Resposta Imune Humoral - Linfócitos B

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RESPOSTA IMUNE HUMORAL
Resposta imune humoral é a resposta imune onde as células B produzem anticorpos que causam a destruição de microorganismos extracelulares e impedem a disseminação das infecções intracelulares.
A célula B tem o receptor BCR. Este receptor é um anticorpo! *o próprio receptor é o mesmo anticorpo que ele secreta*
Se o linfócito B ainda não viu o antígeno, ele é virgem. Quando ele entra em contato com o antigeno, o receptor BCR se liga direto nele e o fagocita (O linfócito B é uma APC – tem capacidade de apresentar e fagocitar) ativando uma maquinaria.
O gene do anticorpo tem sítios de poliadenilação (região onde a RNA polimerase adiciona caudas poli-A quando perde afinidade). O anticorpo tem uma região transmembrana, entao o linfocito B virgem só expressa a forma que tem a porçao transmembrane, logo, todo anticorpo vai estar na membrane. A partir do momento que ele fagocita e ativa, ele começa a expressar as duas formas, então vai ter anticorpo na membrane e solúvel (no soro). 
Em outras palavras…..
O BCR é um anticorpo, quando o linfócito B se ativa, ele secreta esse receptor (sendo que ele é o anticorpo). Como isso acontece: quando a cel é virgem, ela faz um transcrito de RNA com uma cauda transmembranar, logo, todo anticorpo que for produzido vai ficar preso na membrana.
Quando vc ativa o linfócito B, vc mantém as duas formas, logo, vai produzir um anticorpo solúvel, que vai ser secretado.
Definição de Anticorpos (Ac) ou Imunoglobulinas (Ig): são proteínas que se ligam de forma específica aos antígenos. 
*linfócito B ativo – plasmócitos* 
A célula B só é ativada quando entra em contanto com o antígeno!!!!!!
Estruturas das imunoglobulinas
duas cadeias pesadas e duas cadeias leves; 
Fc – parte debaixo, função cristalizável; parte constante responsável pelas funções do anticorpo
Fab – parte de cima, parte que se liga ao antígeno (reconhece o epítopo).
O Y reconhece a mesma molécula de ambos os lados; isso é inteligente por causa do complemento, pois quanto mais o anticorpo se ligar, mais ele ativa o complemento. 
O complemento liga no Fc pois é a parte constante.
O anticorpo reconhece um epítopos e anticorpos diferentes vão reconhecer diferentes epítopos.
Afinidade – força de interação entre um único sítio de ligação Ag-Ac (em um único epítopo). Avidez é a somatório de todas as afinidades.
A molécula de anticorpo é muito flexível, permitindo a ligação à superfícies ou antígenos com vários formatos e orientações.
Classificação das imunoglobulinas: (de acordo com Fc)
•IgG – cadeia pesada gama
•IgM – cadeia pesada mi; fase aguda, logo o BCR é um IgM
•IgA – cadeia pesada alfa
•IgD – cadeia pesada delta
•IgE – cadeia pesada epsilon
Diferentes Fc vão dar diferentes funções. 
IgM
•1º anticorpo a ser produzido; 
•não é em forma de Y e sim de 5 Y juntos; a vantagem é que vc liga mais, é mais potente, e •ativa mais o complemento; ele vai ser secretado muito rápido;
•região constant reage com o complement;
•não neutriza virus ou toxinas.
IgG
•mais abundante;
•principal Ig dos espaços extravasculares;
•transferência placentária – anticorpo que protege o bebê; o IgM não passa pela barreira placentária por ser um pentâmero, então é muito grande para atravessar;
•fixa complemento;
•excelente opsonina;
•neutraliza toxinas e virus.
IgE
•bom contra helmintos; vilão da alergia;
•Fc alta capacidade de se ligar em eosinófilos e mastócitos;
•baixa concentração; (quem é alérgico tem alta concentração)
•não fixa complemento.
Resposta alérgica – no 1º contato vc só induziu a resposta imune mas não sofreu os efeitos pq demora pra ocorrer essa resposta; primeiro produz IgM que depois vira IgE. No 2º contato vc já tem IgE, então vai ter degranulação dos mastócitos e eosinófilos.
Cada vez mais fica piora (a cada contato) pq quanto mais contato, mais resposta, mais IgE e mais células carregando esse IgE.
IgA
•2º mais abundante;
•ta na circulação como dímero porém é secretada como monômero;
•é a principal imunoglobulina que vai estar nas mucosas (vaginal, anal, oral, nasal);
•neutraliza vírus;
•péssimo fixador de complemento; faz sentido pois nosso corpo é um cano, da boca ao ânus, e tudo o que está no cano é “fora do corpo”, e o sistema complemento é solúvel;
•bactericida contra bactérias gram-negativas, na presença de lisozima.
O anticorpo interage com o antígeno através de forças eletrostáticas, ligações de H, forças van der waals, forças hidrofóbicas.
Populações de células B: B1, B2, B10 e B reguladoras
B1: fica na cavidade pleural e peritoneal e está presente no baço e ausente em linfonodos.
é de longa vida;
faz auto-renovação que produz IgM poli-reativas, ou seja, produz anticorpos naturais – responde à PAMPs; é chamado de linfócito inato (ele disse q não vai cobrar isso!!!!)
B2: produz muito anticorpo; produz muito IgG; sofre hipermutação (aumenta a capacidade de ligação a um antígeno) – B marginal e B folicular/maduro; 
a B marginal fica no baço (enxerga o sangue) e produz anticorpos preventivos;
o B folicular tem no linfonodo e no baço, sai da medula como B virgem e encontram os antígenos nos órgãos linfoides periféricos; são ativados virando plasmócitos (célula B ativada) ou célula B de memória;
uma vez que tem o plasmócito ele fica circulante no corpo todo.
B10: ainda não se sabe a origem nem função.
B reg: ((não vai cobrar na prova!!!)) função: desativação (através de IL-10, TGF-beta e CTLA4) e indução de T reg
Os linfócitos B também vêm da medula, só que ao contrário dos linfócitos T que saem de lá e sofrem maturação no timo, as células B “sofrem tudo” lá na medula – viram virgens, ou seja, ganham um receptor (BCR – anticorpo). Quando eles estão maturados, aí sim saem da medula e vão povoar os linfonodos.
Célula tronco – linhagem comprometida com linfócito – compromete com o linfócito B – ganha a 1ª cadeia (cadeia pesada) – 1ª recombinação – 2ª recombinação (vira o linfócito B) – seleção negativa na medula (((porém ele falou q é muito complexo e não vai cobrar!!!)))
Cada receptor B (anticorpo) vai ter uma Fc (cadeia pesada – ou IgM ou IgG ou IgA ou IgE) e ele pode escolher qual ele vai ser. Como muda: perdendo pedaços do DNA, vc passa a fazer o próximo. O 1º fragmento é IgM (constitutivo) pra virar IgG, perde o pedaço do IgM e vai ter só o outro pedaço que é o IgG (recombinação). 
Pra gerar a afinidade/especificidade de ligação ocorre a recombinação VDJ (são 100 segmentos de V, 23 de D e alguns de J) – V1D1J1 ou V1D1J2 ou V1D2J1 (tipo análise combinatória – múltiplas possibilidades). 
Vc pode quantificar as regiões ligantes – aumenta a variação.
*VDJ recombinase (RAG) – escolhe aleatoriamente as regiões; vão ter regiões de clivagem e regiões de ligação, então essa enzima tanto corta quanto cliva*
ATIVAÇÃO DO LINFÓCITO B:
1º sinal – anticorpo se ligar no antígeno 
2º sinal – via clássica do complemento – complemento ligado no patógeno (CR2); comprova que aquilo é um patógeno, o complemento funciona como uma segurança
(mas ainda não é efetora!!)
Linfócitos B timo dependentes: precisa da célula T (apresentação) para induzir produção de anticorpos (pois ele fagocita proteínas);
Linfócitos B timo independentes: não apresenta pro linfócito T pq fagocitou algo que não era pep (um carboidrato, por exemplo). >a maioria vai ser anticorpo do tipo IgM pq não interage com o linfócito T<
Como IgM vira IgG?? Sinapse imunológica!! 
O linfócito T que induz o linfócito B a ter memória.
Quando a célula B é ativada, apresenta pro linfócito T e vão ter moléculas co estimuladoras e citocinas. Estimula muito esse linfócito B a se proliferar e a se diferenciar. Esta também é feita por citocinas!
A mudança de afinidade é feita pelo CD40. O linfócito B e o T ficam em lugares separados no linfonodo. Quando chega um antígeno, o linfócito B começa a proliferar (IgM); chega o linfócito T, se liga na célula dendritica e apresenta – começa a proliferar o linfócito. Antes de cair na circulação, eles precisampassar pela zona T e B, onde eles se encontram. Nessa hora, dentro do linfonodo, que o linfócito B vai apresentar pro linfócito T.
Mediante o estimulo do linfócito T, a célula B vai virar um plasmócito extremamente competente.
Th2 induz alergia pq produz anticorpos IgE
Mudança de isotipo: (o linfócito T estimula o linfócito B a mudar o isotipo)
dependendo da citocina que o linfócito T(ou B????) produzir, vai gerar um anticorpo; mudar de um tipo de anticorpo pra outro, ou seja, mudar de IgM pra IgG ou IgE ou IgA e por ai vai... 
Citocina envolvida pra virar th2: IL-4
o IL-4 quando secretado induz o anticorpo a ser IgE; th2 – IgE (asma, choque anafilático)
Então o th2 induz alergia pq produz anticorpos IgE que se ligam a eosinófilos e mastócitos
O interferon gama induz IgG pq no th1 o interferon gama ativa o macrófago a se tornar super matador; e o IgG é o principal anticorpo opsonisante (ta sendo estimulado por interferon gama)
*é o linfócito que diz qual vai ser o anticorpo*
IgA precisa de TGF-beta, quem produz é a T reg que ta muito presente na mucosa intestinal, logo, tendo muito TGF-beta vai ter muito IgA
Maturação de Afinidade:
Quando linfócito B ta proliferando e vai pra zona T, depois da zona T vai ter uma região onde aleatoriamente vão ter mutações pontuais (hipermutações somáticas) no receptor devido a interação do linfócito T com o B via CD40
*o linfócito T uma vez que tem o TCR, vai ser esse TCR pra vida inteira; já o linfócito B, se ele interage com o CD40, ele pode modificar o BCR dele na região de afinidade. Com isso pode gerar um anticorpo q não vai ser ligar a nada mas também pode gerar um anticorpo q ligue mais forte – vai proliferar mais, então é ele quem vai povoar; por isso tomamos 3 doses de vacinas, pq queremos gerar muito anticorpo de alta afinidade*
No HIV não temos anticorpo de alta afinidade pq ele infecta as células TCD4, e é ele quem da o start point pra diferenciar e ter IgG de alta afinidade; é a interação do linfócito T com o linfócito B via CD40 que da ativação para produzir anticorpos de alta afinidade. Por isso não ganhamos imunidade contra o HIV, pq não vamos ter linfócito TCD4.
A memória no caso do linfócito B, são linfócitos B que tem IgG na membrana.
Quando vc tem o 1º contato, vc demora de 5 a 10 dias pra ter anticorpo detectável, mas no 2º contato vc já pode ter no 2º dia, pq tem muito linfócito B já pronto, então é rápida a expansão. 
Quanto mais contato, mais proliferação e mais células de memória vão ser geradas.
Funções da resposta imune humoral:
1- neutralização de microrganismos e toxinas: suponha que um microrganismo quer invadir uma célula, se vc coloca um anticorpo contra ele, vc pode bloquear a entrada dele; então neutralização é bloqueio, o microrganismo não chega na célula; se a toxina se liga na célula, esta morre, porém se a toxina se liga no anticorpo, a célula sobrevive pq a toxina não penetra na célula.
2- opsonização e fagocitose de microrganismos: o anticorpo se liga no patógeno, a célula que tem receptores pro Fc vai fagocitar muito mais rápido e gerar mais resposta destruidora.
3- citotoxicidade celular dependente de anticorpo: a célula se ligou no anticorpo, a célula NK se liga nela e leva a apoptose dessa célula.
4- ativa o complemento: é a principal forma de o anticorpo matar!!! lise- c9 (MAC), fagocitose- c3b e inflamação- c3a, c4a e c5a – via clássica.