TCC Igor

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO JOÃO DEL-REI 
CURSO DE GRADUAÇÃO EM BIOTECNOLOGIA 
 
 
IGOR MOURÃO ALTOÉ 
 
 
 
A IMPORTÂNCIA DAS INTEGRINAS NA OCORRÊNCIA DE 
INFECÇÕES VIRAIS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
São João Del-Rei -- MG 
2022 
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IGOR MOURÃO ALTOÉ 
 
 
 
 
 
 
 
 
A IMPORTÂNCIA DAS INTEGRINAS NA OCORRÊNCIA DE 
INFECÇÕES VIRAIS 
 
 
Trabalho de Conclusão de Curso (TCC) 
apresentado ao Curso de Bacharelado em 
Biotecnologia da Universidade Federal de São 
João del-Rei, Campus Dom Bosco, como 
parte das exigências para a obtenção do título 
de Bacharel em Biotecnologia. 
 
Orientador: Prof. Dr. Ivan Carlos dos Santos 
 
 
 
 
 
São João del-Rei -- MG 
2022 
3 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ficha catalográfica elaborada pela Divisão de Biblioteca (DIBIB) e Núcleo de Tecnologia da 
Informação (NTINF) da UFSJ, com os dados fornecidos pelo(a) autor(a) 
 
 
 
 
 
Altoé, Igor Mourão. 
 
A929i A IMPORTÂNCIA DAS INTEGRINAS NA OCORRÊNCIA DE 
INFECÇÕES VIRAIS / Igor Mourão Altoé; orientador 
Ivan Carlos dos Santos. -- São João del-Rei, 2022. 
 
32 p. 
 
Trabalho de Conclusão (Graduação - Biotecnologia) 
 
- Universidade Federal de São João del-Rei, 2022. 
 
1. Integrinas. 2. Infecções virais. 3. Motivos. 4. 
RGD. 5. COVID-19. I. Santos, Ivan Carlos dos, 
orient. II. Título. 
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IGOR MOURÃO ALTOÉ 
 
 
 
 
 
 
A IMPORTÂNCIA DAS INTEGRINAS NA OCORRÊNCIA DE 
INFECÇÕES VIRAIS 
 
 
 
 
Trabalho de Conclusão de Curso (TCC) 
apresentado ao Curso de Bacharelado em 
Biotecnologia da Universidade Federal de São 
João del-Rei, Campus Dom Bosco, como parte das 
exigências para a obtenção do título de Bacharel 
em Biotecnologia. 
 
 
São João Del-Rei, 15 de Julho de 2022. 
 
 
Banca examinadora: 
Profa. Dra. Ana Paula Madureira- UFSJ/DBTEC 
Prof. Dr. Wellington Garcia Campos- UFSJ/DBTEC 
 
 
 
 
 
 
Prof. Dr. Ivan Carlos dos Santos 
Presidente da Banca 
5 
 
AGRADECIMENTOS 
 Agradeço e dedico este Trabalho de Conclusão de Curso às seguintes pessoas e 
instituições: 
 Primeiramente, a Deus, por sempre me dar forças e iluminar minha vida e meu 
caminho, Ele sabe o quanto eu já orei e continuo orando para que eu consiga alcançar meus 
sonhos e objetivos, por derramar suas bênçãos e sua proteção em mim e em todos aqueles que 
são importantes para minha vida; 
 Aos meus amados pais, André e Anajara, por serem a minha base, por sempre 
acreditarem em mim e no meu potencial, por me proporcionarem todo o apoio e suporte 
necessários para que eu tivesse a oportunidade de me dedicar aos estudos e ao ganho de 
conhecimento em uma Universidade Federal, mesmo sendo extremamente distante da minha 
cidade natal. Vocês são tudo para mim, muito obrigado, de coração, por tudo o que vocês já 
fizeram e continuam fazendo por mim, meu amor e gratidão por vocês são infinitos e eternos; 
 A minha família em geral, por sempre se preocuparem comigo e por me incentivarem 
a correr atrás dos meus sonhos e a não desistir de fortalecer os meus estudos. Amo muito 
vocês; 
 Aos meus amigos, tanto aos de longa data quanto aos que a vida universitária me 
proporcionou, por estarem comigo nos momentos em que a minha família não pode estar, por 
me incentivarem a ser quem eu realmente sou, por serem meus confidentes, apoiadores e 
torcedores para o meu sucesso, por fazerem cada momento da minha vida ser ainda mais 
especial. Vocês moram no meu coração; 
 Aos meus professores, por me transmitirem uma infinidade de novos conhecimentos, 
por me garantirem uma excelente formação profissional e acadêmica e por compartilharem 
comigo ensinamentos e lições além das salas de aula. A vocês, o meu muito obrigado, vocês 
são pessoas incríveis e muito maravilhosas. 
 Ao meu orientador, Prof. Dr. Ivan Carlos dos Santos, por todo o auxilio durante a 
graduação, pelas experiências proporcionadas engrandeceram minha vida acadêmica, pelos 
conselhos, pela orientação, por ser um dos meus principais guias na formação universitária. 
Muitíssimo obrigado! 
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 A UFSJ, por ter me proporcionado excelentes aprendizados e infraestruturas, cada 
lição aprendida e cada experiência vivida serão de grande valia para minha futura vida 
profissional. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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LISTA DE FIGURAS 
 
FIGURA 1. Representação da estrutura das integrinas 13 
FIGURA 2. Imagem ilustrativa das principais classes de integrinas e das associações entre as subunidades das 
cadeias alfa e beta 
 
14 
FIGURA 3. Representação de vírus envelopados e não envelopados (Madigan et al., 2016) 16 
FIGURA 4. Replicação viral de DNA-vírus (Tortora et al., 2017) 16 
FIGURA 5. Replicação viral de RNA-virús (Tortora et al., 2017) 17 
FIGURA 6. Diversidade viral (Madigan et al., 2016) 18 
FIGURA 7. Representação do SARS-CoV-2 (Almasi e Mohammadipanah, 2020) 25 
FIGURA 8. Organização proteica do SARS-CoV-2 (Sigrist et al., 2020) 25 
FIGURA 9. Localização do motivo RGD (Sigrist et al., 2020) 27 
FIGURA 10. Infecção celular do SARS-CoV-2 mediada por integrinas (Dakal, 2021) 27 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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SUMÁRIO 
 
 
 
 
 
 
1. INTRODUÇÃO 10 
2. METODOLOGIA 12 
3. DESENVOLVIMENTO 12 
 3.1 INTEGRINAS 12 
 3.2 VÍRUS 14 
 3.3 INTEGRINAS E INFECÇÕES VIRAIS 17 
 3.4 INTEGRINAS E COVID-19 23 
4. CONCLUSÃO 29 
5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 30 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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RESUMO 
As integrinas são conhecidas como glicoproteínas de membrana, integrantes do grupo 
das moléculas de adesão celular (CAMs), responsáveis, principalmente, pelos processos de 
adesão celular, constituição da matriz extracelular e integridade do citoesqueleto. Apesar das 
funções benéficas que realizam no organismo, as integrinas possuem uma função patológica 
de interação com proteínas virais, contribuindo para a ocorrência de processos infecciosos nas 
células-alvo. 
Os vírus são classificados como parasitos intracelulares obrigatórios e para 
conseguirem infectar células hospedeiras, eles utilizam suas proteínas para serem 
reconhecidos e interagirem com receptores das membranas celulares, permitindo adesão, 
entrada e internalização virais. 
Como receptores na infecção viral, as integrinas reconhecem e interagem com 
pequenas sequências de peptídeos conhecidos como motivos lineares curtos (SLIMs), os quais 
estão presentes nas proteínas virais utilizadas no reconhecimento e ligação às células-alvo. 
Muitos motivos (pequenas sequências padrões conservadas associadas com funções distintas) 
podem ser reconhecidos pelas integrinas e auxiliarem no processo infeccioso, mas o principal 
deles é o motivo RGD, o tripeptídeo de Arginina-Glicina-Ácido Aspártico, que consegue 
interagir com, ao menos, oito tipos de integrinas. 
O vírus SARS-CoV-2 tem como principal receptor a enzima ECA-2 presente nas 
células do trato respiratório e pulmonares, mas, também possuem a habilidade de interagir 
com integrinas, uma vez que apresentam o motivo RGD expresso na proteína Spike, 
culminando numa maior infectividade de diversas células, tecidos e órgãos. 
Sendo assim, este trabalho objetivou a realização de um levantamento bibliográfico de 
estudos científicos que evidenciavam a interação entre as integrinas e a infecção de células 
hospedeiras pelos patógenos virais, explicitando a importância dessas proteínas no mecanismo 
de infecção viral, para elucidar a possibilidade do uso de possíveis antagonistas no combate às 
doenças virais. 
 
Palavras-chave: Integrinas, Infecções virais, Motivos, RGD, COVID-19. 
 
10 
 
1. INTRODUÇÃO 
Vírus e infecções virais sempre foram importantes assuntos discutidos ao longo dos 
anos. A cada ano, novos patógenos virais acabam sendo descobertos e uma nova doença, 
antes desconhecida, torna-se uma preocupação para a comunidade médica e a população 
mundial (Bhattacharyaet al., 2022). 
 Em dezembro de 2019, na China, uma nova doença viral respiratória começou a se 
alastrar e atingir outras localidades, acometendo diversas pessoas. Nomeada de COVID-19, 
seu patógeno foi sequenciado e identificado como vírus SARS-CoV-2, da família dos 
Coronaviridae. Visto que sua transmissão e sua infecção chegaram a níveis elevados, a nova 
doença alcançou a classificação de pandemia, ocasionando um pânico mundial (Sigrist et al., 
2020). 
Por se tratarem de organismos acelulares e serem classificados como parasitos 
intracelulares obrigatórios, os vírus necessitam infectar uma célula hospedeira para poderem 
utilizar seus componentes e sua maquinaria para replicação e produção de novas partículas 
virais. Para conseguir concretizar a infecção, os vírus necessitam ser reconhecidos e interagir 
com receptores presentes na superfície das membranas celulares (Tortora et al., 2017) 
 Os patógenos virais mais eficientes são aqueles que conseguem entregar seu material 
genético para diferentes células alvo através de robustos mecanismos de entrada e infecção, 
sendo que o início do processo dá-se através da ligação do patógeno com os receptores 
celulares, principalmente as glicosaminoglicanas: sulfato de heparina e sulfato de 
condroititina. Apesar da importância deste tipo de receptor, outras moléculas podem, também, 
ser utilizadas como receptores de entrada e internalização viral: proteínas conhecidas como 
integrinas (Hussein et al., 2015). 
 Integrinas são proteínas pertencentes a um grupo de moléculas de adesão celular, as 
quais estão envolvidas em processos de adesão de células à matriz extracelular, transdução de 
sinais, migração celular e adesão célula-célula (Mrugacz et al., 2021). As principais funções 
das integrinas são desempenhadas devido às suas interações com as glicoproteínas presentes 
na matriz extracelular (Hussein et al., 2015). 
 A caracterização da estrutura das integrinas, seu processo de ativação e suas funções 
de sinalização foram descritas nos trabalhos de Kandry et al. (2020) e Campbell et al. (2011). 
11 
 
 A maioria das integrinas consegue interagir com outras moléculas e receptores a partir 
do reconhecimento de sítios de ligação específicos, como, por exemplo, os chamados “Short 
Linear Motifs” (SLIMs), ou motivos lineares curtos, que consiste em um grupo de pequenas 
sequências de aminoácidos, do qual se destaca o motivo RGD (Kumar et al., 2022; Maginnis 
et al., 2018). 
Para conseguir penetrar nas células hospedeiras, muitos patógenos interagem com as 
integrinas para concretizarem sua ligação e sua infecção. Muitos vírus envelopados possuem o 
motivo RGD entre as suas glicoproteínas, desta forma, apresentam um sítio ativo de 
reconhecimento por integrinas específicas, as quais, ao reconhecerem este sítio, simulam 
endocitose para internalização dos vírus na célula hospedeira (Hussein et al., 2015). 
 Apesar da importância do motivo RGD para a infecção viral via integrinas, há aquelas 
que não conseguem reconhecer este tipo de sítio, mas auxiliam na entrada, infecção e 
internalização de alguns vírus, como o Citomegalovírus humano (HCMV), o Herpes Vírus 
Sarcoma de Kaposi (KSHV), o Vírus Símio 40 (SV40) e o Vírus Ross-River (RRV) (Hussein 
et al., 2015). 
 Algumas famílias de vírus e seu processo de interação com integrinas para a 
concretização da infecção e internalização viral foram descritas por Stewart e colaboradores 
(2007), destacando-se: os adenovírus com as integrinas αv; os herpevírus com as integrinas β1 
e αvβ3; os hantavírus e as integrinas β3; os vírus da família Reoviridae com as integrinas β3 e 
β1; e a interação do ecovirus-1 com o domínio α2-I da integrina α2β1. Shiota e colaboradores 
(2019) destacaram, também, a importância da integrina α3 na infecção do vírus da hepatite E. 
 O vírus SARS-CoV-2, agente etiológico da COVID-19, utiliza a enzima conversora de 
angiotensina II (ECA-2) como receptor celular para internalização viral. Interessante, em sua 
composição, foi encontrado o motivo RGD presente no domínio dos receptores de ligação da 
proteína Spike (S), envolvida na infecção, do envelope viral. Então, é provável que este vírus 
possa utilizar integrinas para promover sua entrada e internalização na célula hospedeira, 
hipótese defendida por Sigrist e colaboradores (2020). Davis e colaboradores (2020) 
concluíram que a integrina αvβ3 é um potencial receptor que auxilia na internalização do 
vírus SARS-CoV-2 no momento de sua infecção e entrada nas células hospedeiras. 
 Conhecer os mecanismos de infecção viral e a importância das integrinas no processo 
de entrada e internalização dos vírus é de grande valor, uma vez que a compreensão destes 
12 
 
mecanismos pode ser o ponto de partida para novas formas de combate às doenças virais, o 
que poderia possibilitar o uso de novas estratégias de combate a estes tipos de patógenos, 
como os antagonistas de integrinas. 
 
2. METODOLOGIA 
Foram realizadas pesquisa, revisão e leitura de artigos científicos levantados em bases 
de dados como MEDLINE, LILACS, PubMed, SicELO, Google Acadêmico e da plataforma 
NCBI sobre o tema proposto, com posterior escrita de um trabalho de revisão bibliográfica, o 
qual abrange as principais evidências científicas encontradas. 
Para tal, foram utilizadas palavras-chave: “Integrinas”, “Infecções virais”, “COVID-
19”, assim como suas respectivas abreviações e palavras correspondentes em inglês e 
espanhol; usadas isoladamente e/ou em associação por meio do operador “AND”. 
 
3. DESENVOLVIMENTO 
3.1 Integrinas 
 Integrinas são glicoproteínas extremamente importantes para a constituição da matriz 
extracelular e do citoesqueleto, pertencentes a um grupo de moléculas conhecido como 
moléculas de adesão celular (CAMs) (Mrugacz et al., 2021). 
 A estrutura das integrinas baseia-se em duas cadeias, chamadas alfa e beta, que 
interagem entre si através de associações não covalentes e, desta forma, conseguem formar, 
aproximadamente, 24 combinações heterodiméricas diferentes (Mrugacz et al., 2021). As 
cadeias alfa e beta possuem uma hélice transmembranar e uma cauda citoplasmática; a cadeia 
alfa possui de 4 a 5 domínios extracelulares e a cadeia beta possui 7 domínios (Campbell e 
Humphries, 2011). 
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Figura 1: Representação da estrutura das integrinas, destacando-se: cadeia alfa (Cadena α), cadeia beta 
(Cadena β), domínios ricos em cisteína e cátions divalentes conjugados. Fonte: página da Associação 
contra o câncer Barcelona no Twitter (Associació Contra el Càncer BARCELONA), 2021. 
 O processo de ativação das integrinas é determinante para efetividade de suas funções, 
uma vez que, a partir desse processso, ocorrem mudanças conformacionais em sua estrutura, 
possibilitando a associação com moléculas ligantes. A ativação ocorre por meio da transdução 
de sinais químicos, os quais podem ser originados de duas vias: de fora para dentro e de 
dentro para fora; a diferença entre as duas vias consiste na dependência da conjugação com 
moléculas ligantes para desencadear a forma ativa das integrinas (Mrugacz et al., 2021). 
Uma reorganização das pontes dissulfeto internas é necessária para o processo de 
ativação, já que há grandes quantidades de resíduos de cisteína presentes na composição das 
integrinas (Mrugacz et al., 2021). 
 A ativação das integrinas é, também, regulada por proteínas intracelulares ligadas ao 
esqueleto citoplasmático: kindilina, talina e migiflina. Várias classes de moléculas podem 
atuar como ativadores ou inibidores de integrinas, tais como hormônios, endotoxinas, 
compostos farmacológicos, moléculas ativas oxigenadas, citocinas, compostos ativos do 
sistema de complemento e mediadores de inflamação sistêmica (Mrugacz et al., 2021). 
 A classificação das integrinas pode ser descrita com base no tipo de ligante 
reconhecido e passível de ligação e nas interações das subunidades da cadeia alfa (18) com as 
14subunidades da cadeia beta (8). As classes de integrinas mais conhecidas são: integrinas de 
ligação-colágeno, integrinas reconhecedoras do motivo RGD, integrinas de ligação-laminina e 
integrinas de ligação-leucócitos (Mrugacz et al., 2021). 
 
Figura 2: Imagem ilustrativa das principais classes de integrinas e das associações entre as subunidades 
das cadeias alfa e beta, representando as receptoras (receptors) de: leucócitos específicos (Leukocyte-
specific), colágeno (Collagen), RGD e laminina (Laminin). 
Algumas mutações nas subunidades das cadeias alfa e beta podem ocasionar algumas 
doenças, como trombastenia de Glanzmann, deficiência na adesão de leucócitos e necrose 
vesicular epidermal (Mrugacz et al., 2021). 
 As integrinas podem desempenhar várias funções em processos fisiológicos e 
patológicos; dentre suas principais funções, destacam-se: adesão celular (célula-célula), 
ligação das células a matriz extracelular, transdução de sinais através da matriz e das 
membranas celulares, migração celular e processos de extravasamento celular. Além disso, 
integrinas podem desempenhar uma importante função de receptores para determinados tipos 
de vírus, como hantavírus, adenovírus, ecovírus, vírus da pólio, vírus da febre aftosa 
(FMDV), vírus de síndromes respiratórias agudas graves (Mrugacz et al., 2021). 
 Para a eficácia de suas funções, as integrinas necessitam de conjugação com íons 
divalentes, os quais, dependendo do tipo de íons e de sua concentração, são responsáveis pelo 
estímulo ou inibição das atividades das integrinas: Mn2+ e Mg2+ estimulam processos de 
adesão; Ca2+ em elevada concentração inibe adesão, mas em baixa concentração, associado 
15 
 
com concentrações normais de Mg2+, estimula a ligação de moléculas ligantes às integrinas 
(Mrugacz et al., 2021). 
 As integrinas desempenham importantes funções celulares no organismo, mas, apesar 
de seus benefícios, podem ser utilizadas pelos vírus como chave de acesso ao interior de 
células-alvo, visto que possuem a habilidade de interagirem com proteínas virais essenciais à 
ocorrência de processos infecciosos (Maginnis et al., 2018). 
 
3.2 Vírus 
 Os vírus podem ser descritos como partículas acelulares, extremamente pequenas, 
sendo possível a visualização apenas por microscopia eletrônica, possuidores de duas classes 
de moléculas: material genético e proteínas. Devido ao fato de não possuírem organelas e a 
maquinaria necessária para sua replicação, os vírus são considerados parasitos intracelulares 
obrigatórios, ou seja, necessitam infectar uma célula hospedeira para conseguirem realizar a 
replicação e produção de novas partículas virais (Tortora et al., 2017). 
 O espectro de células hospedeiras possíveis de serem infectadas por vírus é muito 
elevado e diverso, visto que é possível a infecção de células de vertebrados, invertebrados, 
plantas, bactérias, fungos e protistas (Tortora et al., 2017). 
 As partículas virais são constituídas de material genético, o qual pode ser DNA (fita 
simples ou fita dupla) ou RNA (fita simples ou fita dupla), que fica revestido por uma capa 
proteica conhecida como capsídeo, formando o nucleocapsídeo. Existem vírus que possuem 
um envelope de proteínas, lipídeos e carboidratos que protege e envolve o capsídeo; este 
envelope pode conter complexos de carboidratos-proteínas conhecidos como espículas, as 
quais são responsáveis pela ligação dos vírus à superfície da célula hospedeira; vírus que não 
possuem o envelope ligam-se a célula hospedeira através do próprio capsídeo. A partícula 
viral infecciosa completa é chamada de vírion (Madigan et al., 2016; Tortora et al., 2017). 
16 
 
 
Figura 3: Representação de vírus envelopados e não envelopados (Madigan et al., 2016) 
 A infecção das células hospedeiras dá-se a partir da interação química entre a 
superfície externa dos vírus e os receptores específicos presentes externamente na superfície 
das células; quando muitos sítios de ligação combinam-se com uma quantidade elevada de 
receptores, há uma forte associação entre os vírus e a célula hospedeira (Madigan et al., 2016; 
Tortora et al., 2017). 
 A penetração dos vírus na célula hospedeira ocorre, principalmente, por endocitose; 
após sua entrada e internalização à célula hospedeira, as partículas virais passam por várias 
fases que culminam na replicação, produção e liberação de novos vírions: síntese de ácidos 
nucleicos e proteínas, montagem dos capsídeos e empacotamento do genoma viral, liberação 
dos vírions (Madigan et al., 2016; Tortora et al., 2017). 
 
Figura 4: Replicação viral de DNA-vírus (Tortora et al., 2017) 
17 
 
 
Figura 5: Replicação viral de RNA-virús (Tortora et al., 2017) 
A liberação de novas partículas virais pode ocorrer com ou sem lise da célula 
hospedeira; infecções virais prejudicam e causam danos à integridade celular, como, por 
exemplo, inibição da síntese proteica, inibição da síntese de DNA celular, rompimento da 
membrana e da parede celular, alterações fisiológicas e morfológicas celulares (Madigan et 
al., 2016; Tortora et al., 2017). 
 Existe uma diversidade enorme de vírus que infectam e causam doenças na população 
humana, além disso, novos vírus passam a ser descobertos em tempos recentes e as 
preocupações com o mecanismo de infecção e as possíveis consequências deste processo 
estimulam o aumento da vigilância epidemiológica pela comunidade cientifica (Bhattacharya 
et al., 2022). 
18 
 
 
Figura 6: Diversidade viral (Madigan et al., 2016) 
 
3.3 Integrinas e Infecções virais 
 A ocorrência de infecções virais é dependente do reconhecimento e da interação de 
receptores celulares pelas proteínas das partículas virais; sem estes mecanismos, os vírus não 
poderiam acessar o interior das células hospedeiras para utilizar suas organelas e toda a 
maquinaria celular necessárias ao processo de replicação e produção de novos vírus 
(Maginnis, 2018). 
 Os receptores celulares interagem com as proteínas virais analogamente à chave e 
fechadura; pode-se dizer que os receptores destravam o caminho que leva à ligação e 
internalização dos vírus nas células hospedeiras, eles são os responsáveis por guiar os vírus 
aos respectivos tecidos e células-alvo, cruzando as barreiras para garantir a transfecção do 
genoma viral ao interior dos hospedeiros (Maginnis, 2018). 
19 
 
 As proteínas virais podem interagir com receptores celulares mediante associações de 
baixa e alta afinidades, sendo que essas associações ocorrem por meio de interações químicas, 
principalmente as eletrostáticas, também chamadas de forças de van der Waals (Maginnis, 
2018). 
 As interações entre os receptores e as proteínas virais podem ocasionar mudanças 
conformacionais nas proteínas de adesão viral, estimular a entrada dos vírus nas células 
hospedeiras e ate mesmo ativar vias sinalizadoras necessárias ao ciclo de vida viral infeccioso 
(Maginnis, 2018). 
 As principais classes de receptores celulares são carboidratos (ácidos siálicos, glicanos 
sialilados), moléculas de adesão celular (CAMs) e os receptores de fosfatidilserina (Maginnis, 
2018). É importante salientar que os receptores mais comuns utiliazados pelos vírus são o 
sulfato de heparina e o sulfato de condroitina (Hussin et al., 2015). 
 As moléculas de adesão celular desempenham um importante papel na integridade da 
matriz extracelular e na manutenção do citoesqueleto, além disso, conseguem, também, atuar 
como receptores para ligação e internalização de partículas virais. As moléculas mais 
utilizadas e reconhecidas como receptores são as integrinas, as selectinas, as caderinas e os 
receptores da superfamília das imunoglobulinas (Maginnis, 2018). 
 O papel negativo das integrinas reside no fato de elas poderem ser utilizadas como 
receptores para proteínas virais; esta função especial é possível graças à capacidade de 
reconhecimento e interação com moléculas conhecidas como motivos lineares curtos(SLIMs) 
(Kumar et al., 2022). 
 Os motivos lineares curtos fazem parte de uma classe de módulos proteicos funcionais 
que participam da interação proteína-proteína e atuam como sítios de modificações pós-
traducionais. Os motivos são pequenas sequências de peptídeos (3-15 resíduos) encontradas 
em proteínas mais complexas (Kumar et al., 2022). 
 Motivos estão presentes em vários processos celulares, destacando-se replicação, 
diferenciação e apoptose; diversos patógenos conseguem utilizar os motivos presentes em sua 
constituição para induzir processos e sinalizações celulares essenciais aos seus ciclos 
infecciosos; a interação entre motivos e células hospedeiras dá-se através de sinalização de 
20 
 
integrinas, vias de endocitose e transporte celulares e da maquinaria do citoesqueleto. (Kumar 
et al., 2022). 
 Os motivos podem ser agrupados em classes de acordo com suas funções e 
características comuns, como a localização das proteínas que os contem e os domínios 
associados de interação; há seis categorias de motivos: clivagem, degradação, acoplamento, 
ligante, modificação e segmentação (Kumar et al., 2022). 
 Motivos desempenham uma importante função no processo de regulação do ciclo 
celular, através do acoplamento de substrato e reguladores à quinase dependente de ciclina e a 
holoenzimas fosfatase, bem como a regulação da estabilidade dos substratos e a localização 
subcelular; além disso, participam do transporte regulado de cargas entre os compartimentos 
celulares pelas vesículas membranares e permitem a manutenção de sistemas complexos 
endomembranares (Kumar et al., 2022). 
 Os patógenos virais conseguem utilizar os motivos para promover a infecção das 
células hospedeiras, visto que, através das interações entre motivos e receptores, os processos 
de ligação e internalização ocorrem de uma maneira mais rápida e eficaz. As integrinas 
desempenham um importante papel nessa interação, pois são estas proteínas as responsáveis 
pelo reconhecimento dos motivos, culminando, posteriormente, na entrada das partículas 
virais nas células-alvo. 
 Vários motivos podem ser reconhecidos e possíveis de interação com as integrinas, 
como os motivos RGD, LDV, KGD, LDI, GLOGER, YGL, KGE, entre outros (Beaudoin et 
al., 2021; Cumpbell e Humphries, 2011; Maginnis, 2018; Mészáros et al., 2021; Tang et al., 
2017). Apesar da diversidade de motivos que podem ser reconhecidos pelas integrinas e, desta 
forma, permitirem a infecção e internalização dos vírus, o principal motivo encontrado nas 
proteínas virais que conseguem utilizar integrinas como receptores é o motivo RGD (Hussein 
et al., 2015). 
 O motivo RGD pode ser descrito como uma pequena sequencia de três aminoácidos, 
ou seja, é um tripeptídeo constituído de Arginina, Glicina e Ácido Aspártico, o qual pode ser 
expresso e encontrado nas glicoproteínas do envelope viral. Este é o motivo mais comum 
reconhecido pelas integrinas para permitir a infecção viral (Hussein et al., 2015; Tang et al., 
2017). 
21 
 
 As integrinas conseguem interagir com o motivo RGD a partir de seu processo de 
ativação, que consiste em uma cascata de transdução de sinais mediada, principalmente, por 
citocinas e outros estímulos, causando rearranjos conformacionais que contribuem para a 
exposição e aumento dos sítios de ligação (Liu et al., 2022). 
A interação com o motivo RGD é mediada por cátions metálicos (Mg2+, Ca2+, Mn2+) 
conjugados ao sítio de adesão metal íon-dependente (MIDAS) das integrinas; o Ácido 
Aspártico negativamente carregado presente no motivo interage com os cátions carregados 
positavamente ligados ao MIDAS (Beaudoin et al., 2021; Mészáros et al., 2021). 
Ao menos oito integrinas conseguem interagir com o motivo RGD e promover a 
infecção viral: αIIbβ3, αvβ1, αvβ3, αvβ5, αvβ6, αvβ8, α5β1, α8β1 (Kadry e Calderwood, 
2020). A interação entre o RGD e as integrinas promove adesão celular e internalização viral 
através da ativação de sinais celulares que envolvem fosfatidilinositol-3-quinase (PI-3K) e 
proteína quinase mitógeno-ativa (MAPK), que são de extrema importância para propiciar 
entrada viral e infecção das células hospedeiras (Hussein et al., 2015; Sigrist et al., 2020; Yan 
et al., 2020). 
A ligação dos vírus às integrinas promove mudanças na estrutura quaternária das 
integrinas, aumentando e estimulando afinidade viral, rearranjo do citoesqueleto e 
internalização viral (Hussein et al., 2015). Após a ligação com as integrinas, ocorre ativação 
da FAK (tirosina quinase), a qual possui um sítio de ligação SH2, que propicia ligação com o 
sítio fosforilado das integrinas, recrutando, desta forma, Src; o complexo Src-FAK promove 
fosforilação de alvos como Rho-GTPases, as quais auxiliam na reorganização do 
citoesqueleto, promovendo entrada viral. (Jakhmola et al., 2021). 
A interação entre o motivo RGD e as integrinas é de extrema importância para a 
entrada e internalização de vários tipos de vírus, como: adenovírus, vírus do herpes simples 
(HSV-1), herpes vírus sarcoma de Kaposi (KSHV), vírus da febre aftosa (FMDV), vírus 
Coksackie A9 (CAV9), ecovírus 9 e 22, parecovírus humano, citomegalovírus (CMV), vírus 
Epstein-Barr (EBV), vírus da imunodeficiência humana (HIV-1), virus da síndrome da 
mancha branca (WSSV), metapneumovírus humano (hMPV), vírus Ebola (Garrigues et al., 
2018; Hussein et al., 2015; Kotecha et al., 2017; Maginnis, 2018; Makowski et al., 2021; 
Stewart e Namerow, 2007; Tang et al., 2017; van der Meulen et al., 2021). 
22 
 
É importante destacar que a interação entre as integrinas e o motivo RGD presente nas 
proteínas virais dá-se, principalmente, através de interações hidrofóbicas e pontes de 
hidrogênio (Jakhmola et al., 2021). 
Adenovírus interagem com integrinas (αv e β1) a partir da expressão do motivo RGD 
na “penton base” para estimular internalização viral via endocitose por vesículas revestidas de 
clatrina; HSV-1 possui motivo RGD expresso na proteína gH para interagir com a integrina 
αvβ3, possuindo, também, capacidade de interação com as integrinas αvβ6 e αvβ8 através do 
complexo protéico gH/gL, o qual contém RGD; KSHV interage com as integrinas α3β1, 
αVβ3, αVβ5 e α5β1 a partir do motivo RGD encontrado na proteína gB; FDMV consegue 
intaregir com as integrinas αvβ1, αvβ3, αvβ6 e αvβ8 através do motivo RGD na proteína 
VP1; CAV9 possui RGD na proteína VP1 e interage com a integrina αvβ3; proteína Tat do 
HIV-1 possui motivo RGD para interagir com as integrinas αVβ3, αVβ5 e α5β1, promovendo 
endocitose e entrada viral nas células; hMPV interage com as integrinas αvβ1 e α5β1 através 
do motivo RGD presente na proteína de fusão viral F; as proteínas virais do envelope viral do 
WSSV (VP31, VP36A, VP36B, VP90, VP110, VP136, VP187 e VP281) possuem RGD em 
sua constituição, permitindo interação com integrinas β (Garrigues et al., 2018; Hussein et al., 
2015; Kotecha et al., 2017; Maginnis, 2018; Tang et al., 2017; Tomassi et al., 2021; van der 
Meulen et al., 2021). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
23 
 
 
Tabela 1: Tipos virais, integrinas utilizadas e suas funções no processo de infecção (Hussein et al., 2015) 
Vírus Integrinas Papel das integrinas 
Adenovírus tipos 2 e 5 αvβ3, αvβ5, αvβ1, α5β1, αLβ2, 
αMβ2 
Entrada celular e saída endossomática 
Citomegalovírus humano (HCMV) α2β1, α6β1, αvβ3 Entrada celular 
Herpes vírus sarcoma de Kaposi 
(KSHV) 
α3β1, αvβ3, αvβ5, α9β1 Entrada celular 
Vírus Epstein-Barr (EBV) αvβ3, αvβ5, α5β1 Entrada celular 
Vírus da Imunodeficiência Humana 
1 (HIV-1) 
α4β7, αvβ5, αvβ3, α5β1 Ligação celular 
Hantaviroses da Síndrome Pulmonar 
NY-1 e Vírus Sin Nombre (SNV) 
αvβ3, αIIbβ3 Ligação e entrada celular 
Rotavirus α4β1, α4β7, α2β1, αvβ3, αxβ2 Ligação e entrada celular 
Ecovírus tipo 1 α2β1, αvβ3 Ligação e entrada celular 
Ecovírus tipo 9 αvβ3 Ligação e entrada celular 
Vírus da febre aftosa (FMDV) α5β1, αvβ3, αvβ6, αvβ8, αvβ1 Ligação e entrada celular 
VírusCoksackie A9 αvβ3, αvβ6 Ligação e entrada celular 
Poliomavírus murino α4β1 Entrada celular 
Vírus vaccínia β1 Entrada celular 
Vírus do Nilo Ocidental αvβ3, αvβ1 Entrada celular 
Vírus Símio 40 α2β1 Ligação e entrada celular 
Vírus Ross-River α1β1 Ligação e entrada celular 
Papilomavírus Humano α6β4 Ligação celular 
Vírus Ebola α5β1 Entrada celular 
 
Apesar da importância do motivo RGD para a eficiente interação das integrinas com 
as partículas virais, muitas integrinas não possuem a capacidade de reconhecimento deste 
motivo, mas também conseguem agir no estimulo do ataque e internalização de alguns vírus, 
seja através de uma interação química direta com as proteínas virais ou através do 
reconhecimento de outros SLIMs; as integrinas α1β1, α2β1, α4β1, α6β1, α9β1 e αxβ2 
conseguem promover entrada e infecção viral de citomegalovírus humano (HCMV), KSHV, 
vírus símio 40 (SV40), vírus Ross-River (RRV), ecovírus humano 1 (EV1) e papilomavírus 
humano (HPV); o vírus da hepatite E (HEV) utiliza integrina α3 como receptor para infecção 
das células hospedeiras, sem participação do motivo RGD; vírus HIV-1 interage com a 
integrina α4β7 através da proteína gp-120, promovendo adesão celular viral, além de possuir 
uma importante função nos eventos que ocorrem após a transmissão sexual (Hussein et al., 
2015; Liu e Lusso, 2020; Shiota et al., 2019). 
24 
 
 
Tabela 2: Integrinas não ligantes ao RGD e suas funções na infecção viral (Hussein et al., 2015) 
Classe Integrinas Funções na infecção viral 
Não ligantes ao RGD α3β1, α1β1, α2β1, α4β1, α6β1, 
α9β1, αxβ2, α6β4, αLβ2, αMβ2 
Entrada, ligação e sinalização celular; saída endossomática 
 
 As integrinas desempenham uma importante função no processo de infecção viral, elas 
podem auxiliar e estimular importantes sinais químicos celulares que promovem a entrada 
viral e a internalização dos vírus nas células hospedeiras. A interação das integrinas com os 
vírus pode ser realizada a partir do reconhecimento de motivos curtos lineares expressos nas 
proteínas virais, destacando-se o motivo RGD, além disso, integrinas que não reconhecem o 
RGD também podem desempenhar um importante papel nas infecções virais, estimulando 
adesão, entrada e internalização viral. 
 
3.4 Integrinas e COVID-19 
Em 2019, na cidade de Wuhan, na China, uma nova doença viral surgiu e começou a 
se espalhar rapidamente por diversos países; esta nova doença tinha características 
sintomáticas de síndrome respiratória, gerando diversos casos de pneumonia. Após o 
sequenciamento genético do agente etiológico viral dessa nova doença, descobriu-se que se 
tratava de um novo coronavírus, chamado de SARS-CoV-2; a doença foi batizada de COVID-
19. Em 11 de marco de 2020, a OMS declarou que a COVID-19 havia se tornado uma 
pandemia, uma vez que o vírus já circulava em mais de 223 países (Jakhmola et al., 2021). 
Apesar dos avanços dos últimos anos na busca por tratamentos e desenvolvimentos de 
vacinas, a COVID-19 continua acometendo milhares de pessoas ao redor do mundo, uma vez 
que o Sars-CoV-2 demonstra ser mais infeccioso do que os outros coronavírus, além disso, 
algumas de suas variantes conseguem burlar as defesas adquiridas pela vacinação (Liu et al., 
2022). Dados recentes da OMS (WHO) mostram que, atualmente, desde o inicio da pandemia, 
mais de 547.901.157 casos foram confirmados e mais de 6.339.899 mortes foram confirmadas 
globalmente. 
25 
 
Sars-CoV-2 pertence a família dos Betacoronavírus, a qual é constituída de vírus 
envelopados que contem genoma de RNA; as espículas virais, também chamadas de 
glicoproteínas Spike, estão organizadas em formato de coroa na superfície do vírus; as 
proteínas S (Spike), E (Envelope) e M (Membrana) estão ancoradas no envelope viral; o 
nucleocapsídeo constitui-se de uma proteína N (Nucleocapsídeo) ligada ao genoma viral 
(Woodby et al., 2020). 
 
Figura 7: Representação do SARS-CoV-2, destacando-se: proteína S (S protein), junção RNA e proteína 
M (RNA and M protein), proteína M (M protein) e proteína E (E protein) (Almasi e Mohammadipanah, 
2020) 
 
Figura 8: Organização proteica do SARS-CoV-2, representando-se: trímero de glicoproteína Spike {S} 
(Spike glycoprotein trimer), nucleoproteína {N} associada ao genoma de RNA (Nucleoprotein and RNA 
genome), proteína de membrana {M} (Membrane protein) e pentâmero de pequena proteína de 
membrana do envelope {E} (Envelope small membrane protein pentamer) (Sigrist et al., 2020) 
26 
 
 A proteína Spike (S) é a principal responsável pela infectividade do SARS-CoV-2; ela 
possui 1273 aminoácidos divididos em região S1, um vinculador, região S2, um segmento 
transmembranar de passagem única e uma cauda citoplasmática curta, sendo que na região S1 
está localizado um fragmento chamado de domínio de ligação do receptor (RBD), o qual é 
utilizado para interagir com os receptores celulares que promovem a infecção; sua função é de 
propiciar a ligação do vírus aos receptores das células alvo, induzindo endocitose da partícula 
viral, catalisando a fusão entre as membranas viral e da célula hospedeira, permitindo a 
penetração do genoma viral no citoplasma da célula hospedeira (Liu et al., 2022; Sigrist et al., 
2020). 
 A enzima conversora de angiotensina 2 (ECA-2) foi identificada como sendo a 
principal receptora celular para a infecção do vírus SARS-CoV-2, além disso, a elevada 
afinidade entre a proteína Spike e esta enzima contribui para a alta taxa de infectividade do 
vírus. ECA-2 é expressa, principalmente, em células arteriais e células epiteliais alveolares 
pulmonares, possuindo função de conversão de angiotensina 1 em angiotensina 2, atuando na 
regulação da pressão sanguínea e na regulação de processos inflamatórios (Almasi e 
Mohammadipanah, 2020; Makowski et al., 2021; Woodby et al., 2020). 
 Devido à elevada expressão da enzima ECA-2 nas células epiteliais da mucosa nasal, 
elas são consideradas o primeiro sítio de infecção do SARS-CoV-2; para a ocorrência da 
infecção, a região S1 da proteína Spike (RBD) liga-se à enzima ECA-2, impedindo a 
execução de suas funções normais, estimulando inflamação e outros danos induzidos pela 
infecção viral. Os danos nas células pulmonares permitem que os vírus acessem a o sistema 
circulatório e consigam atacar os tecidos de outros órgãos que expressam a ECA-2, como 
coração, rins e trato gastrointestinal; a elevada circulação de mediadores inflamatórios ativa 
cascatas de coagulação, promovendo a formação de trombos microcirculatórios, ocasionando 
injúrias renais, cardiovasculares, cerebrovasculares e inflamações gastrointestinais (Woodby 
et al., 2020). 
 Apesar da importância da enzima ECA-2 como receptora celular para a infecção do 
vírus SARS-CoV-2, outras moléculas foram identificadas como potenciais receptores que 
facilitam a entrada do vírus nas células hospedeiras, como a neutropilina-1 e o CD147 
(Makowski et al., 2021). Outros estudos identificaram a existência do motivo RGD na região 
do RBD da proteína Spike, possibilitando a interação com integrinas para entrada e 
internalização viral, afetando a patogenicidade e a transmissão viral (Sigrist et al., 2020). 
27 
 
 
Figura 9: Imagem ilustrativa da localização do motivo RGD na proteína Spike, mostrando a região do 
domínio de ligação ao receptor (Receptor-binding domain), o local de ligação à ECA-2 (ACE2 binding), o 
sitio de clivagem (cleavage) e o ponto de localização do RGD (Sigrist et al., 2020) 
 Uma mutação na proteína Spike, chamada de K403R, foi a responsável pela formação 
do motivo RGD além do local de ligação da enzima ECA-2; o RGD fica localizado na região 
que compreende os aminoácidos 403-405, estando, também, rodeado de aminoácidos que 
potencializam e permitem a ligação do motivo com as integrinas (Jakhmola et al., 2021; 
Makowski et al., 2021; Nader et al., 2021). 
A existência do motivo RGD na proteína Spike do SARS-CoV-2 indica que as 
integrinaspodem ser utilizadas como potenciais receptores para este vírus, sendo assim, as 
integrinas e a enzima ECA-2 podem atuar juntas como co-receptores da infecção ou as 
integrinas podem representar uma via alternativa de infecção, independente da enzima ECA-
2, possibilitando, dessa forma, um aumento na variedade de células alvo para a infecção viral 
(Makowski et al., 2021; Sigrist et al., 2021). 
 
Figura 10: Infecção celular do SARS-CoV-2 mediada por integrinas, mostrando as integrinas receptoras 
(Integrins receptors), a proteína Spike (Spike protein), o domínio RGD da proteína spike (RGD domain of 
Spike protein), íons divalentes e cálcio (Calcium and other divalent ions), proteínas receptora na 
superfície celular (Receptor proteins on cell surface), o vírus SARS-CoV-2, as células-alvo humanas 
(Human Target Cells) e o vírus entrando na célula via integrinas (Virus enter into cells) (Dakal, 2021) 
Para a eficaz ligação do motivo RGD às integrinas, ele precisa estar constantemente 
exposto para reconhecimento, sendo assim, a proteína Spike necessita estar numa 
conformação adequada que permite a exposição do motivo. A proteína Spike pode interagir 
28 
 
com as integrinas através de três vias principais: ligação direta independente da enzima ECA-
2, ligação à enzima ECA-2 e depois ligação à integrina utilizando outro RBD na mesma 
proteína ou em uma proteína diferente, e ligação à ECA-2 inical (permitindo mudança 
conformacional que expõe o motivo) para, a seguir, utilizar motivos acessivos para ligação às 
integrinas no mesmo RBD da proteína Spike (Beaudoin et al., 2021; Makowski et al., 2021). 
As integrinas utilizadas como potenciais receptores para o SARS-CoV-2, a partir da 
interação com o motivo RGD, são: αvβ6 (expressa, principalmente, nas células epiteliais da 
mucosa), αvβ3 (descrita como a principal receptora desta interação, a qual também é mediada 
pela ação do hormônio T4 da tireoide, permitindo também infecção das células endoteliais 
microvasculares pulmonares, relacionada com a progressão de sepse viral), α5β1 (utilizada 
como receptor independente da ECA-2, interagindo após ativação mediada por Mn2+), αIIbβ3 
(permitindo interação viral com as plaquetas), αvβ5, αvβ8 e α8β1(especialmente em tecidos 
pulmonares, ativada por Ca2+) (Bugatti, 2021; Bugatti et al., 2022; Dakal, 2021; Davis et al., 
2020; Jakhmola et al., 2021; Liu et al., 2022; Makowski et al., 2021; Nader et al., 2020; 
Nader et al., 2021; Othman et al., 2022; Simons et al., 2021). 
Alguns estudos também comprovam a existência de outros motivos (SLIMs) presentes 
na proteína Spike do SARS-CoV-2, os quais podem interagir com integrinas que não são 
capazes de reconhecer o motivo RGD, como as integrinas αlβ2, α4β1, α4β7, α7β4, α9β1, 
αxβ2, α2β1, α7β1, mas que também auxiliam na entrada e na internalização dos vírus: 
motivos LDI, LDS, MLD, FPL, YGF, VGY, por exemplo, podem ser reconhecidos pelas 
integrinas não reconhecedoras do RGD e potencializar a infecção viral (Beaudoin et al., 
2021). A proteína Spike também apresenta um motivo de clivagem multibásico, reconhecido 
por proteases, além de exibir um motivo CendR após sofrer clivagem, o qual é reconhecido 
pela neuropilina-1 (Kumar et al., 2022). 
A ligação do SARS-CoV-2 às integrinas pode impactar a integridade dos tecidos 
através de três maneiras: o vírion age como antagonista, bloqueando a interação da integrina 
com algum ligante, interrompendo sinalização e respostas celulares mediadas pelo ligante; 
vírion pode agir como agonista, desencadeando vias de sinalização, levando a respostas 
celulares desreguladas e potencialmente prejudiciais; o vírion utiliza integrinas como porta de 
entrada para internalização e replicação viral, levando ao rompimento da célula hospedeira 
(Makowski et al., 2021). 
29 
 
A progressão da COVID-19 pode ser descrita como resultado de dois eventos 
sequenciais principais: inicialmente, SARS-CoV-2 reconhece a ECA-2 no trato respiratório, 
desencadeando uma infecção viral primária; esta infecção primária induz inflamação e 
geração de citocinas, as quais são lançadas no sistema respiratório e em outros sistemas do 
corpo, levando à ativação de integrinas ligantes ao RGD expressas em células que não 
expressam ECA-2, causando uma maior entrada e massiva replicação viral em vários tecidos 
e órgãos, gerando infecção severa e falências de múltiplos órgãos (Liu et al., 2022). 
SARS-CoV-2 é um vírus altamente infeccioso e transmissível, comparado aos outros 
coronavírus existentes, uma vez que sua afinidade com a ECA-2 é muito elevada, além disso, 
possui a habilidade de interagir com integrinas, devido aos SLIMs identificados na proteína 
Spike (S), destacando-se o RGD. As novas variantes que surgem devido a mutações geram 
preocupação, visto que essas mutações ocorrem, muitas vezes, na proteína S, ocasionando 
crescimento da flexibilidade proteica, o que aumenta a afinidade pela ECA-2 e, até mesmo, 
por outros receptores. O aumento da flexibilidade proteica e da afinidade à ECA-2 leva, 
também, ao aumento da exposição do motivo RGD, desencadeando crescimento da afinidade 
e interação com integrinas, aumento da patogenicidade, aceleração da entrada viral e da 
infectividade, gerando maiores manifestações extrapulmonares da doença (Makowski et al., 
2021). 
 
4. CONCLUSÃO 
 As elevadas taxas de infectividade e transmissibilidade de alguns vírus estão 
relacionadas com a capacidade de interação com as integrinas, a qual é mediada pelo 
reconhecimento de motivos lineares curtos (SLIMs), com destaque ao motivo RGD. Esta 
interação propicia a infecção de vários tecidos e tipos celulares diferentes daqueles 
considerados os principais alvos do ataque viral. 
 A compreensão dos mecanismos de infecção, especialmente da interação com 
integrinas, é de extrema importância para a busca e ao desenvolvimento de tratamentos e 
moléculas terapêuticas que consigam bloquear os processos infecciosos e impedir a 
ocorrência das doenças virais. 
30 
 
 As perspectivas futuras da compreensão da importância das integrinas na ocorrência 
de infecções virais visam à pesquisa, desenvolvimento e testagem de antagonistas 
(desintegrinas) que consigam impedir a interação com os vírus, propiciando, desta forma, 
novos métodos profiláticos e tratamentos alternativos que culminem na não manifestação da 
patologia viral. 
 
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Discente: Igor Mourão Altoé