ANTICORPOS E RESPOSTAS HUMORAIS

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ANTICORPOS E RESPOSTAS HUMORAIS 
Anticorpos também chamados de Imunoglobulinas, são Glicoproteínas Solúveis que apresentam capacidade de ligar de forma específica aos antígenos. Essa forma secretada do anticorpo fica solúvel no sangue, no plasma, nas secreções, nas mucosas e nos fluidos, são importantes porque se ligam de forma específica aos antígenos, essa ligação que gera proteção contra esses antígenos. 
Presentes tanto nos soros quanto nos fluidos teciduais de todos os mamíferos. 
Outro local presente é a superfície das células B, como receptores de células B. Quando estão livres no sangue e na linfa são chamados anticorpos. 
As Imunoglobulinas têm uma família de proteínas que são divididas em:
· Classes: IgA, IgD, IgE, IgG, IgM.
Se diferem no tamanho, carga elétrica, composição de aminoácidos e no conteúdo de carboidratos. 
· Subclasses: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4
 IgA1, IgA2
· O que gera diferença de classes
São as diferenças na região das cadeias pesadas, que vão diferir as classes de anticorpos, ou seja, cada classe tem um tipo e cadeia pesada. 
A região variável, vai variar de acordo com antígeno para o qual ela foi produzida, ou seja, ela e uma região específica. Ela vai ser diferente de acordo com o patógeno para o qual foi produzido a IgG.
· COMPLEXO RECEPTOR DE CELULA B 
Onde é encontrado uma molécula de imunoglobulina e ela é associada há outras cadeias de proteínas, que são a IgAlfa e IgBeta que são responsáveis pela sinalização desse complexo. 
Quando o receptor é ligado por antígeno, o conjunto de proteínas, sinaliza para ativar a célula B, esse receptor no caso da célula B é importante pois ele vai dar o primeiro estímulo para ativação da célula B e após isso ela vai secretar os anticorpos que ficarão solúveis nas secreções. 
· FASES DAS RESPOSTAS IMUNES HUMORAIS 
Célula B virgem tem um receptor IgM e IgD de membrana. O receptor BCR, reconhece antígenos da sua forma intacta, ou seja, ele não precisou ser processado para ser reconhecido por essa célula B.
Quando essa célula B reconhece esse antígeno, ela será ativada, sofre expansão clonal e vai se diferenciar. 
A diferenciação e quando essa célula B parte dessa expansão clonal se diferencia em plasmócito, que é a célula secretora que tem a função efetora, ou seja, a célula que secreta o anticorpo; e a outra parte me células de memória.
A primeira coisa que o linfócito B efetor (plasmócito após a sua ativação) faz, é produzir IgM que é o primeiro anticorpo a ser produzido em uma resposta humoral (marcador de infecção recente). 
Quando o linfócito B recebe o auxílio de Células T Auxiliares (CD4), o linfócito B consegue produzir outras classes de anticorpos, como IgG, IgA ou IgE. Essa troca de produção, de classe é chamado de Troca Isotipica. 
Também ocorre a Maturação da Afinidade induz o anticorpo que é capaz de ligar com uma alta afinidade, ou seja, ele se liga de forma muito eficiente aos antígenos. A reexposição vai gerar o aperfeiçoamento da resposta imune humoral.
O que sobra são as células de memória e alguns plasmócitos, chamados de plasmócitos de vida longa que migram para a medula óssea depois de ativados e ficam nela secretando anticorpos por muito tempo. Isso que mantem os níveis anticorpos e IgG no sangue que promove proteção para a vida toda, dependendo do tipo de infecção ou vacina. 
· RESPOSTAS PRIMÁRIAS E SECUNDÁRIAS
· Resposta Primária: quando o individuo se infecta pela primeira vez, ele não tem célula B de memória. As células B virgem vão reconhecer aquele vírus nos órgãos linfoides secundários, ao reconhecer o antígeno essas células B sofrem expansão clonal, são gerados plasmócitos e o primeiro anticorpo produzido é o IgM que predomina nessa resposta primaria, começa a ser produzido também IgG, mas em pequena quantidade. O que sobra dessas infecções são os plasmócitos de vida longa e células de memória.
· Tempo: 5 a 10 dias para começar detectar anticorpos IgM no corpo da pessoa.
· Pico: baixo
· Classe de Anticorpo: muito mais IgM do que IgG.
· Afinidade do Anticorpo: afinidade média baixa, mais variável de acordo com a infecção. 
· Resposta Secundária: Se a pessoa tiver contato novamente com essa infecção ela já terá células de memória, que responderão muito mais rápido, pois não são necessárias todas as etapas anteriores de ativação. Elas fazem um pico de expansão clonal bem mais expressivo e aqui na resposta secundaria o que predomina é o anticorpo IgG e terá muito mais plasmócitos de vida longa e muitas mais células B de memória. 
· Tempo: 1 a 3 dias pois já tinham células de memória.
· Pico: alta
· Classe de Anticorpo: aumento relativo da IgG ou sob certas circunstâncias da IgA ou IgE. (troca de classe de cadeia pesada)
· Afinidade do Anticorpo: afinidade média alta (maturação da afinidade). 
· SEQUÊNCIA DE EVENTOS NAS RESPOSTAS DE ANTICORPOS DEPENDENTES DE CÉLULAS T 
A resposta humoral é melhor quando tem a participação dos linfócitos T, os linfócitos T auxiliares, auxiliam as células B na produção dos anticorpos, isso é chamado de resposta humoral T dependente.
O linfócito T é ativado com todas suas etapas e em um momento a célula B é ativada, ao mesmo tempo que o linfócito T é ativado só que me locais diferentes, então tanto o linfócito T quanto o B serão ativados. Em um outro momento a célula é ativada sem a participação da célula T e elas migram em direção uma a outra e se encontram, numa região específica chamada de borda do folículo, ocorre a interação inicial entre células B e células T. 
Tanto a célula B quanto a célula T são especificas para o mesmo antígeno, porem elas reconhecem esse antígeno me locais diferentes, de formas diferentes e depois interagem, pois o linfócito B está buscando o auxílio do linfócito T para aperfeiçoar a resposta humoral. Os plasmócitos são de vidas curtas e expansão clonal de outros linfócitos que migram de volta para dentro dos folículos juntamente com a célula T folicular.
As respostas imunes humorais vão ser aperfeiçoadas nos centros germinativos, que são locais de intensa proliferação de células B, que terá a participação de células T foliculares e células dendríticas no aperfeiçoamento da resposta humoral. 
*A expansão clonal é dentro e fora do folículo*
· APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS A CÉLULAS T
 
O linfócito B atua como uma célula apresentadora de antígeno, ele reconhece um linfócito proteico, ou seja, para ele interagir com o linfócito T ele precisa apresentar proteínas para o linfócito T, pois o TCR só reconhece um pedaço de proteína. 
Tudo isso vai ser endocitado, essa endocitose mediada pelo receptor; os antígenos de proteínas serão processados pela vida de MHC de classe 2 e esses antígenos processados vão se ligar ao MHC de classe 2 e serão apresentados ligados a esse MHC.
Dessa forma, esse linfócito B consegue apresentar o pedacinho dessa proteína, que é peptídeo via MHC e o linfócito T consegue reconhecer e da sinais para ativar essa célula B. Um dos auxílios que ele faz é produzir citocinas que ajudam a ativar essa célula B. 
*Na resposta T dependente sempre vai ter a participação de proteínas. *
· ATIVAÇÃO B DEPENDENTE DE T
O BCR da célula B reconhece proteína, endocitando o antígeno, processando na via de MHC de classe 2 os peptídeos gerados; processamento das proteínas internalizadas na via de MHC de classe 2, os peptídeos que são enviados das vesículas, vão ser ligados ao MHC de classe 2 e são expressos, apresentados na membrana do linfócito B. O TCR reconhece o peptídeo.
Tanto o linfócito B quanto o T, estão reconhecendo o mesmo antígeno. 
Um sinal muito importante é dado pela molécula CD40L, que vai se ligar a uma outra molécula chamada CD40 e a interação entre essas duas moléculas também será fundamental para que haja a ativação do linfócito B dependente de T. Caso não haja esse CD40, não há a troca de isótopo.
*Para que haja essa interação T e B, se a célula T estiver expressando a molécula CD40L.*
Ativação de células B por citocinas e CD40L, inicia a reação do centro germinativo. Ativação da célulaB extra folicular; mudança de isotipo; mutação somática limitada; plasmócitos de vida curta.
Essas células B migram para dentro dos folículos e há a formação dos centros germinativos e ocorre muita mudança de isotipo e maturação de afinidade; geração das células de memória e de plasmócitos de vida longa. 
· TROCA DE ISOTIPO
Célula B é ativada e produz IgM.
Para a produção de IgG, citocina IFN-gama que é produzido pelo linfócito Th1. IgG ajuda nas respostas fagocíticas, participa da ativação do complemento, imunidade neonatal (transferência placentária). 
Para a produção e IgE, tem que ter IL-4 que e produzido pelo linfócito TH2. IgE ajuda na imunidade contra helmintos, degranulação de mastócitos e hipersensibilidade imediata (reações alérgicas). 
Para a produção de IgA, citocinas como TGF-beta, BAFF. IgA ajuda na imunidade das mucosas, pois é transportada no epitélio das mucosas. 
· Resposta T Independente: resposta imune humoral que ocorreu sem a participação dos linfócitos T. Antígenos poliméricos, especialmente polissacarídeos; também glicolipídios; ácidos nucleicos. 
· Resposta T Dependente: a resposta tem que ter proteína, já que o linfócito T só reconhece proteína. 
· REGULAÇÃO DAS RESPOSTAS IMUNES HUMORAIS 
As respostas imunes humorais devem ser reguladas para que não haja uma produção de anticorpos hiperprodução de anticorpos; para que não haja uma produção desregulada ou uma resposta autoimune e desencadeei uma inflamação.
· Retroalimentação de Anticorpos: à medida que eles são secretados e produzidos pelas células B, eles começam a se ligar aos antígenos solúveis e esses complexos formados por anticorpos e antígenos, começam a se ligar na membrana dos próprios linfócitos B, porem a porção Fc se liga a um receptor inibitório da célula B. Ele e importante para regular a produção de anticorpos, par que não haja uma produção exacerbada. 
*ITIM e um emotivo de inibição, que inibi a célula B e bloqueia a produção dos anticorpos. *
· FUNÇOES EFETORAS DO ANTICORPOS 
· São estimulados por doenças: Infecciosas, Autoimunes e Alérgicas. 
· Estimulados por vacinas. Ativando plasmócitos, células de memória.
· Funções Efetoras dos Anticorpos: 
· Neutralização de microrganismos e de toxinas; 
· Opsonizacao de fagocitose de microrganismos; 
· Se liga na superfície e células de infectadas, induzindo um processo chamado e Citotoxicidade celular dependente de anticorpo; 
· Ativação do complemento (anticorpo secretado-IgG e IgM), lise do microrganismo.
· Neutralização de Microrganismo: 
· Sem Anticorpo
· O patógeno entra através da barreira epitelial;
· Infecta a célula pelo microrganismo, se liga ao receptor, invade a célula e se replica;
· Essa célula infectada vai produzir vírus e esse vírus vão infectar outras células.
· Com Anticorpo
· O anticorpo bloqueia a penetração de microrganismos através da barreira epitelial; 
· O anticorpo bloqueia a ligação do microrganismo e infecção das células;
· O anticorpo bloqueia a infecção da célula adjacente. 
· Opsonizacao e Fagocitose: 
O anticorpo recobre o microrganismo e ao recobrir a porção Fc fica exposta e os fagócitos têm receptor para essa porção Fc e se liga a IgG e da sinais para o macrófago fagocitar o microrganismo. Mediada pelo anticorpo.
· Citotoxicidade Mediada por Células Dependente de Anticorpos: 
E um evento citotóxico que envolve o anticorpo, ele foi produzido contra um antígeno viral, uma célula infectada por um vírus e para eliminar essa célula e que quando o anticorpo se liga a essas células infectadas ele possui células NK, por exemplo, que possuem Fc-gamaR que se ligam ao Fc e ativa a célula NK que produz as citotoxinas que induzem a apoptose da célula alvo.
· Combate a Helmintos: 
A célula TH2 que produz IL-5, IL-4, IL-13; e a IL-5 por exemplo, ativa eosinófilos; e a IL-4 ativa troca de isotipo para produção de IgE, que ira se ligar a superfície do helminto, junto com os eosinófilos que contem grânulos (que são tóxicos) que vai ajudar a digerir o helminto e promover a morte do helminto.
· Imunidade de Mucosa:
A IgA e secretada junto com a cadeia j, formando dímeros, secretadas pelos plasmócitos, se ligam ao receptor que se chama poli-Ig e dessa maneira essa IgA e secretada. Essa interação dessa cadeia j com esse receptor em forma secretora da IgA permite o transporte através do epitélio da mucosa; e secretada no lúmen.