Aula 6 Toxicologia de metais pesados

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TOXICOLOGIA DOS METAIS
° Pesados: Chumbo, Arsênio, Cádmio, Mercúrio
° Metal: nome genérico dos elementos sólidos (exceto mercúrio), geralmente dúcteis e maleáveis, eletropositivos, bons condutores de calor e eletricidade, que possuem tendência a formar compostos iônicos.
Para produção de soda cáustica, se utilizava metil-mercúrio.
IUPAC: nova denotação:
Metais nutricionais essenciais: Cobalto, Cromo III (responsável por várias reações no nosso organismo – cromo IV é extremamente tóxico no organismo), Cobre, Ferro (formação de hemoglobina), ManganÊs, Molibdênio, Selênio, Zinco.
Metais com possíveis efeitos benéficos (ainda em estudo): Boro, Níquel, Silício e Vanádio.
Metais sem efeitos benéficos: Alumínio (muito leve, muito utilizado na indústria), Antimônio, Arsênio (envenenamento de reis, mas era muito utilizado na agricultura um aditivo com arsênio, diminuindo a flora patogênica e melhorando a performance dos animais. Mas em pequenas concentrações, é carcinogênico para o ser humano), Bário, Berílio, Cádmio, Chumbo, Estrôncio, Mercúrio, Prata e Tálio.
° Metais nutricionais essenciais
	- São necessários para que haja desenvolvimento normal do organismo
	- Cobalto, cromo III, Manganes, Cobre, Ferro, Molibdênio, Selenio (sua falta causa causa deficiência mental; em excesso pode causar selenose), Zinco (necessário para maturação do timo imunossupressão)
° Metais com possíveis efeitos benéficos (depende da dose!): níquel, (co-fator), boro, silício (falta pode causar deformação óssea), vanádio
° Metais sem efeitos benéficos: alumínio, antimônio, estrôncio, prata e tálio (todos esses são muito usados na industria e pouco se sabe sobre os efeitos desses metais). Outros: arsênio, bário, berílio, cádmio, chumbo, mercúrio
° Arsênio – foi muito utilizado na avicultura como promotor de crescimento e na suíno cultura. No entanto, é carcinogênico em baixas concentrações em humanos (geralmente causa câncer de pele, mas pode causar câncer no TGI).
° Níquel – carcinogenico quando inalado. Ex. toxicologia ocupacional fundição 
° Ferro – quando ligado a carboidratos e injetado na derme pode causar neoplasia no local (in loco)
Fatores que interferem na toxicidade:
- Forma química: Metal elementar, compostos orgânicos ou inorgânicos, grau de ionização (Arsênio zero não é tão tóxico quanto o trivalente e o tetravalente).
- Via de exposição: Vias pulmonar, dérmica e oral.
- Estado fisiológico: Mulheres grávidas, com necessidade de Cálcio é competido pelo chumbo. Deficiências de cálcio e zinco também fazem com que aja maior absorção de metais para compensar.
- Presença de outros íons: Fazem com que os metais sejam rapidamente absorvidos
Mecanismo de ação:
Alguns e são utilizados em terapia para eliminação de metais do organismo (precisa saber com qual ele interage mais)
- Oxigênio: (-OH, -COO, -OPO3, >C=O) Metais de transição
- Enxofre: -SH, -S-S- (Mercúrio e Chumbo)
- Nitrogênio
° Onde encontramos os metais?
	- Lençóis freáticos (Arsênio)
	- Cavernas (Rochas vermelhas – ferro)
	- Rochas 
	- Não se encontram metais na sua forma pura ele está sempre ligado a outro metal, ou outra substancia. Exceção: ouro 
	- Contaminação de lençois freáticos concentração alta de arsênio nas águas em Bangladesh. O metal é oxidado e liberado na água.
° Na evolução do homem passou a explorar metais, devido suas propriedades: é maleável (útil para fazer armas, ferramentas, cunhas, taças)
	- O uso de metais acompanhou a evolução do homem
	- Qual o grande problemas dos metais na indústria? Poluição ambiental. Ele pode ser lançado na atmosfera, em aterros (nestes locais são jogadas pilhas, baterias, latas), em rios. 
° Contaminação ambiental
	- Chumbo
· Símbolo químico: Pb (plumbium)
· Z = 82
· Características: baixo ponto de fusão (600-700ºC), maleável, estável (faz ligações covalentes estáveis) característica importante: útil em trabalhos refinados, pois era fácil de se trabalhar. 
· Romanos e o uso de chumbo: campeões em poluir o ambiente faziam moedas, utensílios domésticos (taças), aquedutos (que fazem o transporte de água), uso de acetato de chumbo pra fazer vinho (sabor adocicado; causava demência; possível responsável pela morte dos reis) 
· Doença crônica por intoxicação de Pb: saturnismo (Saturno quem ofertou o Pb ao homem para trabalhar)
· Atualmente: componentes de tintas (óxido de chumbo 40% da tinta era composta por esse constituinte para dar intensidade na cor crianças podem comer ‘lasquinhas’ da tintura), tubulações, peso de pesca e munição (na prática da caça, acaba ficando resíduos de bala de chumbo no solo), baterias e pilhas, aditivo de gasolina (foi banido há uns 5 anos aqui no Brasil, Itália ainda não) dá mais potência ao carro, octanagem), medicamentos ou embalagens para cremes (embalagem ficava mais maleável)
· Vias de exposição: via inalatória (via de exposição ocupacional metalúrgicos, indústria química), via oral (água contaminada, tintas, lápis escolar contaminação ambiental pode atingir o organismo por essa via), cutânea e percutânea (é menos importante; balas de Pb; o grande problema no tecido é o chumbo metálico, que oxida o organismo, na tentativa de isolar o material, produz substancias ácidas, que leva a um processo de oxidação do metal, ionizando o Pb, que pode cair na circulação e causar intoxicação crônica)
· Toxicocinética
	.Absorção: em relação a formas químicas, o chumbo metálico é difícil de ser absorvido, mas se ele estiver no tecido e sofrer oxidação ele pode ser distribuído, e causar efeito tóxico. Os chumbos inorgânicos ou sais de chumbo (óxidos, iodetos, sulfetos) são pouco absorvidos, podem ser corrosivos. O grande problema é o chumbo orgânico (tetraetil, tetrametil chumbo), que tem uma certa lipossolubilidade e passa fácil pelo TGI presente nas águas ou via inalatória (tetrametil chumbo polui o ar). Em relação a idade, sabe-se que os indivíduos jovens absorvem mais (42%) facilmente do que indivíduos adultos (15%), além do que crianças retém maior quantidade (32% versus 5%) isso porque o Pb compete com os íons Ca2+ crianças precisam depositar cálcio nos ossos porque estão em fase de crescimento o cálcio vem da dieta a criança necessita muito de cálcio (tem atividade intensa de cálcio, e seus enterócitos expressam uma afinidade maior pelo Cálcio e transfere para luz do intestino), então os próprios enterócitos dela são diferenciados, havendo mais transportadores de ions Ca2+ do que adultos como o chumbo compete com o cálcio, se liga a esses transportadores que transportam o chumbo para dentro. Em relação a deficiências nutricionais Ca2+, vitamina D, Zn2+ o chumbo compete com o Ca e o Zn o Pb tem um efeito imunossupressor (ligado ao Zn); a vitamina D, quando ativada em dihidroxicolicalciferol (vitamina D3 ativa), faz com que lá no TGI haja absorção de Ca faz com que os enterócitos expressem na luz do intestino mais transportadores de Ca, para traze-lo para dentro se não há D3, o organismo entende que tá faltando Ca2+, expressando mais transportadores. Em relação ao estado fisiológico mulheres grávidas precisam de muito Ca, pois transferem grande parte dele para o feto; na lactação, ela deve ingerir grande quantidade de Ca da dieta, porque ela produz muito leite; nessas duas situações, as mulheres absorvem mais Ca.
Ao acumular chumbo nos ossos, se entrar numa deficiência nutricional de Cálco, terá reabsorção óssea, absorvendo chumbo ao invés de cálcio
	.Distribuição: 99% ligado a hemoglobina de eritrócitos, e é distribuído (não causa anemia por causa disso). Ele tem certa lipossolubidade, e então entra no SNC, onde vai causar os maiores danos. O chumbo compete com o cálcio, e vai se depositar nos ossos (95%), fazendo uma reserva deste metal. Processo de reagudização de uma intoxicação: o Pb pode persistir por anos no organismo, já que se liga aos ossos com afinidade. Então, quando a pessoa está na fase água, ele se mobiliza para os ossos e fica lá. Se a pessoa tem alguma deficiência nutricional, quebra uma perna (liberação de Pb na circulação), meulherna menopausa, há um reagudização do quadro de intoxicação. O Pb é teratogênico, pois passa pela placenta. 
	.Biotransformação: é baixa. O Pb metálico sofre oxidação; nos demais ocorre dealquilação liberação da forma catiônica
	.Excreção: ele é pouco excretado, não é muito hidrossolúvel. Ocorre pela urina, bile, leite (este ultimo é um problema pro neonato e saúde publica, no caso de vacas leiteiras). 
· Toxicodinâmica: afinidade por grupos sulfidrilas (tiol), como a glutationa (anti-oxidante) liga-se a ela, havendo aumento no estresse oxidativo desenvolvimento de neoplasias. 
.Por competir com Zn e Ca, interfere em atividades enzimáticas e em canais de Ca2+:
.Processo de liberação de neurotransmissores na sinapse: o impulso nervoso chega, há formação da hiperpolarização. Nos axônios há liberação de NT devido entrada de Ca, fazendo com que microtubulos venham ate região de membranas e liberem os NT o Pb promove parada na liberação de NT, já que compete com o Ca na região de sinapse (axônios). 
.Inibição da enzima ácido delta-aminovulêmico desidratase, ferroquelatase estas enzimas tem síntese importante na síntese de hemoglobina. Na mitocondria, o Pb interefe na atividade dessas duas enzimas, que fazem parte de uma via de biosíntese. Havendo inibição de acido delta-aminovulêmico , há aumento de ácido 5 aminovulêmico, o que é um marcador para intoxicação de Pb. 
· Sinais clínicos da intoxicação aguda: ataxia (dificuldade de se mover), hiperestesia (hiper-excitação), cegueira parcial ou total, nistagmo (caracteristico de lesão cerebral), opistótono e convulsões, alterações do TGI (choque hipovolêmico – o individuo vomita muito, puramente água)
· Sinais de intoxicação crônica: anemia hipocrômica microcítica (VCM e HCM diminuídos), presença de reticulócitos, alterações musculares (fraqueza), alterações neurológicas (saturnismo demência) 
· Diagnóstico laboratorial: no sangue é possível encontrar Pb, mas é caro (metodologia especifica), e na urina busca-se o precursor para produção de Hb (ácido delta aminovulêmico, que é um marcador biológico). 
	- Mercúrio
· Símbolo químico: Hb (hydrargyrum prata líquida)
· Geralmente está ligado a alguma coisa
· Z = 80
· Caracteristicas: baixíssimo ponto de fusão (70ºC volatiliza facilmente), líquido, altamente reativo 
· Baia de Minamata: Instalação Chisso (indústria). Caracterizada por alta produção de fertilizantes e outros compostos químicos (ácido acético, acetaldeído). Em 1956, surgiu a doença de Minamata: animais, principalmente gatos, não reconheciam donos, tornavam-se agressivos, convulsionavam. Depois, humanos começaram a apresentar os mesmos sintomas pelo consumo de peixes contaminados. Acharam que era uma doença infecciosa, isolaram os doentes. Exposição intrauterina, crianças nasciam com alterações neurológicas importantes. Somente em 1967 houve parada na produção – 10 anos após descoberta da causa. Em 1997 o governo começou a indenizar os afetados. Em 2001, a baia foi descontaminada. 
· Usos: na metalurgia e no garimpo (faz ligas ex. o ouro é retirado da água com adição de mercúrio eles se ligam, volatiliza-se o Hg e fica somente o ouro); termômetros e barômetros; catalisadores de reações (acetaldeído, cloro, soda caustica); pilhas e baterias; fungicidas e herbicidas (contaminação ambiental por isso foi banido); medicamentos (timerosal mertiolate); amalgamas (dentes)
· Vias de exposição: inalatória (quando ele se funde, é Hg0 chegando no alvéolo, já difunde na circulação. No SNC, ele se oxida e ioniza, formando Hg2+, que é altamente reativo e não consegue mais sair do SNC, causando lesões; é uma via ocupacional), oral (contaminação de peixes e frutos do mar; contaminação ambiental é a mais importante via de exposição da população ao mercúrio), cutânea e percutânea (baixa absorção)
· Toxicocinética
.Absorção: Em relação à forma química o Hg elementar não é absorvido via cutânea, se for ingerido muito pouco é oxidado, mas se ele for inalado será extremamente tóxico, o que é o caso de garimpos. Os sais de mercúrio são corrosivos, como o cloreto de mercúrio, e devido lesões que causa, pode ser absorvido pela pele; se inalado é absorvido prontamente. O Hg orgânico é rapidamente absorvido, por ser bastante lipossolúvel, e é pouco biotransformado (etilmercúrio, metilmercurio), sendo pouco excretados importância via oral, devido contaminação de peixes, e outros alimentos. 
.Distribuição: se liga a proteinas plasmáticas, eritrócitos e se difunde facilmente nos tecidos. Se for Hg0, ele se oxida e não sai mais do SNC. Passagem transplacentária (no tecido fetal ele lesiona principalmente o SNC). 
.Excreção: é pouco biotransformado, logo pouco excretado. Geralmente pela urina e bile, sofre ciclo entero-hepatico (é reabsorvido), passa para o leite. 
· No ambiente há microrganismos que metilam o Hg, tornando-se metilmercurio, sua forma mais toxica, pois é altamente absorvido pelo TGI. Estes microrganismos são alimentos para animais maiores, até que atinge os humanos. Ex. caramujo incorpora metilmercurio (vai se acumulando) lambari se alimenta e biomagnifica peixe maior se alimenta do lambari, ha maior acumulação aves mamíferos o Hg passa por um processo de biomagnificação (‘passar de um para outro’) e bioacumulação. Humanos estão no topo da cadeia alimentar. Quanto maior o animal, mais ele acumula Hg. 
· Toxicodinâmica: liga-se a grupamentos tióis, como cisteína (proteínas) e glutationa (irá promover estresse oxidativo, já que depleta-se glutationa). Em alguns casos é co-fator, interferindo na atividadenormal de enzimas. O ácido lipolico é um co-fator para descarboxilação do ácido piruvido, que é convertido em Acetil-CoA, e formação de ATP se houver inibição do ácido lipólico, não há produção de ATP.
· Sinais clínicos da intoxicação aguda (é característica de exposição pela via inalatoria): dispneia, tosse seca, febre, pneumonia intersticial e atelectasia (os alvéolos murcham, colabam não há troca gasosa, hemorragia pulmonar e epistaxe (sangramento ao tossir, espirrar), alterações no TGI (contrações do estomago e outras regiões), o que evolui para sintomas no SNC. 
· Sinais clínicos da intoxicação crônica: ataxia, tremores de cabeça, alterações comportamentais (demência, psicose, alucinações), depressão, convulsões. Pode ocorrer insuficiência renal o Hg induz a formação de imunocomplexos (não se sabe bem o mecanismo: quando se liga aos eritrócitos, muda sua conformação, e o sistema imune reconhece aquilo com algo estranho, produzindo muitos anticorpos, que se ligam e formam esses imuncomplexos, e vai se acumular em vasos de baixo calibre, como os glomérulos, afetando a função renal). 
· Exame laboratorial: sangue, urina, pelos e cabelos encontrar o Hg nessas matrizes
- Arsênio
· Simbolo químico: As
· Z = 33 é um semi-metal ou metaloide, mas é considerado metal por ter caracteristicas semelhantes aos metais
· Caracteristicas: 3 formas alotrópicas
· Século 1 dC: veneno utilizado para matar inimigo rei dos venenos, ou rei dos venenos. 
· Seculo 130 dC: Galeno utilizava As como medicamento da dispneia, tosse, antiparasitários. 
· Final do sec XX: solução de Fowler (arsênio a 1%) biotonico, sifilis, leucemia, psoríase, estomatites, dermatites.
	Na veterinária – destrói microrganismos patogênicos, auxiliando no crescimento do animal, e favorece a microbiota normal o animal gasta menos energia com mecanismos de defesa.
· Na industria, é utilizado na produção de vidros e cerâmicas, conservantes de madeira, componentes de ligas metálicas
· No ambiente ele está presente em lençóis freáticos, em altas concentrações. 
· Toxicocinetica
.Absorção: depende da forma química o Ar orgânico tem baixa toxicidade, mas sua forma inorgânica (forma trivalente ou arsenito) é o mais toxico deles. O Arsenato ou pentavalente é o que tem toxicidade intermediária. ISSO O DIFERE DOS DEMAIS METAIS. A grande importância dele esta na sua ingestão. É importante saber que eles tem absorção parecida, mas a capacidade da molécula em fazer ligações é o que os difere..Distribuição; sangue fígado, músculo e queratina (se liga bastante a esta, estimulando a produção de queratina, o que aumenta a camada córnea, hiper-queratose e pode estimular câncer de pele).
.Excreção: pouco excretado, pois é pouco biotransformado e alta capacidade de se ligar a proteínas e complexos, e quando isso ocorre, a forma pentavalente é encontrada na urina, a trivalente é encontrada na bile, e no leite ambas as formas. 
· Toxicodinamica: arsenitos se ligam a grupamentos tióis (alfa ceto oxidases, acido lipolico, acido alfa-oxiglutárico oxidades enzimas que interferem no ciclo de Krebs, o que reduz a produção de ATP). Já os arsenatos podem desacoplar a fosforilação oxidativa, gerando efeitos carcinogênicos esse desacoplamento desencadeia na liberação de radicais livres, o que promove danos no DNA o organismo não consegue eliminar essas espécies oxidativas oxidação do DNA ocorrência de neoplasias. Eles ainda interferem no metabolismo das vitaminas B1 e B6, promovendo desmielinização de nervos periféricos perda da capacidade de fazer transmissão nervosa. 
· Sinais clínicos da intoxicação aguda: difícil de ocorrer anorexia, diarreia, lesões ulcerativas da mucosa, diarreia sanguinolenta, vomito, arritmias, neuropatias periféricas, alterações SNC e convulsões. 
· Sinais clínicos da intoxicação crônica: é mais comum, já que a pessoa ingere pequenas concentrações diárias, o que leva a neoplasia. A principal fonte de contaminação é a água de bebida. Sinais: anemia, perda de peso, dermatites, hiperqueratose (pele fica escura, depois grossa e vai formando placas), alterações neurológicas. 
· Diagnostico laboratorial: urina e fezes indicam intoxicação recente; em pelos e cabelos indicam exposição crônica. 
- Cádmio
· Água e fontes de Zn mal-processadas: na extração do Zn, o Cd é um contaminante do minério de Zn o Zn é usado em complementos alimentares, e pode haver pequena quantidade de Cd
· Pouco excretado: logo, é altamente tóxico. 
· Compete com o Zn e o Cu interfere em enzimas onde esses dois metais atuam
· Afinidade por grupamentos tióis 
° Terapia Quelante
	- O que é um agente quelante? É um antídoto, substancia que tira o agente toxico para si ele fica com o agente tóxico. O quelante impede que a substancia se ligue no compartimento orgânico
	- O quelante deve ter mais afinidade pelo agente toxico do que o organismo; deve ser hidrossolúvel (melhor excreção renal), deve baixa afinidade por cofatores (deve-se pensar em fazer suplementação de eletrólitos, já que ele pode se ligar a Ca, Zn, Mn, outros minérios, que devem ser repostos), não pode ser tóxico, não pode ser biotransformado (senão ele libera novamente o metal). 
	- Substancias doadoras de sulfeto (ligações estáveis com cátions. Ex Hg2+) ex. dimercaprol (possui sulfeto na sua composição), acido meso-2,3-dimercatosuccinico (DMSA), penicilamina (beta,beta – dimetilcisteína)
	- Substancias com o grupo COO- (afinidade por metais alcalinos e alcalinos terrosos) Calcio-EDTA (CaEDTA)