exemplos de distúrbios genômicos, o tamanho das
seqüências repetidas e o tamanho da região duplicada ou deletada, ver Tabela 6-1.
Uma microdeleção particularmente comum que é freqüentemente avaliada em laboratórios de
citogenética clínica envolve o cromossomo 22q11.2 e está associada ao diagnóstico de síndrome
DiGeorge, síndrome velocardiofacial ou síndrome de anomalias faciais e conotruncais. Todas as
três síndromes clínicas são condições autossômicas dominantes com expressividade variável,
causadas por uma deleção na região 22q11.2, abarcando cerca de 3 Mb. Esta microdeleção, também
mediada por recombinação homóloga entre seqüências repetidas de cópias deficientes, é uma das
mais comuns deleções citogenéticas associadas a um fenótipo clínico importante, e é detectada em
um para 2.000 a 4.000 nascidos vivos (Fig. 6-9). Os pacientes apresentam anomalias craniofaciais
características, retardo mental e defeitos cardíacos. Acredita-se que a deleção nas síndromes de
deleção de 22q11.2 responda por cerca de 5% dos defeitos cardíacos congênitos e é uma causa
particularmente freqüente de certos defeitos. Por exemplo, mais de 40% dos pacientes com tetralogia
de Fallot e atresia pulmonar e mais de 60% dos pacientes com tetralogia de Fallot e válvula
pulmonar ausente têm esta microdeleção. A deleção típica remove aproximadamente 30 genes,
embora uma deleção menor relacionada haja vista em 10% dos casos. Haploinsuficiência para ao
menos um destes genes, TBX1, que codifica a transcrição do fator envolvido no desenvolvimento do
sistema faríngeo, tem sido implicada no fenótipo; ela está contida na região deletada e é mutada em
pacientes com um fenótipo similar, porém sem a deleção cromossômica.
Figura 6-9 Deleções, duplicações e rearranjos cromossômicos em 22q11.2 mediados por
recombinação homóloga. Cariótipos normais apresentam duas cópias de 22q11.2, cada uma
contendo três cópias de um segmento repetido de aproximadamente 200kb (azul-escuro) em uma
região genômica de 3 Mb, que é composta de dois segmentos duplicados (azul-claro e cinza). Na
síndrome de DiGeorge (SDG) ou na síndrome velocardiofacial (SVCF), a região completa de 3 Mb
(ou, menos freqüentemente, seu segmento proximal de 1,5 Mb) é deletada de um homólogo. A
duplicação recíproca é vista em pacientes com dup(22)(q11.2q11.2). Tetrassomia para 22q11.2 é
vista em pacientes com síndrome do olho-de-gato. Note que a região duplicada no cromossomo da
síndrome do olho-de-gato está em uma orientação invertida relativa à duplicação vista em pacientes
com dup(22).
Em contraste com a deleção relativamente comum de 22q11.2, a duplicação recíproca de
22q11.2 é muito mais rara e leva a uma série de malformações dismórficas e defeitos congênitos,
sendo chamada de síndrome de duplicação 22q11.2. O diagnóstico desta duplicação geralmente
requer análise por FISH em células em interfase ou por arranjo de CGH. Alguns pacientes têm um
complemento quádruplo deste segmento do cromossomo 22 e são ditos como tendo a síndrome do
olho-de-gato, que é caracterizada clinicamente por coloboma ocular, defeitos cardíacos congênitos,
anomalias craniofaciais e retardo mental moderado. O cariótipo da síndrome do olho-de-gato é
47,XX ou XY, +inv dup(22)(pter→q11.2).
A constelação de diferentes distúrbios associados a dosagens variáveis de genes neste segmento
do cromossomo 22 (Fig. 6-9) reflete dois princípios principais da citogenética clínica. Primeiro,
com raras exceções, dosagem alterada de gene de qualquer extensão cromossômica ou região
genômica provavelmente resultará em anormalidade clínica, e seu fenótipo irá, a princípio, depender
da haploinsuficiência ou superexpressão de um ou mais genes codificados na região. Segundo,
mesmo pacientes portadores que parecem ter a mesma deleção ou duplicação cromossômicas podem
apresentar uma série de fenótipos variados. Embora a base precisa para esta variabilidade seja
desconhecida, ela seria devida a causas não-genéticas ou a diferenças na seqüência do genoma entre
indivíduos não relacionados.
 OS CROMOSSOMOS SEXUAIS E SEUS
DISTÚRBIOS
Há muito tempo, os cromossomos X e Y vêm atraindo interesse devido às suas diferenças entre os
sexos, pelo fato de possuírem padrões específicos de herança e por serem envolvidos com a
determinação primária do sexo. Eles são estruturalmente distintos e sujeitos a diferentes formas de
regulação genética, ainda que pareiem na meiose masculina. Por todas estas razões, eles necessitam
de atenção especial. Nesta seção, nós revisaremos as anormalidades dos cromossomos sexuais mais
comuns e suas conseqüências clínicas, o estado atual do conhecimento sobre o controle da
determinação sexual e anormalidades mendelianas de diferenciação sexual.
A Base Cromossômica da Determinação Sexual
A diferente constituição de cromossomos sexuais das células de um homem e de uma mulher normais
tem sido apreciada por mais de 50 anos. Logo após a análise citogenética tornar-se possível, a base
fundamental do sistema de determinação sexual XX/XY tornou-se clara. Homens com síndrome de
Klinefelter são vistos como tendo 47 cromossomos com dois cromossomos X, como também um
cromossomo Y (cariótipo 47,XXY), enquanto muitas mulheres com síndrome de Turner são vistas
como tendo apenas 45 cromossomos com um único cromossomo X (cariótipo 45,X). Estes achados,
pronta e definitivamente, estabeleceram o papel crucial do cromossomo Y no desenvolvimento
masculino normal. Além disso, comparando-se com as marcantes conseqüências da aneuploidia
autossômica, estes cariótipos salientaram os efeitos relativamente modestos quanto à variação do
número de cromossomos X, tanto em mulheres quanto em homens. A base para ambas observações é
agora entendida em termos da biologia única dos cromossomos X e Y.
Considerando que os cromossomos sexuais desempenham um papel determinante na
especificação sexual primária (gonadal), um número de genes localizados em ambos os
cromossomos sexuais e autossomos está envolvido na determinação sexual e subseqüente
diferenciação sexual. Muitas vezes, o papel destes genes veio à luz em virtude de pacientes com
anormalidades no desenvolvimento sexual, quer pela citogenética, por herança mendeliana, ou casos
esporádicos, e muitos deles são discutidos em uma seção posteriormente neste capítulo.
O Cromossomo Y
A estrutura do cromossomo Y e seu papel no desenvolvimento sexual têm sido determinados tanto
nos níveis moleculares quanto genômicos (Fig. 6-10). Na meiose masculina, os cromossomos X e Y
normalmente emparelham-se pelos segmentos terminais dos seus braços curtos (Cap. 2) e sofrem
recombinação naquela região. Os segmentos pareados incluem a região pseudoautossômica dos
cromossomos X e Y, assim chamada porque as cópias desta região ligadas ao X e Y são
essencialmente idênticas entre si e sofrem recombinação homóloga na meiose I, como pares de
autossomos (Cap. 7). (Um segundo pequeno segmento pseudoautossômico é localizado na
extremidade de Xq e Yq.) Em comparação com autossomos e com o cromossomo X, o cromossomo
Y é relativamente pobre em genes e contém apenas cerca de 50 genes (Fig. 2-8). Notavelmente, no
entanto, as funções de alta proporção destes genes são relacionadas ao desenvolvimento gonadal e
genital.
Figura 6-10 O cromossomo Y na determinação sexual e nos distúrbios de diferenciação sexual.
Genes individuais e regiões implicadas na determinação sexual, sexo invertido, e defeitos de
espermatogênese estão indicados.
Embriologia do Sistema Reprodutivo
O efeito do cromossomo Y sobre o desenvolvimento embriológico do sistema reprodutivo de homens
e mulheres está resumido na Figura 6-11. Pela 6a semana de desenvolvimento em ambos os sexos, as
células germinativas primordiais migraramde sua localização extra-embrionária inicial para as
saliências genitais, onde são circundadas pelos cordões sexuais para formar o par de gônadas
primitivas. Até este momento, a gônada em desenvolvimento, seja cromossomicamente XX ou XY, é
bipotencial e é freqüentemente referida como indiferenciada.
Figura 6-11 Esquema de eventos do desenvolvimento na determinação e diferenciação sexual
de gônadas masculina e feminina. Envolvimento de genes individuais nas etapas-chave do
desenvolvimento ou em distúrbios genéticos está indicado nos quadros azuis. Ver texto para
discussão.
O atual conceito é que o desenvolvimento em ovário ou testículo é determinado pela ação
coordenada de uma seqüência de genes que leva normalmente ao desenvolvimento ovariano quando o
cromossomo Y está ausente ou ao desenvolvimento testicular quando o Y está presente. A rota
ovariana é seguida a menos que um gene ligado ao Y, designado fator testículo-determinante ( TDF),
aja como um interruptor, desviando o desenvolvimento para a rota masculina.
Na presença do cromossomo Y (com o gene TDF), o tecido medular forma testículos típicos
com túbulos seminíferos e células de Leydig que, sob a estimulação da gonadotrofina coriônica da
placenta, se tornam capazes de secretar androgênio (Fig. 6-11). A espermatogônia derivada das
células germinativas primordiais por sucessivas mitoses alinha-se nas paredes dos túbulos
seminíferos, onde elas permanecem juntas com as células de Sertoli de sustentação.
Se nenhum cromossomo Y está presente, a gônada começa a diferenciar-se para formar um
ovário, começando logo na oitava semana de gestação e continuando por várias semanas; o córtex
desenvolve-se, a medula regride, e a ovogônia começa a desenvolver-se em folículos (Fig. 6-11).
Iniciando por volta do terceiro mês, a ovogônia entra na meiose I, mas (como descrito no Cap. 2) o
processo é parado em dictióteno até a ovulação ocorrer muitos anos depois.
Enquanto as células germinativas primordiais estão migrando para as saliências genitais, o
espessamento dos cordões indica desenvolvimento dos ductos genitais, o ducto mesonéfrico
(inicialmente chamado de wolffiano) e o ducto paramesonéfrico (inicialmente chamado de
mülleriano). No homem, as células de Leydig dos testículos fetais produzem androgênio, que
estimula os ductos mesonéfricos a formar os ductos genitais masculinos. As células de Sertoli
produzem um hormônio (fator inibidor mülleriano) que suprime a formação dos ductos
paramesonéfricos. Na mulher (ou em um embrião com gônadas ausentes), os ductos mesonéfricos
regridem, e os ductos paramesonéfricos desenvolvem-se no sistema de ductos femininos. A formação
de ductos geralmente está completa por volta do terceiro mês de gestação.
No embrião primitivo, a genitália externa consiste em um tubérculo genital, saliências lábio-
escrotais e pregas uretrais alinhadas lado a lado. Deste estado indiferenciado, a genitália externa
masculina desenvolve-se sob a influência dos androgênios. Na ausência de testículos, a genitália
externa feminina é formada independentemente de se um ovário está presente.
Gene Testículo-determinante, SRY
Os primeiros estudos citogenéticos estabeleceram a função testículo-determinante do cromossomo Y.
Nas três décadas subseqüentes, diferentes deleções da região pseudo-autossômica e da região
determinante do sexo do cromossomo Y em indivíduos com sexo invertido foram utilizadas para
mapear a localização precisa da região testículo-determinante primária no Yp (Caso 36).
Enquanto os cromossomos X e Y normalmente trocam, durante a meiose I, as regiões pseudo-
autossômicas Xp/Yp, em raras ocasiões, a recombinação genética ocorre fora da região pseudo-
autossômica (Fig. 6-12), levando a duas anormalidades raras, mas altamente informativas: homens
XX e mulheres XY. Cada um desses distúrbios de sexo invertido ocorre com uma incidência de um
em 20.000 nascimentos. Homens XX têm fenótipo masculino com cariótipo 46,XX, que, em geral,
possui alguma seqüência do cromossomo Y translocado para o braço curto do X. De maneira similar,
uma proporção de fenótipos femininos com um cariótipo 46,XY perdeu a região testículo-
determinante do cromossomo Y.
Figura 6-12 Fatores etiológicos de fenótipos femininos em XY e masculinos em XX por troca
aberrante entre seqüências ligadas a X e Y. Cromossomos X e Y normalmente se recombinam no
segmento pseudo-autossômico Xp/Yp na meiose masculina. Se a recombinação ocorre abaixo do
limite da região pseudo-autossômica, entre porções X-específica e Y-específica dos cromossomos,
seqüências responsáveis pela diferenciação sexual masculina (incluindo o gene SRY) podem ser
translocadas de Y para X. A fertilização por um espermatozóide contendo tal cromossomo X
resultará em um homem XX. Em contraposição, a fertilização por um espermatozóide contendo um
cromossomo Y que perdeu o gene SRY levará a uma mulher XY.
O gene SRY (do inglês, Sex-Determining Region on the Y, região determinante do sexo no Y)
situa-se próximo à fronteira pseudo-autossômica do cromossomo Y, está presente em muitos homens
46,XX, e é deletado ou mutado em uma proporção de pacientes mulheres 46, XY, portanto
implicando fortemente SRY na determinação sexual masculina. SRY expressa-se apenas brevemente
no início do desenvolvimento nas células do cordão germinativo imediatamente antes da
diferenciação dos testículos. SRY codifica uma proteína ligada ao DNA que provavelmente é um
fator de transcrição, embora genes específicos que fazem esta regulação sejam desconhecidos. Então,
por todos os critérios genéticos e de desenvolvimento, SRY é equivalente ao gene TDF no
cromossomo Y.
No entanto, a presença ou ausência do SRY não explica todos os casos de determinação sexual
anormal. SRY não está presente em cerca de 10% de homens XX sem ambigüidade e em muitos casos
de hermafroditas (ver adiante) verdadeiros XX ou homens XX com genitália ambígua. Além disso,
mutações no gene SRY representam apenas cerca de 15% das mulheres 46,XY. Portanto, outros genes
estão implicados na via de determinação sexual e são discutidos em seções posteriores deste
capítulo.
Genes Ligados ao Y na Espermatogênese
Deleções intersticiais em Yq têm sido associadas com ao menos 10% dos casos de azoospermia
(nenhum esperma detectado no sêmen) não-obstrutiva e com aproximadamente 6% dos casos de
oligospermia severa (contagem baixa de esperma). Estes achados sugerem que um ou mais genes,
chamados de fatores de azoospermia (AZF), são localizados no cromossomo Y, e três regiões não-
sobrepostas em Yq (AZFa, AZFb e AZFc) foram definidas ( Fig. 6-10). Análise molecular destas
deleções tem levado a identificação de uma série de genes que podem ser importantes na
espermatogênese. Por exemplo, a deleção da região AZFc contém várias famílias de genes que se
expressam nos testículos, incluindo o gene DAZ (deletado na azoospermia), que codifica proteínas
ligadas ao RNA que se expressam apenas nas células germinativas pré-meióticas dos testículos.
Deleções de novo de AZFc surgem em cerca de um em 4.000 homens e são mediadas por
recombinação entre longas seqüências repetidas (Tabela 6-1). Deleções de AZFa e AZFb, embora
menos comuns, também envolvem recombinação.
A prevalência de mutações AZF, deleções e seqüências variantes na população masculina em
geral, como também sua contribuição na deficiência espermatogênica, ainda estão por ser
completamente elucidadas. Aproximadamente 2% de homens considerados saudáveis sob outros
aspectos são inférteis devido a defeitos graves na produção de esperma, e parece provável que
deleções ou mutações de novo respondam por, ao menos, uma parcela disto. Portanto, homens com
infertilidade idiopática deveriam ser submetidos à realização de cariótipo e testes moleculares do
cromossomo Y, e a informação genética pode ser conveniente antes de iniciar reprodução assistida
para tais casais.
Nem todos os casos de infertilidade masculina são devidos a deleções cromossômicas. Por
exemplo, uma mutação de ponto de novo foi descrita em um gene ligado aoY, USP9Y, cuja função é
desconhecida, mas deve ser necessária para a espermatogênese normal (Fig. 6-10).
O Cromossomo X
Como indicado no Capítulo 5, a aneuploidia do cromossomo X está entre as anormalidades
citogenéticas mais comuns. A relativa tolerância do cariótipo humano para anormalidades do
cromossomo X pode ser explicada em termos de inativação do cromossomo X, processo pelo qual
muitos genes de um dos dois cromossomos X em mulheres são epigeneticamente silenciados e falham
em produzir qualquer produto. A inativação do X e suas conseqüências em relação aos distúrbios
ligados ao X são discutidas no Capítulo 7. Aqui nós discutiremos os mecanismos cromossômicos e
moleculares da inativação do X.
Inativação do Cromossomo X
Como será discutida em maior profundidade no Capítulo 7, a teoria da inativação do X é que nas
células somáticas em mulheres normais (mas não em homens normais), um dos cromossomos X é
inativado em uma fase precoce do desenvolvimento, portanto igualando a expressão dos genes
ligados ao X nos dois sexos. Nas células normais femininas, a escolha de qual cromossomo X deve
ser inativado é aleatória, sendo mantido em cada linhagem clonada. Deste modo, mulheres são
mosaicos no que diz respeito à expressão de genes ligados ao X; algumas células expressam alelos
do X herdados do pai, mas não herdados da mãe, enquanto outras células fazem o oposto (Fig. 6-13).
Este padrão de expressão de gene diferencia muitos genes ligados ao X dos genes “imprintados” (que
também são expressão de apenas um alelo, porém determinados pela origem parental, e não
aleatoriamente), como também da maioria dos genes autossômicos que são expressos de ambos
alelos.
Figura 6-13 Inativação aleatória do cromossomo X no início do desenvolvi-mento feminino.
Logo após a concepção de um embrião feminino, ambos os cro-mossomos X herdados do pai e da
mãe (pat e mat, respectivamente) estão ativos. Na primeira semana de embriogênese, um ou outro X
é escolhido de forma aleatória para tornar-se o futuro X inativo, através de uma série de eventos
envolven-do o centro de inativação do X em Xq13.2 (quadro preto). Aquele X então se torna o X
inativo (Xi, indicado pelo som-breamento azul) naquela célula e na sua linhagem e forma o
corpúsculo de Barr no núcleo em interfase.
Embora o cromossomo X inativo tenha sido primeiramente identificado citologicamente pela
presença de uma massa heterocromática (chamada de corpúsculo de Barr) na interfase celular,
existem muitas características epigenéticas que distinguem os cromossomos X ativo e inativo (Tabela
6-2). Assim como proporcionam esclarecimento a respeito dos mecanismos de inativação do X, estas
características podem ser úteis para fins de diagnóstico para identificação do cromossomo X inativo
no material clínico (Fig. 6-14).
Tabela 6-2 Características Cromossômicas da Inativação do X
• Inativação de muitos genes ligados ao X no X inativo
• Escolha aleatória de um dos dois cromossomos X em células femininas
• Inativação do X:
 Replicação tardia na fase S
 Heterocromática (corpúsculo de Barr)
 Expressa RNA do XIST
 Associada a modificações de histona macroH2A na cromatina
Figura 6-14 Detecção da variante histona macroH2A no núcleo em interfase de mulheres com
cariótipos 46,XX, 47,XXX, 48,XXXX e 49,XXXXX. Regiões de fluorescência brilhante indicam a
presença de macroH2A associada aos cromossomos X inativos e ilustrara que o número de
cromossomos X inativos (Xi) é sempre um a menos que o número total de cromossomos X.
(Cortesía de Brian Chadwick, Dulce University Medical Center.)
A região promotora de muitos genes na inativação do cromossomo X é extensivamente
modificada pela adição de um grupo metila à citosina (Fig. 2-2) pela enzima DNA metiltransferase.
Como apresentado no contexto de imprinting genômico no Capítulo 5, tal metilação do DNA está
restrita a dinucleotídeos CpG (Cap. 2) e contribui para a formação de um estado de uma cromatina
inativa. Diferenças adicionais entre cromossomos X ativo e inativo envolvem códigos de histona e
parecem ser uma parte essencial do mecanismo de inativação do X. Por exemplo, a histona variante
macroH2A é altamente enriquecida com cromatina inativa X e distingue os dois X nas células
femininas (Fig. 6-14).
Nos pacientes com cromossomos X extras, qualquer cromossomo X que exceda um é inativado
(Fig. 6-14 e Quadro). Desta forma, todas as células somáticas diplóides, tanto em homens como em
mulheres, têm um único cromossomo X ativo, independente do número total de cromossomos X ou Y
presente.
Embora a inativação do cromossomo X seja claramente um fenômeno cromossômico, nem todos
os genes no cromossomo X estão sujeitos a inativação (Fig. 6-15). Extensivas análises de expressão
de aproximadamente todos os genes ligados ao X têm demonstrado que ao menos 15% dos genes
escapam da inativação e são expressos tanto pelo cromossomo X ativo como pelo inativo. Além
disso, outros 10% demonstram inativação do X variável ou seja, eles escapam da inativação em
algumas mulheres, mas não em outras. Notavelmente, estes genes não são distribuídos aleatoriamente
ao longo do X; muito mais genes escapam da inativação no terminal Xp (tanto quanto 50%) do que no
Xq (apenas um pequeno percentual) (Fig. 6-15). Este achado tem importantes implicações para a
informação genética em casos de aneuploidia parcial do cromossomo X, como o desequilíbrio de
genes em Xp pode ter significado clínico maior do que um desequilíbrio em Xq.
Figura 6-15 Perfil de expressão gênica do cromossomo X. Cada símbolo indica o estado de
inativação do X dos genes ligados ao X. A localização de cada símbolo indica sua posição
aproximada no mapa do cromossomo X. Genes não expressos do X inativo (sujeitos à inativação)
estão à esquerda. Genes expressos do X inativo (que escapam à inativação) estão à direita; genes
representados em azul-claro são aqueles que escaparam da inativação em apenas um subgrupo de
mulheres testadas. A localização do gene XIST e a do centro de inativação do X (XIC) está indicada
em Xq13.2.
(Dados baseados em Carrel L, Willard HF: X inactivation profile reveals extensive variability in X-linked gene expression in
females. Nature 434:400-404, 2005.)
 Cromossomos Sexuais e Inativação do X
O Centro de Inativação do X e o Gene XIST Por meio de estudos de cromossomos X
inativados, estruturalmente anormais, o centro de inativação do X foi mapeado próximo a Xq, na
banda Xq13 (Figs. 6-13 e 6-15). O centro de inativação do X contém um gene incomum, o XIST, que
parece ser a chave para o locus regulador principal para inativação do X. XIST, um acrônimo para o
X inativado (Xi)-fator específico de transcrição, (do inglês, (Xi)-Specific Transcriptis), tem a
característica recente que é a expressão de apenas um alelo do X inativado; é transcricionalmente
silencioso no X ativo tanto em células masculinas quanto femininas. Embora o exato modo de ação
do XIST seja desconhecido, a inativação do X não pode ocorrer na sua ausência. O produto do XIST
é um RNA não codificado que permanece no núcleo em íntima associação com o cromossomo X
inativo e o corpúsculo de Barr.
Inativação do Cromossomo X Não-aleatória Como mostrado na Figura 6-13, a inativação do
X é normalmente aleatória em células somáticas femininas e leva ao mosaicismo de duas populações
de células que expressam alelos de um ou de outro X. No entanto, há exceções quando o cariótipo
apresenta um X estruturalmente anormal. Por exemplo, em quase todos os pacientes com
anormalidades estruturais não-balanceadas de um cromossomo X (incluindo deleções, duplicações e
isocromossomos), o cromossomo estruturalmente anormal é sempre o X inativo, provavelmente
refletindo seleção secundária contra células não-balanceadas geneticamente que poderiam levar a
anormalidades clínicas significativas (Fig. 6-16). Devido a esta inativação preferencial do X
anormal, tais anomalias do cromossomo X têm um menor impacto no fenótipo do que anomalias
similares dos autossomos e conseqüentemente são observadas, com mais freqüência.Figura 6-16 Inativação do X não-aleatória em cariótipos com cromossomo X anormal ou
translocações X;autossomo. Células femininas normais (46,XX) submetem-se a inativação
aleatória; os tecidos resultantes são um mosaico de duas populações de células em que cada X
paterno ou materno é o X inativo (Xi, indicado pelo quadro azul). Indivíduos carregando um X
estruturalmente anormal (X an) ou translocação X;autossomo em um estado balanceado ou não-
balanceado apresentam inativação do X não-aleatória em que virtualmente todas as células têm o
mesmo X inativo. A outra população de células é inviável ou está em desvantagem de crescimento
devido ao não-balanceamento genético e é então pouco representada ou ausente. Ver texto para mais
discussão: der(X) e der(A) representam os dois cromossomos derivados da translocação X;
autossomo.
Inativação não-aleatória é também observada em muitos casos de translocações de X;
autossomo (Fig. 6-16). Se uma translocação é balanceada, o cromossomo X normal é
preferencialmente inativado, e as duas partes do cromossomo translocado permanecem ativas, de
novo refletindo provavelmente seleção, ao contrário das células nas quais genes autossômicos têm
sido inativados. Na prole não-balanceada de portadores balanceados, no entanto, apenas o produto
da translocação que carrega o centro inativo do X está presente, e este cromossomo é
invariavelmente inativado; o X normal é sempre ativo. Estes padrões não-aleatórios de inativação
têm apenas, em geral, efeito de minimizar, mas não sempre de eliminar, as conseqüências clínicas de
um defeito cromossômico em particular. Em virtude de os padrões de inativação do X estarem
fortemente relacionados a conseqüências clínicas, a determinação de um padrão de inativação do X
de um indivíduo por análise citogenética ou molecular está indicada em todos os casos que envolvem
translocações de X;autossomo.
Uma conseqüência às vezes observada em portadores não-balanceados de translocações X;
autossomo é que a própria quebra pode causar mutação pela interrupção de um gene no cromossomo
X no sítio da translocação. A única cópia normal do gene específico está inativada em muitas ou
todas as células devido à inativação do X não-aleatória do X normal, permitindo assim a expressão
de um traço ligado ao X em uma mulher que normalmente seria observado apenas em homens
hemizogotos (Cap. 7). Vários genes ligados ao X têm sido identificados quando um fenótipo
tipicamente ligado ao X é encontrado em uma mulher que tem documentada a translocação
X;autossomo. A mensagem clínica geral destes achados é que se uma paciente mulher manifesta um
fenótipo ligado ao X normalmente visto apenas em homens, a análise cromossômica de alta resolução
está indicada. O achado de uma translocação balanceada pode explicar a expressão fenotípica e
mostrar a provável posição do gene no mapa do cromossomo X.
Retardo Mental Ligado ao X
Uma característica adicional do cromossomo X é a alta freqüência de mutações, microdeleções, ou
duplicações que causam retardo mental ligado ao X. A incidência coletiva de retardo mental ligado
ao X foi estimada em um de 500 a 1.000 nascidos vivos. Muitas vezes, o retardo mental é uma das
muitas características fenotípicas anormais que, juntas, definem uma síndrome ligada ao X, e mais de
50 genes ligados ao X foram identificados em famílias com tais distúrbios. No entanto, existem
muitos outros genes cujas mutações levam ao retardo mental ligado ao X isolado ou não-sindrô-mico,
freqüentemente do tipo grave a profundo. O número de tais genes é consistente com o encontrado em
muitos levantamentos em larga escala de que existe um excesso de 20% a 40% de homens entre as
pessoas com retardo mental. Análise cromossômica detalhada está indicada como avaliação inicial
para descartar uma anormalidade citogenética óbvia, tal como uma deleção.
Anormalidades Citogenéticas dos Cromossomos Sexuais
As anormalidades dos cromossomos sexuais, semelhantes às anormalidades dos autossomos, podem
ser tanto numéricas quanto estruturais e podem estar presentes em todas as células ou na forma de
mosaico. Como um grupo, distúrbios dos cromossomos sexuais tendem a ocorrer como eventos
isolados sem fatores predisponentes aparentes, exceto para o efeito da idade materna avançada nos
casos que se originaram de erros na meiose I materna. Sua incidência em crianças nascidas vivas, em
fetos examinados no pré-natal, e em abortos espontâneos foi comparada no Capítulo 5 com a
incidência de anormalidades similares dos autossomos e está resumida na Tabela 6-3. Há uma série
de sinais clínicos que levantam a possibilidade de anormalidades dos cromossomos sexuais e,
conseqüentemente, a necessidade de estudos citogenéticos ou moleculares. Estes, especialmente,
incluem atraso no início da puberdade, amenorréia primária ou secundária, infertilidade, e genitália
ambígua.
Tabela 6-3 Incidência de Anomalias Cromossômicas Sexuais
Aneuploidia dos cromossomos X e Y é relativamente comum, e anormalidades dos
cromossomos sexuais estão entre os mais comuns de todos os distúrbios genéticos humanos, com uma
incidência global de cerca de um em 400 a 500 nascimentos. Os fenótipos associados a estes defeitos
cromossômicos são, em geral, menos severos que aqueles associados a distúrbios autossômicos
comparáveis, devido à inativação do cromossomo X, como também ao baixo conteúdo de genes de
Y, minimizando as conseqüências clínicas do desequilíbrio do cromossomo sexual. De longe, os
defeitos de cromossomo sexual mais comuns em bebês nascidos vivos e em fetos são os tipos
trissômicos (XXY, XXX e XYY), porém todos os três são raros em abortos espontâneos. Em
contraste, a monossomia do X (síndrome de Turner) é menos freqüente em bebês nascidos vivos, mas
é a anomalia cromossômica mais comum relatada em abortos espontâneos (Tabela 5-4).
Anormalidades estruturais dos cromossomos sexuais são menos comuns; o defeito mais
freqüentemente observado é um isocromossomo do braço longo de X, i(Xq), encontrado nas formas
completas ou mosaicos de, ao menos, 15% das mulheres com síndrome de Turner. Mosaicismo é
mais comum entre as anormalidades dos cromossomos sexuais do que entre as anormalidades dos
autossomos, e em alguns pacientes está relacionado a uma expressão relativamente branda do
fenótipo associado.
As quatro síndromes bem definidas associadas a aneuploidia dos cromossomos sexuais são
importantes causas de infertilidade ou desenvolvimento anormal, ou ambos, e conseqüentemente
permitem uma descrição mais detalhada. Os efeitos destas anormalidades cromossômicas no
desenvolvimento foram analisados em estudos multicêntricos de longo prazo, em mais de 300
indivíduos afetados, sendo alguns deles monitorados por mais de 35 anos. Para evitar o viés inerente
ao estudo de casos raros o suficiente para serem referidos para centros médicos de avaliação, apenas
casos detectados por triagem neonatal ou por diagnóstico pré-natal foram usados. As principais
conclusões deste importante estudo clínico estão resumidas na Tabela 6-4. Como um grupo, pessoas
com aneuploidia de cromossomo sexual apresentam baixos níveis de adaptação psicológica,
desempenho educacional, desempenho ocupacional e independência econômica, e, em média, elas
obtêm uma pontuação ligeiramente mais baixa nos testes de inteligência (QI). No entanto, em cada
grupo observou-se alta variabilidade, tornando-se impossível generalizar para casos específicos. De
fato, a impressão geral é um alto grau de normalidade, particularmente na fase adulta, que é notável
entre os indivíduos com anomalias cromossômicas. Em virtude de quase todos os pacientes com
anormalidades dos cromossomos sexuais apresentarem apenas leves anormalidades no
desenvolvimento, a decisão dos pais de interromper uma gravidez em que é encontrado um feto com
este tipo de defeito pode ser muito difícil.
Tabela 6-4 Observações no Seguimento de Pacientes com Aneuploidia dos Cromossomos Sexuais
Síndrome de Klinefelter (47,XXY)
O fenótipo Klinefelter, a primeira anormalidade de cromossomo sexualhumana relatada, é mostrado
na Figura 6-17. Os pacientes são altos e magros e têm pernas relativamente longas. Eles parecem
fisicamente normais até a puberdade, quando os sinais de hipogonadismo se tornam óbvios. A
puberdade ocorre na idade normal, mas os testículos permanecem pequenos, e as características
sexuais secundárias não se desenvolvem. Ginecomastia é uma característica em alguns pacientes; por
isso, o risco de câncer de mama é 20 a 50 vezes maior do que em homens 46,XY. Os pacientes com
Klinefelter quase sempre são inférteis devido à falha no desenvolvimento das células germinativas, e
estes pacientes são com freqüência identificados clinicamente pela primeira vez devido à
infertilidade. A síndrome de Klinefelter é relativamente comum entre homens inférteis (cerca de 3%)
ou homens com oligospermia ou azoospermia (5% a 10%). Na vida adulta, a persistência da
deficiência androgênica pode resultar em diminuição do tônus muscular, uma perda da libido e
diminuição da densidade mineral óssea.
Figura 6-17 Fenótipo de um homem adulto com síndrome de Klinefelter, 47,XXY. Note os
membros longos, o dorso e o tórax estreitos e a genitália relativamente pequena. Ginecomastia,
ausente neste paciente, é urna característica em alguns homens Klinefelter.
(De Grumbach MM, Hughes IA, Conte FA: Disorders of sex differentiation. In Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S,
Polonsky KS [eds]: Williams Textbook of Endocrinology, 10th ed. Philadelphia, WB Saunders, 2003.)
A incidência é de pelo menos um em 1.000 homens nascidos vivos (um em 2.000 do total de
nascimentos). Como discutido anteriormente, um dos dois cromossomos X está inativado. Em virtude
do fenótipo relativamente brando e variável, presume-se que muitos casos não sejam detectados.
Cerca da metade dos casos de síndrome de Klinefelter resulta de erros na meiose I paterna
devido à falha na recombinação normal Xp/Yp na região pseudo-autossômica. Entre os casos de
origem materna, muitos resultam de erros da meiose I materna e o restante de erros na meiose II ou de
erros mitóticos pós-zigóticos que levam ao mosaicismo. A idade materna está aumentada nos casos
associados a erros na meiose I materna.
Cerca de 15% dos pacientes com Klinefelter têm cariótipos em mosaico. Como grupo, tais
pacientes mosaicos têm fenótipos variáveis; alguns podem ter desenvolvimento testicular normal. O
cariótipo em mosaico mais comum é o 46,XY/47XXY, provavelmente como conseqüência de perda
de um cromossomo X em um concepto XXY durante uma divisão pós-zigótica inicial.
Existem muitas variantes da síndrome de Klinefelter, com outros cariótipos além de 47,XXY,
incluindo 48,XXYY, 48,XXXY e 49,XXXXY. Como regra, os cromossomos X adicionais (ainda que
eles estejam inativados) causam um fenótipo correspondente mais grave, com um maior grau de
dismorfismo, maior comprometimento do desenvolvimento sexual e déficit mental de maior
gravidade.
Embora exista ampla variação fenotípica entre pacientes com esta e outras aneuploidias dos
cromossomos sexuais, algumas diferenças fenotípicas consistentes foram identificadas entre
pacientes com síndrome de Klinefelter e homens cromossomicamente normais. Compreensão verbal
e desempenho estão abaixo dos homens normais e a pontuação em certos testes de inteligência está
discretamente abaixo da esperada. Pacientes com síndrome de Klinefelter têm um risco várias vezes
aumentado para dificuldades de aprendizagem, especialmente na leitura, o que pode requerer
intervenção educacional. A síndrome de Klinefelter representa um percentual significativo entre os
meninos que necessitam de educação especial. Muitos dos meninos afetados têm relativas
dificuldades de adequação psicossocial, em parte relacionada à baixa auto-estima. Dificuldades de
linguagem podem levar a vergonha, insegurança e imaturidade.
Síndrome 47,XYY
Entre todos os homens nascidos vivos, a incidência de cariótipo 47,XYY é cerca de um para 1.000.
A constituição cromossômica 47,XYY não está associada a um fenótipo evidentemente anormal, e
homens com este cariótipo não podem ser distinguidos dos homens 46,XY normais por qualquer
traço físico ou característica comportamental.
A origem do erro que leva ao cariótipo XYY deve ser a não-disjunção paterna durante a meiose
II, produzindo espermatozóide YY. As variantes menos comuns XXYY e XXXYY, que compartilham
características da síndrome XYY e da síndrome de Klinefelter, provavelmente também têm origem
paterna como resultado de não-disjunção seqüencial na meiose I e na meiose II.
Homens XYY identificados em programas de triagem neonatal sem viés de averiguação são
altos e têm risco aumentado para problemas educacionais ou comportamentais em comparação com
homens cromossomicamente normais. Eles têm inteligência normal e não são dismórficos. A
fertilidade é, geralmente, normal, e parece que homens 47,XYY não têm risco particularmente
aumentado para gerar uma criança cromossomicamente anormal. Cerca de metade dos meninos
47,XYY necessita de intervenção educacional devido a atraso de linguagem e dificuldades de leitura
e escrita. Suas pontuações em QI são cerca de 10 a 15 pontos abaixo da média.
Pais cuja criança é diagnosticada na fase pré-natal ou pós-natal como sendo XYY são, com
freqüência, extremamente preocupados quanto às implicações comportamentais. Déficit de atenção,
hiperatividade e impulsividade têm sido documentados em homens XYY, porém agressão
significativa ou comportamento psicopatológico não é uma característica comum da síndrome. Isto é
um ponto importante a ser enfatizado devido a relatos nas décadas de 1960 e 1970 de que a
proporção de homens XYY era elevada em prisões e hospitais psiquiátricos, especialmente entre os
internos mais altos. Sabe-se atualmente que esta impressão é incorreta.
No entanto, a inabilidade para predizer o resultado em casos individuais faz da identificação de
um feto XYY um dos maiores problemas em informação genética em programas de diagnóstico pré-
natal.
Trissomia do X (47,XXX)
Trissomia do X ocorre em uma incidência de uma em 1.000 mulheres nascidas vivas. Mulheres com
trissomia do X, embora um pouco acima da média em estatura, não são fenotipicamente anormais.
Algumas são inicialmente identificadas em clínicas de infertilidade, porém muitas permanecem sem
diagnóstico. Estudos de seguimento mostraram que mulheres XXX desenvolvem a puberdade na
idade apropriada e são geralmente férteis, embora com um certo risco aumentado de ter uma prole
cromossomicamente anormal. Há um déficit significativo no desempenho em testes de QI, e cerca de
70% das pacientes têm alguma dificuldade de aprendizagem. Comportamentos psicopatológico e
anti-social graves parecem ser raros; porém, comportamento anormal é observado, especialmente
durante a transição da adolescência para adulto jovem.
Nas células 47,XXX, dois dos cromossomos X são inativados. Quase todos os casos originam-
se de erros na meiose materna, e destes, a maioria se dá durante a meiose I. Existe uma relação com
idade materna aumentada, restrita àqueles pacientes cujos erros ocorreram durante a meiose materna
I.
A síndrome da tetrassomia do X (48,XXXX) está associada a retardo do desenvolvimento mais
grave tanto físico quanto mental. A síndrome da pentassomia do X (49,XXXXX), apesar da presença
de quatro cromossomos X inativos (Fig. 6-14), geralmente inclui retardo mental grave e múltiplos
defeitos físicos.
Síndrome de Turner (45,X e Variantes)
Diferentes dos pacientes com outras aneuploidias dos cromossomos sexuais, mulheres com síndrome
de Turner podem ser freqüentemente identificadas ao nascimento ou antes da puberdade por suas
características fenotípicas distintas (Fig. 6-18). A síndrome de Turner é muito menos comum do que
outras aneuploidias dos cromossomos sexuais. A incidência do fenótipo da síndrome de Turner é de
aproximadamente uma em 4.000 mulheres nascidas vivas, embora números mais altos tenham sido
relatados em algumas pesquisas (Caso 42).
Figura 6-18 Fenótipo de mulheres com síndrome de Turner, 45,X. A, Bebê recém-nascido.Note
o pescoço alado e o linfedema das mãos e pés. B, Uma menina de 13 anos de idade apresentando
características clássicas da síndrome de Turner, incluindo baixa estatura, pescoço alado, atraso na
maturação sexual e tórax amplo em escudo com hipertelorismo mamilar.
(De Moore KL: The Sex Chromatin. Philadelphia, WB Saunders, 1966.)
A constituição cromossômica mais freqüente na síndrome de Turner é 45,X (às vezes escrita
erroneamente como 45,XO) sem o segundo cromossomo sexual. No entanto, cerca de 50% dos casos
têm outros cariótipos. Aproximadamente um quarto dos casos de síndrome de Turner envolve
cariótipos em mosaico, nos quais apenas uma proporção de células é 45,X. Os cariótipos mais
comuns e suas prevalências relativas aproximadas são como se segue:
45,X 50%
46,X,i(Xq) 15%
45,X/46,XX mosaico 15%
45,X/46,X,i(Xq) mosaico cerca de 5%
45,X, outra anormalidade do X cerca de 5%
Outra 45,X/? mosaico cerca de 5%
A constituição cromossômica é clinicamente importante. Por exemplo, pacientes com i(Xq) são
semelhantes aos clássicos pacientes 45,X, enquanto pacientes com uma deleção de Xp têm baixa
estatura e malformações congênitas, e aqueles com deleção de Xq freqüentemente têm apenas
disfunção gonadal.
Anormalidades típicas na síndrome de Turner englobam baixa estatura, disgenesia gonadal
(geralmente gônadas em fita, refletindo manutenção da insuficiência ovariana), face com
características incomuns, pescoço alado, baixa implantação posterior de cabelos, tórax amplo com
hipertelorismo mamário, e elevada incidência de anomalias renais e cardiovasculares. Ao
nascimento, bebês com esta síndrome freqüentemente têm edema no dorso dos pés, um sinal
diagnóstico útil (Fig. 6-18A). Muitos pacientes têm coarctação da aorta, e mulheres com síndrome de
Turner estão sob risco particular para anormalidades cardiovasculares. Linfedema pode estar
presente na vida fetal, causando higroma cístico (visível à ultra-sonografia), que é a causa do
pescoço alado visto no período pós-natal. A síndrome de Turner deve ser suspeitada em qualquer
recém-nascido do sexo feminino com edema de mãos e pés ou com hipoplasia do lado esquerdo do
coração ou coarctação da aorta. O diagnóstico também deve ser considerado em adolescentes com
amenorréia primária ou secundária, especialmente se apresentam baixa estatura. Terapia com
hormônio de crescimento deve ser considerada para todas as meninas com síndrome de Turner,
podendo resultar em ganhos de 6 a 12 cm na altura final.
As mulheres com síndrome de Turner geralmente têm inteligência normal, embora
aproximadamente 10% das pacientes apresentem atraso do desenvolvimento significativo,
necessitando de educação especial. No entanto, mesmo entre aquelas com inteligência normal,
freqüentemente as pacientes exibem uma deficiência na percepção espacial, na organização motora
perceptual ou na execução motora fina. Como conseqüência, a pontuação do QI não-verbal é
significativamente inferior à pontuação do QI verbal, e muitos pacientes necessitam de intervenção
educacional, especialmente em matemática. Mulheres com síndrome de Turner têm um elevado risco
para inadequação social. Uma comparação entre meninas 45,X com um X materno e com um X
paterno forneceu evidências de habilidades cognitivas sociais significativamente inferiores naquelas
com X de origem materna. Em virtude de o imprinting genômico poder explicar este efeito
dependente do genitor, a possibilidade de um gene “imprintado” ligado ao X está sob investigação.
A alta incidência de 45,X em abortos espontâneos já foi mencionada. Esta anormalidade única
está presente em uma estimativa de 1% a 2% de todos os conceptos; sobreviver até o termo da
gestação é um desfecho raro, e mais de 99% de tais fetos são abortados espontaneamente. O X único
é de origem materna em 70% dos casos; em outras palavras, o erro cromossômico que leva a perda
de um cromossomo sexual é geralmente paterno. A base para a incomum alta freqüência de perda do
cromossomo X ou Y é desconhecida. Além disso, não está claro porque o cariótipo 45,X é
usualmente letal in utero porém é, aparentemente, completamente compatível com a sobrevida pós-
natal. Os genes “perdidos” responsáveis pelo fenótipo da síndrome de Turner devem se localizar em
ambos cromossomos, X e Y. Foi sugerido que os genes responsáveis estão entre aqueles que
escapam da inativação do cromossomo X, particularmente em Xp, incluindo aqueles da região
pseudo-autossômica.
Pequenos cromossomos X em anel são ocasionalmente observados em pacientes com baixa
estatura, disgenesia gonadal e retardo mental. Como o retardo mental não é uma característica típica
da síndrome de Turner, a presença de retardo mental com ou sem outras anomalias físicas associadas
em indivíduos com um cariótipo 46,X,r(X) foi atribuída ao fato de que em pequenos cromossomos X
em anel falta o centro de inativação do X. A falha da inativação do X em anel nestes pacientes leva a
superexpressão de genes ligados ao X que são normalmente submetidos à inativação. A descoberta
de um X em anel em um diagnóstico pré-natal pode levar a uma grande incerteza, e estudos de
expressão do XIST estão indicados. Grandes anéis contendo o centro de inativação do X e
expressando o XIST predizem um fenótipo de síndrome de Turner; um pequeno anel faltando ou não
expressando o XIST prediz um fenótipo muito mais grave.
 DISTÚRBIOS DO DESENVOLVIMENTO SEXUAL
E GONADAL
O sexo genético de um embrião é estabelecido no momento da fertilização. Anteriormente neste
capítulo, nós discutimos o papel principal do cromossomo Y e do gene SRY na determinação sexual.
Aqui nós examinamos o papel de vários genes ligados ao X e autossômicos no desenvolvimento
ovariano e testicular e no desenvolvimento da genitália externa masculina e feminina (Tabela 6-5).
Tabela 6-5 Exemplos de Genes Envolvidos em Anormalidades da Determinação e Diferenciação
Sexual
Gene Locus Citogenético Fenótipo Sexual Anormal
SRY Yp11.3
Feminino XY (mutação)
Masculino XX (gene translocado para X)
SOX9 17q24
Feminino XY (com displasia camptomélica)
Masculino XX (duplicação de gene)
SF1 9q33 XY com sexo invertido e insuficiência adrenal
WT1 11p13 Feminino XY (síndrome de Frasier) ou masculino pseudo-hermafrodita (síndrome de Denys-Drash)
DAX1 Xp21.3 Feminino XY (duplicação de gene)
ATRX Xq13.3 XY com sexo invertido (variável)
WNT4 1p35 Feminino XY, criptorquidismo (duplicação de gene)
FOXL2 3q23 Insuficiência ovariana precoce
Atualizado de Fleming A, Vilain E: The endless quest for sex determination genes. Clin Genet 67:15-25, 2004; and Grumbach
MM, Hughes IA, Conte FA: Disorders of sex differentiation. In Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS (eds):
Williams Textbook of Endocrinology, 10th ed. Philadelphia, WB Saunders, 2003.
Para alguns recém-nascidos, a determinação do sexo é difícil ou impossível porque suas
genitálias são ambíguas, com anomalias que tendem a fazer que pareçam com o oposto do sexo
cromossômico (Caso 36). Tais anomalias podem variar desde leves hipospádias em homens (uma
anomalia do desenvolvimento na qual a uretra se abre no lado de baixo do pênis ou no períneo) a um
clitóris aumentado em mulheres. Em alguns pacientes, tanto o tecido testicular quanto o ovariano
estão presentes, uma condição conhecida como hermafroditismo. Anormalidades tanto da genitália
externa quanto da interna não indicam necessariamente uma anormalidade citogenética dos
cromossomos sexuais, porém pode ser devido, por outro lado, a alterações cromossômicas no
cariótipo, a defeitos de um único gene, ou a causas não-genéticas. No entanto, a determinação do
cariótipo da criança é parte essencial da investigação de tais pacientes e pode ajudar na orientação
do manejo cirúrgico e psicológico, como também na consulta genética. A detecção de anormalidades
citogenéticas, especialmente quando observadas em múltiplos pacientes, pode também fornecer
importantes pistas sobre a localização e natureza dos genes envolvidos na determinação sexual e na
diferenciação sexual (Tabela 6-6).
Tabela 6-6 Anormalidades