4 Doenças monogênicas

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DOENÇAS MONOGÊNICAS OU MENDELIANAS
● Linhagem pura: amarela X verde
F1: 100% de ervilhas amarelas
Sementes de cor verde desaparecerem em F1
● Ervilhas amarelas X Ervilhas verdes (F1)
F2: Ervilhas verdes e amarelas
Proporção 3:1
Padrões de herança
Gene: região do DNA que controla determinada
característica
Alelo: variação específica do gene que determina como
as características dos genes se manifestam
(dominante/recessivo)
➔ Homozigoto: alelos iguais
➔ Heterozigoto: alelos diferentes
Padrões de herança monogênica
Cada indivíduo tem 2 cópias de um determinado gene
(alelo)
Se estas cópias representam versões diferentes dos
genes um alelo (o dominante) pode inibir o outro
(recessivo)
Locus: localização ou posição de um segmento de DNA
em um cromossomo
Genótipo: constituição genética de uma pessoa em um
locus
Fenótipo: o que se observa fisicamente ou clinicamente
● Quadro de Punnett
➔ Permite a combinação dos alelos materno e
paterno
➔ Proporções fixas entre os descendentes de
tipos específicos de acasalamento
Doenças monogênicas
Dependem de dois fatores:
1. Localização do locus gênico em um cromossomo
autossômico (1-22) ou em um cromossomo sexual (X-Y)
2. Alelo é dominante (AA/Aa) ou recessivo (aa)
Autossômica Ligada ao X
Dominante Autossômica
DOMINANTE
Ligada ao X
DOMINANTE
Recessiva Autossômica
RECESSIVA
Ligada ao X
RECESSIVA
➔ Herança de características individuais
➔ Os pais transmitem “fatores herdáveis” (genes)
HERANÇA MONOGÊNICA
➔ Mutação em um único gene
➔ São reconhecidas 8855 doenças monogênicas
- 8249 autossômicas
- 519 ligadas ao X
Heredograma
Representação gráfica da herança genética de
determinada característica dos indivíduos representados
➔ Semelhante a uma árvore genealógica
➔ Facilita o estudo genético familiar
Herança autossômica - dominante
Mais da metade de todos os distúrbios mendelianos
conhecidos são herdados de forma autossômica
dominante
➔ Fenótipo geralmente aparece em todas as
gerações
➔ Filhos de um genitor afetado (heterozigoto) tem
50 % de chance de herdar a doença
➔ Afeta ambos os sexos
O risco e a gravidade da doença transmitida de forma
dominante para a prole depende de, se um ou ambos os
genitores são afetados
Exemplos:
● Polidactilia
- Dedos adicionais na mão ou no pé
● Doença de huntington
- Afeta ambos os sexos
- Primeiros sintomas: entre 30 e 50 anos
- Alteração nos movimentos e marcha instável
- Movimentos arrítmicos, súbitos e involuntários
- Diminuição da capacidade mental e
comportamental
- Capacidade mental evolui para demência
Cromossomo 4: gene que codifica uma proteína
chamada Huntingtina
● Repetição:
- indivíduo normal: 10 - 36 vezes
- indivíduo com doença: 37 - 120 vezes
Herança incompletamente dominante
AA x Aa diferentes fenótipos
● Acondroplasia
➔ Baixa estatura
➔ Membros e dedos curtos
➔ Macrocefalia
➔ Inteligência normal
➔ Testa proeminente
➔ Sela nasal profunda
➔ Pernas arqueadas
aa: normal
Aa: afetado
AA: afetado / letal
Fatores que afetam a expressão dos genes da
herança autossômica dominante
➔ Pode variar o grau de expressão
➔ O indivíduo tem o genótipo causador da
doença, mas nunca se manifesta
➔ Doença genética é observada na ausência de
qualquer histórico familiar
- Expressividade variável
- Penetrância reduzida
- Nova mutação
Expressividade
Expressividade: grau de expressão do fenótipo
Expressividade variável:
- Grau de gravidade do fenótipo
- A gravidade da expressão de várias doenças pode
variar entre indivíduos da mesma família
● Síndrome de Marfan
➔ Doença de expressividade variável
➔ Distúrbio do tecido conjuntivo, com
anormalidades em três sistemas: esquelético,
ocular e cardiovascular (cada indivíduo
apresenta sintomas diferentes)
● Sintomas:
➔ Pacientes altos
➔ Membros largos e finos
➔ Face alongada
➔ Descolamento de retina
➔ Dilatação da aorta
➔ Pé plano
Penetrância
Penetrância: probabilidade de um gene ter qualquer
expressão fenotípica
Penetrância reduzida
- Indivíduo com genótipo causador da doença mas não
apresenta fenótipo correspondente
- Pode transmitir a mutação causadora da doença para
as próximas gerações
- “Tudo ou nada”
● Síndrome da mão fendida
Nova mutação
- Indivíduo portador da doença genética sem
antecedentes familiares
- Gene transmitido por um dos pais sofre uma mutação
na sequência do DNA, a partir de um alelo normal
- Pais e irmãos deste indivíduos são normais
- Filhos deste indivíduo podem ser afetados
● Acondroplasia: é dominante, mas pode
aparecer como uma nova mutação
Herança autossômica - recessiva
➔ Indivíduos com dois alelos mutados
(homozigotos)
➔ Pais portadores
➔ Afeta ambos os sexos
➔ Genoma humano: 50-200 alelos mutados
➔ Distúrbios recessivos são raros
➔ Genes mutados devem ser herdados de ambos
os genitores
➔ Genitores = portadores assintomáticos
➔ Alelos mutados podem ser transmitidos de
portador para portador ao longo das gerações
Existem 3 tipos de combinações que podem levar a
uma prole homozigota
Rr x Rr = RR (¼) normal, Rr (½) portador , rr (¼)
afetado
Rr x rr = Rr (½) portador, rr (½) afetado
rr x rr = 100% rr afetado
● Fibrose cística
Gene CFTR: a proteína atua como um canal que
controla o fluxo de cloreto e água nas células, pulmões,
pâncreas e outros tecidos
Proteína CFTR que não é capaz de exercer sua função
corretamente. O resultado é um desequilíbrio de sal e
fluidos dentro e fora das células, originando um muco
espesso e pegajoso que causa sintomas da doença
Característica:
- Pulmão - muco espesso e viscoso
- Pele - sabor salgado
- Fígado - ductos biliares obstruidos
- Intestino - não absorve completamente os nutrientes
- Acometimento dos órgãos reprodutores
● Consanguinidade
- Casamento entre parentes
- Portam os mesmos genes mutados de um ancestral
comum
Características da herança autossômica
recessiva
➔ Encontradas tipicamente entre irmãos de uma
família e não em seus pais ou em sua prole ou
em outros parentes
➔ Para a maioria das doenças autossômicas
recessivas, homens e mulheres são afetados
em proporções aproximadamente iguais
➔ Os pais de uma criança afetada são portadores
assintomáticos dos alelos mutados
➔ Os pais de uma pessoa afetada podem, em
alguns casos, ser consanguíneos
➔ O risco de recorrência em famílias de pais
heterozigotos é de 25%
● Xeroderma pigmentosa
➔ Mutações em genes envolvidos no reparo de
DNA
Incidência:
➔ EUA: 1/1 milhão de habitantes
➔ Goiás: 1/40 habitantes - causa: casamento
consanguíneos
● Microcefalia congênita
● Fenda lábio palatina
Herança ligada ao X
➔ Genes encontrados apenas no cromossomo X
➔ 160 milhões de pares de base
➔ Recessivas ou dominantes
➔ Geralmente se restringe aos homens
➔ Não é transmitido do pai para o filho
➔ Um homem afetado transmite o gene mutado
para todas as suas filhas
Ligada ao X - recessiva
➔ Geralmente se restringem aos homens
➔ Homem afetado tem pai normal
➔ A doença é transmitida da mulher heterozigota
normal (portadora) para ½ de seus filhos que
serão afetados e ½ de suas filhas que serão
portadores normais
➔ O gene responsável não é transmitido de pai
para filho
➔ Todas as filhas de um pai afetado serão
portadoras
➔ Mulheres serão afetadas se forem homozigoto
X1: alelo normal
X2: alelo da doença
Mulher portadora (X1X2) X Homem normal (X1Y)
Filhas: 50% normais 50 % portadoras
Filhos: 50 %normais 50% afetados
X1: alelo normal
X2: alelo da doença
Mulher normal (X1X1) X homem afetado (X2Y)
Filhas: 100% portadoras
Filhos: 100% normais
X1: alelo normal
X2: alelo da doença
Mulher portadora (X1X2) X Homem afetado (X2Y)
Filhas: 50% portadoras 50% afetadas
Filhos: 50% normais 50% afetados
● Distrofia muscular de Duchenne
Mutação no gene da distrofina (Xp21). A distrofina é
uma proteína ligada à membrana da fibra muscular.
Indivíduos afetados têm pouco ou nenhuma distrofina,
levando a degeneração das fibras musculares,
esqueléticas e cardíacas
➔ Incidência: 1/3500 meninos
➔ Doença degenerativa
➔ Nova mutação
Sintomas:
- Quedas frequentes
- Dificuldade para levantar
- Dificuldade com habilidades motoras
- Andar cambaleante
- Dificuldade de aprendizagem- Fadiga e fraqueza
- Panturrilha pseudo hipertrófica
Herança ligada ao X - dominante
➔ Não é transmitida de pai para filho
➔ Homens afetados casados com mulheres
normais terão sempre filhas afetadas e filhos
normais
➔ Mulheres afetadas casadas com homens
normais geram filhos e filhas afetados e normais
na mesma proporção (50%)
➔ Mulheres afetadas ocorrem com maior
frequência, porém exibem expressão fenotípica
mais branda
● Síndrome de Rett
➔ Letal em meninos - não existem meninos
portadores de síndrome de rett
➔ Retardo mental acentuado
➔ Crescimento e desenvolvimento pré natal e
neonatal normais
➔ Características autistas
➔ Movimentação de torção ou batimentos das
mãos
➔ Convulsão
➔ Deficiência neurológica grave
● Síndrome do X frágil
➔ Forma mais comum de retardo mental
masculino
➔ Incidência: 1/4000 nascidos do sexo masculino
➔ Região Xq27.3 (ponto frágil)
➔ Gene FMRI
➔ Transmitida de mãe para filho
➔ Mulheres portadoras podem ou não ter retardo
mental
- Ponto frágil: repetições CGG
- Indivíduos normais: até 60 repetições
- Indivíduos pré mutados: 61 até 200 repetições
- Expansão completa: acima de 200 repetições
Sintomas:
➔ Face longa e estreita
➔ Orelhas largas
➔ Mandíbula e testa proeminente
➔ Dedos flexíveis
➔ Pés chatos
➔ Homens: testículos grandes depois da
puberdade