cap 1

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BASES GENÉTICAS 
E MOLECULARES 
DO CÂNCER
UNIDADE I
CÂNCER
Elaboração
Kely Braga Imamura
Produção
Equipe Técnica de Avaliação, Revisão Linguística e Editoração
SUMÁRIO
INTRODUÇÃO ..........................................................................................................................4
UNIDADE I
CÂNCER.....................................................................................................................................7
CAPÍTULO 1 
TUMOR BENIGNO, TUMOR MALIGNO E METÁSTASE ......................................................... 11
CAPÍTULO 2 
CARACTERÍSTICAS DAS CÉLULAS CANCEROSAS ................................................................ 18
CAPÍTULO 3 
CARCINOGÊNESE E IMUNOLOGIA TUMORAL: EVASÃO DO SISTEMA IMUNE ...................... 30
REFERÊNCIAS ........................................................................................................................43
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INTRODUÇÃO
O organismo humano constantemente encontra-se exposto a diferentes 
fatores carcinogênicos, que podem possuir efeitos aditivos ou multiplicativos. 
Independentemente da exposição aos carcinógenos, as células sofrem processos de 
mutação espontânea, que não alteram o desenvolvimento normal da população celular. 
Esses fenômenos incluem pequenos danos oxidativos, erros de ação das polimerases, 
erros de ação das recombinases e redução e reordenamento cromossômico. Claro, 
junto com as mutações espontâneas, nós temos a maquinaria de reparo do DNA e a 
vigilância imunológica como mecanismos de correção ou exclusão das células mutantes. 
Entretanto, se esses mecanismos falharem e a mutação no DNA for permanente, essa 
mutação, seguida de erros cromossômicos, pode desencadear algumas patologias, 
como o câncer.
O câncer é considerado uma das maiores causas de morte no mundo e é definido 
classicamente como uma doença oriunda de mutações no genoma e ações epigenéticas; 
surge basicamente como consequência de alterações cumulativas no material genético 
(DNA) de células normais, que sofrem transformações até se tornarem malignas. Nesse 
sentido, a carcinogênese resulta de diferentes etapas, envolvendo dezenas, até centenas, 
de genes, por meio de inúmeras mutações gênicas, quebras e perdas cromossômicas, 
amplificações gênicas errôneas, instabilidade genética, falha no reparo do dano ao 
DNA, estresse oxidativo e mecanismos epigenéticos, sendo os principais grupos de 
genes envolvidos nesse processo os proto-oncogenes, genes supressores de tumor e 
genes relacionados ao reparo do DNA. Atualmente, com o acúmulo de informações 
acerca dos mecanismos envolvidos na transformação tumoral, sabe-se que o câncer 
é essencialmente uma doença do ciclo celular, uma vez que a desorganização dos 
mecanismos que controlam a proliferação celular é característica comum a todos os 
tipos de tumores. Isso se deve em grande parte à desregulação das vias de controle do 
ciclo celular, que incluem: pRb/p16INK4A e p53/p21.
Basicamente, as doenças genéticas das células somáticas originam-se somente em 
células específicas; assim, a maioria dos tumores resulta de mutações em genes que 
controlam a multiplicação celular. As células normais apresentam uma precisão na 
regulação de seu crescimento, dado o controle minucioso do ciclo celular. Entretanto, 
enquanto alguns epitélios (como a pele por exemplo) mantêm-se em equilíbrio dinâmico, 
substituindo células mortas por células novas resultantes de divisão celular da membrana 
basal, outras células podem escapar dessa regulação celular, crescendo e se dividindo 
descontroladamente. A passagem de um crescimento normal para um crescimento 
desregulado chama-se “neoplasia”.
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INTRODUÇÃO
Objetivos
 » Introduzir conceitos fundamentais acerca das células cancerosas e das bases 
genéticas e moleculares que permeiam o seu entendimento.
 » Caracterizar os principais aspectos geradores de células cancerosas, pontuando 
as suas características intrínsecas.
 » Entender a importância genética, molecular e epigenética dos tumores.
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UNIDADE ICÂNCER
Simplificadamente, o câncer é a proliferação descontrolada de células anormais do 
organismo.
Como sabemos, as células normais dos organismos vivem, se dividem e morrem de 
forma controlada e coordenada pelo ciclo celular. Já as células cancerosas são diferentes: 
elas se dividem sem controle, pois conseguem “burlar” as regras do organismo. Vale 
ressaltar que as células cancerosas não morrem como as células normais e, dessa forma, 
proliferam e produzem mais células anormais.
O câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100 tipos diferentes de doenças 
complexas e heterogêneas, tanto celularmente quanto molecularmente, que possuem 
como característica essencial o crescimento desordenado de células anormais, como 
vimos acima, invadindo tecidos e órgãos. Ressalta-se que essas células consideradas 
anormais possuem potencial invasivo e metastático.
Originariamente, o câncer pode ter múltiplas condições, incluindo fatores ambientais, 
hereditários e epigenéticos, que podem agir em conjunto ou em sequência promovendo 
o desenvolvimento e/ou a progressão tumoral (INCA, 2014).
Globalmente, o câncer é o resultado de grandes alterações metabólicas e genéticas 
que controlam a:
 » proliferação;
 » apoptose;
 » diferenciação;
 » interação célula-célula;
 » interação célula-matriz extracelular;
 » deleções;
 » inserções;
 » translocações;
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UNIDADE I | CÂNCER
 » perda de heterozigosidade; e
 » instabilidade de microssatélites.
Essas alterações permitem que células normais escapem da sua regulação e passem a 
obter um fenótipo maligno, por meio da ativação de oncogenes, bem como da inativação 
de genes supressores de tumor e genes de reparo do DNA.
Diversas mudanças fisiológicas podem ocorrer no processo de tumorigênese, incluindo:
 » autossuficiência em sinais de crescimento, ocasionando uma proliferação 
descontrolada;
 » evasão da morte celular programada;
 » capacidade replicativa ilimitada, visto que as células cancerosas possuem a enzima 
telomerase ativa, evitando o encurtamento dos telômeros;
 » indução da angiogênese, que gera a vascularização tumoral;
 » capacidade de invasão e de metástase, o que possibilita a formação de tumores 
secundários.
O câncer representa uma das principais causas de morte no mundo. Em 2030, estima-se 
que ocorrerão 21,4 milhões de novos casos da doença, ocasionando, em média, 13,2 
milhões de óbitos (INCA, 2020).
Os diferentes tipos de câncer correspondem aos vários tipos de células existentes no 
organismo.
Figura 1. O que é o câncer?
Fonte: adaptado de INCA, 2020.
Outras características que diferenciam os diferentes tipos de câncer entre si são a:
 » velocidade de multiplicação das células;
 » capacidade de invadir tecidos e órgãos vizinhos ou distantes.
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CÂNCER | UNIDADE I
O desenvolvimento das células tumorais é influenciado por diversos fatores, como taxa 
de crescimento, tipo de tecido, competência do sistema imune do hospedeiro e outras 
influências ambientais.
Quando as células cancerosas começam nos tecidos epiteliais, como pele ou 
mucosas, são denominadas “carcinomas”; quando começam nos tecidos conjuntivos, 
como osso, músculo ou cartilagem, são chamadas “sarcomas”.
1.1. Fisiopatologia do câncer
Carcinogênese é a origem ou o desenvolvimento de câncer. Essa origem pode ser, por 
exemplo, alimentar ou genética.
As mudanças na função de um gene podem contribuir para que as células normais se 
transformem em células cancerosas, assim como os alimentos que ingerimos podem 
atuar na multiplicação descontrolada das células, podendo ocasionar uma massa tumoral.
Oncologia é o estudo de todas as formas de câncer. Essas formas dependem da origem 
e do estado imunológico, nutricional e genético do indivíduo especificamente.
1.1.1. Conceitos da carcinogênese
Carcinogênese é um processo biológico de múltiplos estágios que ocorre em três fases 
diferentes:
 » iniciação;
 » promoção; e
 » progressão.
O carcinógeno pode serum agente viral, químico ou físico que induz ao câncer. 
Oncogenes são genes considerados modificados/mutados que promovem o crescimento 
do tumor, alterando a morte celular programada, também conhecida como apoptose.
Genes supressores de tumor são o oposto dos oncogenes e tornam-se desativados 
nas células cancerosas. Interessantemente, essa “perda de função” pode ocasionar um 
crescimento desregulado da célula, gerando o câncer. Podemos destacar como principais 
genes supressores de tumor:
 » polipose adenomatosa coli (APC);
 » BRCA1 e BCRA2;
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UNIDADE I | CÂNCER
 » gene/proteína p53.
Cerca de 5% de todos os cânceres conhecidos têm demonstrado ser decorrentes de 
alterações genéticas hereditárias. Nesse contexto, mais de 35% dos cânceres conhecidos, 
atualmente, são de origem alimentar.
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CAPÍTULO 1 
TUMOR BENIGNO, TUMOR MALIGNO E METÁSTASE
Geneticamente falando, as neoplasias, tanto benignas quanto malignas, são doenças 
genéticas; as mutações que lhes dão origem podem ser hereditariamente transmitidas 
pela linhagem germinativa ou adquiridas nos tecidos somáticos.
Os tumores são classificados em benignos ou malignos. Um tumor é benigno quando 
suas características micro e macroscópicas são consideradas não metastásicas, 
indicando que permanecerá localizado. Quando esse tumor puder ser removido com 
cirurgia, lembre-se de que os tumores benignos podem produzir mais do que massas 
localizadas e, eventualmente, são responsáveis por ocasionar doenças graves. São 
tumores autolimitantes, na maioria das vezes, ou seja, não se propagam entre os tecidos 
adjacentes, não formam metástases.
O termo “maligno” é utilizado quando falamos em neoplasias, sugerindo que a lesão pode:
 » invadir e destruir estruturas adjacentes; e
 » disseminar-se para locais distantes (metástases).
Os tumores malignos têm crescimento ilimitado, podem se propagar para tecidos 
vizinhos e por metástases. Algumas células neoplásicas conseguem entrar na corrente 
sanguínea ou linfática atingindo outros órgãos, desencadeando uma nova massa tumoral.
A capacidade de migrar e invadir outros tecidos, bem como de drenar nutrientes, resulta 
no que chamamos de caquexia (ou emagrecimento exagerado), em perda de funções 
vitais dos tecidos invadidos e morte dos indivíduos.
Todos os tumores, tanto os benignos quanto os malignos, possuem dois componentes 
essenciais:
1. Parênquima: constituído por células neoplásicas ou transformadas.
2. Estroma: constituído por tecido conectivo, vasos sanguíneos e células inflamatórias 
derivadas do hospedeiro.
O processo de transformação de uma célula normal em tumoral ou maligna é lento, 
gradual e cumulativo, e pode sofrer influência de muitos fatores ambientais quando 
estes se associarem aos fatores herdados.
Por exemplo: um tumor glandular benigno (células rosas; um adenoma): permanece 
dentro da lâmina basal (amarelo), marcando o limite da estrutura normal (um ducto, 
nesse caso). Em contrapartida, um tumor glandular maligno (células vermelhas, 
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UNIDADE I | CÂNCER
um adenocarcinoma) pode se desenvolver a partir de uma célula tumoral benigna, 
destruindo a integridade do tecido (figura 2).
Figura 2. Tumores benignos vs. tumores malignos.
Fonte: adaptado de Alberts et al., 2017.
1.1. Tumor benigno
A priori, a designação dos tumores benignos é feita acrescentando-se o sufixo “-oma” 
ao tipo celular originário. Assim, um tumor benigno que surge em tecido fibroso é um 
fibroma; um tumor benigno cartilaginoso é um condroma.
Geralmente, eles são classificados com base em seu padrão microscópico e, 
ocasionalmente, com base em seu padrão macroscópico. Outros são classificados por 
suas células de origem. Por exemplo: o termo “adenoma” é aplicado, em suma, às:
 » neoplasias benignas epiteliais, que produzem padrões glandulares;
 » neoplasias derivadas de glândulas, mas que não apresentam necessariamente 
padrões glandulares; 
 » neoplasias epiteliais benignas que surgem das células tubulares renais e crescem 
em padrões do tipo glandular;
 » massas de células epiteliais benignas que não produzem padrões glandulares, mas 
têm sua origem no córtex suprarrenal.
1.2. Tumor maligno
A nomenclatura que utilizamos para os tumores malignos segue basicamente a 
nomenclatura dos tumores benignos.
 » As neoplasias malignas que aparecem em tecidos mesenquimais “sólidos” são 
denominadas “sarcomas”.
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CÂNCER | UNIDADE I
 » As neoplasias malignas que aparecem em células mesenquimais sanguíneas são 
chamadas de “leucemias” ou “linfomas”.
 » Os sarcomas são nomeados de acordo com o tipo celular de que são compostos, 
ou seja, sua célula de origem. Dessa forma:
 › Um câncer originado no tecido fibroso é um fibrossarcoma.
 › Uma neoplasia maligna composta por condrócitos é um condrossarcoma.
Vale ressaltar que as neoplasias malignas das células epiteliais são denominadas de 
“carcinomas”, independentemente do tecido de origem.
Figura 3. Comparação entre tumor maligno e benigno.
Fonte: Kumar et al., 2010.
1.3. Diferenciação e anaplasia
A diferenciação e a anaplasia são características encontradas somente nas células 
parenquimatosas. Essas células constituem os elementos transformados das neoplasias. 
Dessa forma, a diferenciação das células tumorais parenquimatosas refere-se à 
extensão em que se assemelham às suas células de origem tanto morfológica quanto 
funcionalmente.
1.4. Metástase
A metástase é encontrada exclusivamente em células malignas quando a invasão e a 
migração das células tumorais ocorre por via sanguínea ou linfática. De maneira geral, 
os tumores mais agressivos e com maiores taxas de replicação têm maior probabilidade 
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UNIDADE I | CÂNCER
de metastizar. Uma vez que ocorre a metástase, as capacidades de cura e de eficácia 
do tratamento diminuem consideravelmente.
Para um tumor conseguir progredir, uma série de genes, incluindo aqueles que iniciaram 
o processo de transformação celular, deve sofrer modificações.
O processo de metástase é extremamente seletivo para as poucas células que conseguem 
produzir vasos, pelo processo que chamamos de “angiogênese”.
Após atingirem um tamanho específico, por meio da multiplicação inicial descontrolada, 
os tumores não conseguem mais sobreviver por meio de uma simples adsorção de 
nutrientes do parênquima adjacente. Então, as células tumorais precisam se mover 
e invadir as células vizinhas, os tecidos e as cápsulas. Para isso, as células cancerosas 
precisam se destacar das outras células, perdendo, consequentemente, sua adesão.
Lembre-se de que, durante a fase do crescimento tumoral, essa adesão era extremamente 
importante para a sobrevivência, bem como proliferação das células cancerosas.
Uma vez capazes de permear paredes como as dos vasos, as células tumorais deverão 
embolizar e conseguir sobreviver na corrente sanguínea, onde estarão totalmente 
vulneráveis ao ataque de uma série de mecanismos de reconhecimento e eliminação do 
sistema imune. Caso as células cancerígenas consigam embolizar e sobreviver na corrente 
sanguínea, elas ainda terão de conseguir aderir em leitos capilares distantes, extravasar 
e multiplicar-se dentro do parênquima de outros órgãos. Todas essas etapas requerem 
produtos originários de ativação, bem como de desativação de uma sequência de genes.
Interessantemente, alguns tumores são capazes de produzir fatores químicos que atraem 
plaquetas. Essas plaquetas fixam-se ao redor da célula cancerígena, escondendo-a do 
sistema imune, além de prover um suprimento rico em fatores de crescimento, auxiliando 
a sobrevivência da célula tumoral circulante.
A circulação sanguínea consegue explicar, em grande parte, o porquê de as metástases 
acontecerem preferencialmente em alguns tecidos:
 » As células tumorais que atingem o leito vascular seguem o fluxo que, inicialmente, 
as levará aos pulmões.
 » Apenas o intestino consegue mandar seu fluxo sanguíneo primeiro para o fígado; 
dessa forma, é um dos órgãos mais acometidos por metástases.
Classicamente, podemos entenderque as metástases são “implantes” secundários de 
um tumor, ou seja, são células cancerígenas descontínuas com o tumor primário e, 
portanto, localizadas em tecidos distantes.
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CÂNCER | UNIDADE I
Lembre-se de que nem todos os cânceres possuem capacidade equivalente de se 
metastatizar, mas essa capacidade identifica uma neoplasia como maligna.
Em um extremo, encontramos os carcinomas de células basais da pele e a grande maioria 
dos tumores primários do sistema nervoso central. Estes possuem alta invasividade local, 
mas raramente se metastatizam. Já na outra extremidade estão os sarcomas osteogênicos 
(ósseos), que facilmente se metastatizam para os pulmões.
Aproximadamente 30% dos indivíduos com tumores sólidos recém-diagnosticados 
possuem metástases clinicamente evidentes; por outro lado, cerca de 20% dos indivíduos 
com câncer possuem metástases ocultas no momento do diagnóstico (INCA, 2020). 
Alguns estudos em modelos murinos indicaram que poucas células malignas, menos 
de uma a cada mil, que permeiam a corrente sanguínea são capazes de estabelecer um 
tumor detectável no novo local.
Algumas células cancerígenas preferem determinados tecidos para se alojar, como, 
por exemplo, o câncer de próstata, que promove metástase para os ossos. Para tanto, 
estas células cancerígenas precisam possuir moléculas de adesão à parede interna dos 
vasos sanguíneos capazes de atravessar determinados tecidos para onde seletivamente 
conseguem migrar.
Geralmente, quanto mais anaplásica e maior for a neoplasia primária, maior será a sua 
disseminação metastática. Sabe-se que alguns cânceres extremamente pequenos são capazes 
de metastatizar; em contrapartida, algumas lesões visivelmente grandes não metastizam.
A metástase prejudica muito o paciente e pode obstar a possibilidade de cura da doença; 
assim, claramente, entendemos que, juntamente com a prevenção do câncer, nenhum 
progresso seria mais interessante do que a prevenção das metástases.
Em geral, as neoplasias malignas disseminam-se por três vias:
1. disseminação por semeadura nas cavidades corporais;
2. disseminação linfática; e
3. disseminação hematogênica.
A disseminação por semeadura acontece quando as neoplasias conseguem invadir uma 
cavidade corporal natural. Esse modo de disseminação é uma característica forte das 
neoplasias de ovário.
A figura 4 mostra a metástase de um tumor da bexiga para o fígado:
 » As células tumorais entram na corrente sanguínea de maneira direta, pela invasão 
da parede de um vaso sanguíneo ou linfático.
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UNIDADE I | CÂNCER
 » Essas células penetram o vaso linfático e são segregadas no linfonodo, originando 
a metástase no linfonodo.
Figura 4. Etapas do processo de metástase.
Fonte: adaptado de Alberts et al., 2017.
Muitos fatores são essenciais para a progressão de um clone tumoral primário em 
fenótipos mais agressivos com invasão e metastatização. Esses fatores, citados abaixo, 
são interessantes, pois geram diferentes fenótipos, que auxiliam o diagnóstico e a 
caracterização dos padrões de comportamento tumoral:
 » caracterização e reconhecimento de genes envolvidos tanto no reconhecimento 
quanto no reparo e na programação da morte celular de células anômalas;
 » caracterização de genes que estejam envolvidos no controle imunológico de 
reconhecimento, reparo ou destruição das células danificadas;
 » genes capazes de interferir na capacidade de multiplicação a distância;
 » genes capazes de invadir tecidos circunjacentes;
 » fatores angiogênicos capazes de prover aporte nutricional às células de crescimento 
acelerado – nesse ponto, podemos destacar o gene VEGF.
A figura 5 resume os eventos relacionados aos mecanismos da disseminação tumoral.
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CÂNCER | UNIDADE I
Figura 5. Tumor maligno.
Fonte: adaptado de: https://slideplayer.com.br/slide/4014967/.
Lembre-se de que a disseminação tumoral geralmente acontece em cinco etapas:
1. invasão e infiltração de tecidos subjacentes por células tumorais – quando a célula 
tumoral consegue atravessar pequenos vasos linfáticos e sanguíneos;
2. liberação na circulação de células neoplásicas – tanto as células isoladas quanto 
as células que se apresentam como pequenos êmbolos;
3. sobrevivência das células cancerígenas na circulação;
4. retenção das células cancerígenas nos leitos capilares de órgãos distantes; e
5. extravasamento das células cancerígenas dos vasos linfáticos ou sanguíneos, 
seguido do crescimento das células tumorais disseminadas.
Ao longo de todo esse processo, vários fatores mecânicos e imunológicos precisam 
ser superados pelas células neoplásicas para elas conseguirem se implantar em um 
novo órgão. Nesse novo órgão ou tecido, a célula metastizada precisa ter crescimento 
autônomo em relação ao tumor primário.
Tumores malignos:
 » infiltração;
 » invasão;
 » destruição de tecidos adjacentes;
 » formação de metástases.
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CAPÍTULO 2 
CARACTERÍSTICAS DAS CÉLULAS 
CANCEROSAS
Antes de entendermos as características das células cancerosas, é preciso entender as 
células normais.
2.1. Célula normal
Uma típica célula possui uma membrana envoltória, plasmática ou nuclear, um núcleo 
e o citoplasma.
 » O núcleo fica imerso no citoplasma.
 » O citoplasma é formado por um material semifluido (citosol).
 » No citoplasma, temos também as organelas.
 » As estruturas podem estar presentes ou ausentes, a depender de cada tipo de 
célula.
Na composição da célula normal, existem também:
 » proteínas, que podem ser classificadas em estruturais (citoesqueleto das 
organelas, filamentos contráteis dos músculos, entre outros) e globulares 
(enzimas);
 » carboidratos (a maior parte deles compõe as moléculas de glicoproteína);
 » lipídios, incluindo os fosfolipídios e o colesterol;
 » genes, que são partes do cromossomo e determinam as características das 
proteínas, além da divisão celular;
 » organelas, incluindo o retículo endoplasmático, o aparelho de Golgi, os lisossomos, 
os peroxissomos, as mitocôndrias, os centríolos e os microtúbulos.
As células normais formam monocamadas, e as células cancerosas crescem umas sobre 
as outras, formando massas.
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CÂNCER | UNIDADE I
Figura 6. Crescimento e proliferação de células normais.
Fonte: adaptado de: https://slideplayer.com.br/slide/4014967/. Acesso em: 25 ago. 2020.
2.1.1. Células cancerosas
As células cancerosas possuem inúmeras características que as diferenciam das células 
normais, incluindo:
 » Crescimento e multiplicação descontrolados.
 » Alterações morfológicas: geralmente são mais arredondadas por serem menos 
adesivas às células normais e por sua membrana celular ser mais fluida, permitindo 
o fluxo de substâncias distintas.
 » Perda da inibição por contato: essa é uma característica intrínseca das células 
normais, que, ao entrarem em contato umas com as outras, param de se reproduzir, 
levando à formação de muitas camadas celulares.
 » Perda de afinidade celular específica: nas células normais, há uma adesão 
preferencial entre células que possuem características semelhantes.
 » Propriedades imunológicas diferentes: as células cancerosas possuem antígenos 
específicos tumorais na membrana celular.
 » Desdiferenciação: geralmente, as células cancerosas são menos especializadas 
quando comparadas às células normais.
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UNIDADE I | CÂNCER
 » Invasividade: as células cancerosas conseguem invadir qualquer espaço disponível, 
prendendo-se às membranas basais. Essas células secretam substâncias químicas 
que cortam caminho por intermédio do tecido normal.
 » Tamanho: as células cancerosas são maiores, e, portanto, possuem rápida captação 
de glicose.
 » Utilização de metabolismo anaeróbico: as células cancerosas apresentam glicólise 
acelerada e secreção de grande quantidade de ácido lático.
 » Citoplasma indiferenciado: as células cancerosas possuem organelas mal 
desenvolvidas, mudanças degenerativas frequentes e presença de inclusões 
citoplasmáticas.
Figura 7. Crescimento de uma célula normal e de uma célula cancerosa.
Fonte:adaptado de: https://pt.slideshare.net/AmandaGerardel/as-bases-genticas-do-cncer. Acesso em: 
25 ago. 2020.
A maioria dos tumores origina-se de uma única célula, ou seja, possui origem 
monoclonal, indicando uma base mutacional para o câncer. Mas lembre-se: para o 
tumor se desenvolver, é necessário que:
 » cada célula tenha uma mutação somática inicial;
 » essas células cancerosas consigam escapar do controle regulatório;
 » as células cancerosas se multipliquem rapidamente.
Assim, o conjunto de células mutantes formará o tumor, cujas células são todas 
descendentes da célula original.
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CÂNCER | UNIDADE I
Figura 8. Estrutura de uma célula normal e de uma célula cancerosa.
Fonte: adaptado de: https://www.alliedacademies.org/articles/prognostic-classification-of-tumor-cells-
using-an-unsupervised-model.html. Acesso em: 25 ago. 2020
Alguns tipos de câncer são capazes ainda de:
 » ter herança mendeliana;
 » ter uma pré-disposição hereditária de se desenvolver sem indicações de uma 
transmissão monogênica;
 » possuir associação entre diferentes tipos de câncer, bem como de anomalias 
cromossômicas;
 » se originar a partir do reparo defeituoso do DNA.
Figura 9. Comparação entre uma célula normal e uma célula cancerosa.
Fonte: adaptado de Ruddon, 2007.
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UNIDADE I | CÂNCER
Os fatores genéticos são etiologicamente importantes em indivíduos com doença 
bilateral e de aparecimento precoce. Além disso, eles são menos importantes em 
indivíduos com câncer unilateral e de surgimento tardio.
2.1.2. Alterações das células cancerosas
A célula cancerosa possui tanto alterações nucleares quanto alterações citoplasmáticas. 
No núcleo, as mutações podem causar alterações em somente um gene, assim como 
podem existir alterações em um cromossomo inteiro.
No citoplasma, existe alteração nas proteínas produzidas, desencadeando, 
consequentemente, alterações nos receptores, nas enzimas e nas proteínas estruturais, 
aumentando a eletronegatividade da membrana.
Vale ressaltar que há alteração no tamanho celular e, assim, a relação 
núcleo-citoplasma também é alterada. Os microtúbulos e centríolos sofrem modificações 
pontuais, acarretando alterações na estrutura celular, ou seja, há pleomorfismo. 
O número de ribossomos aumenta, mas ocorre diminuição de retículos e do aparelho 
de Golgi. Geralmente há redução de lisossomos.
Temos, bioquimicamente:
 » diminuição de enzimas, pH, cálcio, ferro, glicose e aminoácidos; e
 » aumento do colesterol e do potássio.
O câncer é causado por alterações na estrutura genética do ácido desoxirribonucleico, 
o DNA. Essas mutações não reparadas pela maquinaria genética ocasionam células 
defeituosas, que podem se multiplicar sem controle.
Cada célula normal recebe informações do DNA sobre como deve se multiplicar, 
dividir-se, diferenciar-se e morrer. Na presença de qualquer erro em alguma dessas 
etapas, podemos ter uma célula alterada que consiga evadir-se do sistema imune e da 
programação de morte celular, originando diferentes tumores.
A maioria das células cancerosas multiplica-se de maneira desordenada e descontrolada:
 » Como já vimos, essas células se dividem mais rapidamente do que as células 
normais.
 » O crescimento celular torna-se contínuo.
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CÂNCER | UNIDADE I
 » O excesso de células invade de maneira progressiva todo o organismo.
 » Geralmente, as células cancerosas possuem a capacidade de formar novos vasos 
sanguíneos, o que proporciona a elas nutrição contínua, auxiliando o crescimento 
descontrolado.
O acúmulo dessas células desordenadas dá origem aos tumores malignos:
 » As células cancerosas possuem a capacidade de se desprender do tumor e de se 
deslocarem.
 » Elas invadem inicialmente os tecidos vizinhos, podendo chegar ao interior de um 
vaso sanguíneo ou linfático e, assim, disseminam-se, chegando a órgãos distantes 
do local onde o tumor se iniciou, formando o que conhecemos como “metástase”.
Conforme as células cancerosas substituem as normais, os tecidos invadidos perdem suas 
funções. Exemplos: a invasão dos pulmões gera alterações respiratórias; a do cérebro 
pode gerar alterações neurológicas.
Ao analisar as células do epitélio mamário de modelos murinos, pesquisadores 
observaram diferentes características entre os dois tipos celulares: células normais e 
células estimuladas com um oncogene. A célula normal apresentou:
 » núcleo volumoso;
 » núcleo de aspecto regular, contendo eucromatina;
 » núcleo contendo pequenos acúmulos de heterocromatina;
 » citoplasma com mitocôndrias fusiformes;
 » retículo endoplasmático rugoroso dilatados contendo material intracisternal;
 » poucos lisossomos;
 » grande quantidade de ribossomos livres.
Já a célula cancerosa apresentou:
 » núcleo volumoso, mas com contorno irregular;
 » núcleo contendo heterocromatina e um ou mais nucléolos;
 » citoplasma com mitocôndrias elípticas;
 » ribossomos livres;
 » grande quantidade de lisossomos secundários e corpos multivesiculares dispersos 
por todo seu citoplasma.
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Figura 10. Desenvolvimento de uma célula normal e de uma célula cancerosa.
Fonte: adaptado de Macdonald, Ford e Casson, 2005.
O metabolismo celular das células cancerosas é totalmente voltado para a obtenção 
rápida de energia, com o intuito de manter a alta taxa de divisão celular (a multiplicação 
descontrolada, lembra?).
As células cancerosas são menos diferenciadas. Alterações na expressão gênica durante 
a oncogênese promovem a síntese de enzimas predominantes na fase embrionária, 
que catalisam vias metabólicas menos complexas. Assim, captam-se aminoácidos em 
uma velocidade ímpar, realizando-se glicólise com mais eficiência. Essa indiferenciação 
permite a perda das funções específicas da célula.
Além disso, as células cancerosas apresentam adesividade reduzida, causada por:
 » irregularidades da membrana;
 » redução ou ausência de estruturas juncionais;
 » redução de moléculas de adesão (caderinas);
 » redução de fibronectinas;
 » eletronegatividade na face externa repelindo estaticamente outras células, porque 
há redução de Ca+2, capaz de neutralizar as cargas negativas;
 » liberação de enzimas proteolíticas que alteram o glicocálice;
25
CÂNCER | UNIDADE I
 » irregularidade nas microvilosidades, o que diminui, consequentemente, o contato 
entre as células;
 » aumento do ácido siálico nas proteínas da membrana, o que diminui a adesividade 
da célula ao colágeno e à fibronectina;
 » perda da inibição por contato, permitindo que as células cancerosas não parem 
de se dividir.
Figura 11. Células mutadas e o desenvolvimento do câncer.
Fonte: adaptado de: https://www.helioangotti.com.br/paciente/sobre-o-cancer/. Acesso em: 25 ago. 
2020.
Interessantemente:
1. Uma célula normal realiza cerca de 50 a 60 divisões celulares; esse número se reduz 
de acordo com o envelhecimento celular.
 › Essas divisões são reguladas pelos telômeros dos cromossomos, que possuem 
genes os quais permitem a síntese da telomerase, uma enzima que funciona 
semelhantemente a uma transcriptase reversa.
 › Assim, quanto mais curto o telômero, menor número de divisões a célula sofrerá.
2. A célula cancerosa possui maior atividade da telomerase, pois os telômeros não 
se encurtam com o passar das divisões.
26
UNIDADE I | CÂNCER
 › A motilidade da célula cancerosa é elevada, pois ela tem menor adesividade.
 › A perda da inibição por contato auxilia no maior desenvolvimento e modificação 
de seu citoesqueleto. Isso permite que essa célula se desloque facilmente e se 
infiltre em tecidos adjacentes, caracterizando a capacidade de invasão e de 
produção de metástases.
2.1.3. Como surge o câncer?
Geralmente, o câncer surge a partir de uma mutação genética.
 » Essa alteração no DNA celular passa a receber informações errôneas e, com isso, 
altera-se a função da célula.
As alterações podem ocorrer tanto em genes especiais (conhecidos como proto-
oncogenes, que são inativos em células normais) quanto em genes ativados (os proto-
oncogenestornam-se oncogenes, responsáveis por transformar as células normais em 
células cancerosas).
Figura 12. Carcinogênese.
Fonte: adaptado de INCA, 2020.
As células dos eucariotos superiores são constituídas essencialmente por:
 » membrana celular (parte mais externa);
 » citoplasma (corpo da célula);
 » núcleo (contém os cromossomos, que, por sua vez, são compostos de genes).
Lembrando que:
 » O gene é um segmento de DNA.
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CÂNCER | UNIDADE I
 » A sequência de um gene é transcrita para produzir uma molécula específica de 
RNA, o mRNA.
 » A informação do mRNA é traduzida em uma sequência específica de aminoácidos 
que formam uma proteína.
Os genes possuem as informações genéticas que direcionam a produção das proteínas, 
ou seja, o DNA codifica as proteínas, que são transcritas e traduzidas, como veremos 
nos capítulos subsequentes. A sequência linear de nucleotídeos em um gene deve 
corresponder à sequência linear de aminoácidos em uma proteína. O conteúdo total 
da informação de um organismo é o seu genoma, pois ele codifica todas as moléculas 
de RNA e de proteínas que o organismo poderá sintetizar ao longo de sua existência.
Além de guardar e transmitir a informação genética, o DNA direciona quando, em 
quais tipos celulares e em quais quantidades de cada molécula de RNA e de proteínas 
deve ser produzida. A compactação do DNA ocorre por meio do auxílio de proteínas 
especializadas as quais se ligam ao DNA auxiliando o enovelamento deste e evitando que 
ele se torne um emaranhado desordenado. Apesar de estar fortemente compactado, é 
surpreendente como o DNA permanece acessível às diversas proteínas dentro da célula, 
que o replicam e o reparam, além de utilizarem seus genes para transcrever o RNA e 
traduzir essas informações em proteínas.
O processo de formação do câncer é chamado de “carcinogênese”, mas pode ser 
chamado também de “oncogênese”. Em suma, esse processo ocorre lentamente – 
pode levar décadas para uma célula cancerosa se proliferar e dar origem a um tumor 
diagnosticável. Assim, os efeitos cumulativos de agentes cancerígenos diferentes são 
os responsáveis pelas fases de início, promoção, progressão e inibição do tumor.
Nesse sentido, entendemos que a carcinogênese é determinada pela exposição aos 
agentes cancerígenos, bem como pela interação entre eles, levando em consideração o 
tempo e a frequência de exposição. Devemos levar em conta também as características 
individuais do câncer, que facilitam ou dificultam a instalação do dano celular. 
Esse processo é composto por três fases:
 » Estágio de iniciação: os genes sofrem ação dos agentes cancerígenos, que, 
consequentemente, acarretam modificações em alguns de seus genes.
 › Nessa fase, as células se encontram geneticamente alteradas; entretanto,ainda 
não é possível detectar um tumor clinicamente.
 › Entretanto, essas células se encontram iniciadas para a ação de um segundo 
grupo de agentes que atuará no estágio de promoção.
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UNIDADE I | CÂNCER
Figura 13. Início do câncer.
Fonte: adaptado de INCA, 2020.
 » Estágio de promoção: as células geneticamente alteradas que passaram pela 
fase de iniciação sofrem o efeito dos agentes cancerígenos classificados como 
oncopromotores. Dessa forma, as células iniciadas são transformadas em malignas, 
lenta e gradualmente. Para ocorrer essa transformação, é necessário um longo e 
contínuo contato com a substância promotora. Vale ressaltar que, nessa etapa, a 
suspensão do contato com a substância promotora do câncer pode interromper 
o processo de tumorigênese.
 » Estágio de progressão: nesse estágio, nós temos uma multiplicação descontrolada 
(consequentemente, irreversível) das células modificadas. Assim, o câncer já 
está instalado e permanece em evolução até o aparecimento das primeiras 
manifestações clínicas da doença.
Figura 14. Promoção do câncer.
Fonte: adaptado de INCA, 2020.
Lembre-se de que os fatores que promovem a iniciação ou progressão da carcinogênese 
são chamados de “agentes oncoaceleradores” ou “carcinógenos”.
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CÂNCER | UNIDADE I
Figura 15. Câncer: multiplicação descontrolada.
Fonte: adaptado de INCA, 2020.
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CAPÍTULO 3 
CARCINOGÊNESE E IMUNOLOGIA TUMORAL: 
EVASÃO DO SISTEMA IMUNE
3.1. Carcinogênese
O câncer é uma doença multigênica, caracterizada pelo acúmulo de alterações não 
corrigidas pelo sistema de reparo do DNA.
Hanahan e Weinberg (2000) agruparam as vantagens observadas na maioria dos tipos 
de tumores em sete principais características:
 » autossuficiência em sinais de crescimento;
 » ausência de resposta a sinais anticrescimento;
 » evasão da apoptose;
 » potencial replicativo ilimitado;
 » angiogênese;
 » invasão tecidual; e
 » metástase.
Como sabemos, a carcinogênese é um processo de inúmeras etapas que resultam do 
acúmulo de várias alterações genéticas as quais originam o fenótipo transformado 
coletivamente.
Muitos tumores originam-se de lesões precursoras não neoplásicas. Essas mutações, 
geralmente, proporcionam vantagens seletivas às células da lesão precursora.
Depois de iniciados, os cânceres continuam a sofrer seleção darwiniana. As neoplasias 
malignas possuem muitos atributos fenotípicos, como crescimento excessivo, 
invasividade local e capacidade de formar metástases distantes. Além disso, 
estabeleceu-se bem que, durante algum tempo, muitos tumores se tornam mais 
agressivos, adquirindo maior potencial maligno. Esse fenômeno é conhecido como 
“progressão tumoral” e não é representado simplesmente pelo aumento de tamanho 
do tumor.
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CÂNCER | UNIDADE I
Figura 16. Progressão do tumor e geração de heterogeneidade.
Fonte: adaptado de Kumar et al., 2010.
Para que a carcinogênese ocorra, são necessárias algumas condições; entre elas, 
destacamos:
 » Ocorrência de mutação não letal: geralmente confere algum tipo de vantagem 
à célula, como, por exemplo, vantagem proliferativa.
 » Ocorrência de outras mutações em outros genes da mesma célula: isso confere 
vantagens à célula tumoral. Geralmente essas mutações não são letais.
 » Existência de uma instabilidade genética: acúmulo de mutações genéticas por 
defeitos no reparo do DNA e/ou instabilidade cromossômica.
Dessa forma, há diminuição dos mecanismos de controle celular que não ativam a morte 
celular programada.
Em geral, as células cancerosas precisam migrar para novos locais no corpo, adquirindo 
mais espaço e nutrientes para crescimento.
A metástase é o aspecto mais letal do câncer, por ser o menos compreendido, 
responsável por mais de 90% das mortes associadas aos cânceres. A metástase, fator 
fundamental da carcinogênese, é um processo de várias etapas:
1. Inicialmente, as células devem desprender-se do tumor primário.
2. Sequencialmente, essas células invadem o tecido local e os vasos.
3. Movem-se ao longo da corrente sanguínea.
4. Deixam os vasos.
5. Estabelecem-se em uma nova colônia em locais distantes.
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UNIDADE I | CÂNCER
Figura 17. Carcinogênese.
Fonte: adaptado de: https://slideplayer.com.br/slide/11845766/. Acesso em: 19 ago. 2020.
Assim, a invasividade é uma das propriedades definidas dos tumores malignos que se 
apresentam com um padrão de crescimento desordenado, com bordas irregulares e 
com extensões nos tecidos vizinhos.
Lembre-se de que cada um desses eventos é complexo, e muitos dos mecanismos 
moleculares envolvidos não estão bem esclarecidos.
Figura 18. As etapas da carcinogênese.
Fonte: adaptado de INCA, 2020.
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CÂNCER | UNIDADE I
3.1.1. Imunologia tumoral: evasão do sistema imune
O sistema imune é extremamente fundamental para a defesa do organismo, bem como 
para a manutenção da homeostase, pois ele impede a absorção dos agentes exógenos, 
infecciosos e das partículas virais (Alberts et al., 2017). O sistema imune também é 
responsável por:
 » modular os processos fisiológicos que se encontram descontrolados, estando eles 
exacerbados ou suprimidos;
 » proteger o organismo das mutações genéticas;
 » corrigir lesões gênicas; e
 » impedir que os efeitos das lesõesprogridam pelo ciclo celular.
Apesar de complexo, o sistema imune dispõe de mecanismos de defesa que podem 
ser classificados, quanto à sua especificidade, em inespecíficos e específicos (Alberts et 
al., 2017).
Antecedendo a ativação do sistema imune, o organismo possui ainda as barreiras naturais, 
responsáveis por funções essenciais na manutenção da homeostase do organismo. 
Podem ser citados pele, saliva e muco, que se encontram presentes nas superfícies 
epiteliais. Essas barreiras funcionam protegendo o organismo contra injúrias físicas, 
químicas ou microbiológicas provocadas por agentes exógenos (Alberts et al., 2017).
Figura 19. Sistema imune.
Fonte: adaptado de ABBAS, 2007.
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UNIDADE I | CÂNCER
A imunidade é responsável pela capacidade que o nosso corpo tem de resistir às doenças, 
caracterizada, portanto, pelo conjunto de moléculas, células e tecidos responsáveis pela 
identificação, resistência e eliminação de patógenos, enquanto a coordenação desse 
sistema é definida como sistema imunológico. Já as doenças imunológicas podem ser 
causadas tanto por deficiências no processo de defesa imunológica (resultando em 
aumento da suscetibilidade a infecções) quanto por respostas exacerbadas do sistema 
imune ou pela perda da capacidade de identificar as células pertencentes ao indivíduo como 
próprias (levando a danos produzidos pelo próprio sistema imune) (Alberts et al., 2017).
Figura 20. Indução da resposta imune mediada pelas células T contra células neoplásicas.
Fonte: adaptado de Abbas e Lichtmann, 2005.
Os mecanismos de defesa do corpo humano são constituídos pela imunidade inata, 
responsável pela primeira linha de defesa do corpo humano, pela imunidade adaptativa 
(mais especializada, com capacidade de memória e de adaptação) e pelo sistema 
complemento, um conjunto de proteínas solúveis que promovem a opsonização e a 
lise de agente agressores (Goldsby; Kindt; Osborne, 2008).
O conjunto de células que compõe a imunidade inata são os granulócitos, os monócitos, 
as células natural killer e as células dendríticas. Esse conjunto é responsável por fazer o 
contato inicial com os patógenos, apresentando uma resposta imediata e generalista, 
mas incapaz de promover memória (Goldsby; Kindt; Osborne, 2008).
O sistema imune possui algumas funções interessantes na prevenção dos tumores (Janeway; 
Travers, 2006; Roitt; Delves, 2013; Sttites; Terr; Parslow, 2004). Destacam-se:
1. Proteção do organismo, essencialmente quando falamos em neoplasias induzidas 
por vírus. Isso ocorre por meio de supressão ou eliminação viral.
2. Eliminação de agentes patógenos, contribuindo para a resolução da inflamação, 
impedindo consequentemente a instalação de um microambiente propício à 
gênese tumoral a partir de um processo inflamatório.
35
CÂNCER | UNIDADE I
3. Identificação e eliminação de células tumorais com base na expressão de LTc específicos 
para antígenos tumorais, exercendo uma interessante vigilância imunológica.
3.2. Defesa do hospedeiro contra tumores: imunidade 
tumoral
3.2.1. Mecanismos imunológicos que atuam contra células 
tumorais
Inúmeros componentes do sistema imune contribuem para a defesa contra as células 
tumorais, incluindo:
 » células T;
 » células B;
 » células NK;
 » macrófagos;
 » IL-2, IFN-γ e TNF, que são as principais citocinas envolvidas.
A vigilância imune refere-se ao reconhecimento e à destruição das células tumorais 
que acabaram de aparecer no organismo, sendo estas reconhecidas pelo sistema 
imune como “estranhas” (Janeway; Travers, 2006; Roitt; Delves, 2013; Sttites; Terr; 
Parslow, 2004).
Figura 21. Resposta imune antitumoral.
Fonte: Schreiber et al., 2011.
36
UNIDADE I | CÂNCER
Dessa forma, a ocorrência dos tumores mostra que a vigilância imune é imperfeita, 
uma vez que existe o escape de alguns tumores do sistema imune, tema central que 
discutiremos neste capítulo. Ansioso por isso?
Figura 22. Antígenos tumorais reconhecidos por células T CD8+.
Fonte: adaptado de Abbas e Lichtman, 2003.
3.2.2. Imunologia tumoral
A imunologia tumoral se baseia no fato de que as células tumorais expressam antígenos 
que as distinguem das células normais (Goldsby; Kindt; Osborne, 2008). Os antígenos 
que desencadeiam uma resposta imunológica estão presentes em diversos tumores, 
que são induzidos, bem como em muitos cânceres humanos.
Na figura 23, podemos observar:
a. Nesta primeira etapa, ocorre a ativação dos linfócitos T:
 › Assim, observamos a ligação do TCR aos peptídeos apresentados pelas células 
APC por meio da MHC, bem como a interação da molécula coestimuladora 
CD28 com seu ligante B7 (C80/C86).
 › Esse fato acaba estimulando a produção de citocinas, incluindo a IL-2.
 › Isso resulta na ativação e proliferação de células T.
37
CÂNCER | UNIDADE I
b. Nesta segunda etapa, podemos perceber que as células T exaustas passam a 
expressar o receptor inibitório CTLA-4.
 › Esse receptor é capaz de se ligar com extrema afinidade ao B7 (CD80/CD86), 
resultando em um sinal totalmente inibitório/supressor da resposta imune.
 › A utilização de anticorpos anti-CTLA-4 pode inibir essa atividade supressora 
do CTLA-4.
 › Nesse caso, teríamos a potencialização da ativação das células T.
 › Então, as células T exibiriam maior atividade antitumoral ou favoreceriam o 
desenvolvimento de reações autoimunes.
Figura 23. Regulação da ativação dos linfócitos T pela expressão de CTLA-4.
Fonte: adaptado de: http://docs.bvsalud.org/biblioref/2020/02/1049334/28820-manuscrito-sem-
identificacao-dos-autores-114495-3-10-20191203.pdf. Acesso em: 31 ago. 2020.
Assim, os antígenos podem ser divididos em dois grupos:
 » Antígenos tumorais exclusivos: presentes apenas nas células tumorais, ou seja, não 
são encontrados nas células normais do hospedeiro.
 » Antígenos associados a tumores: também ocorrem em algumas células normais, 
mas a expressão quantitativa associada a outros marcadores é utilizada na 
identificação das células tumorais.
Essa classificação, todavia, é imperfeita, pois muitos antígenos “supostamente 
específicos” de tumor acabaram sendo expressos também em algumas células normais. 
38
UNIDADE I | CÂNCER
Então, a moderna classificação dos antígenos tumorais baseia-se em sua estrutura 
e fonte molecular (Janeway; Travers, 2006; Roitt; Delves, 2013; Sttites; Terr; Parslow, 
2004).
Essa nova classificação ocorreu após o desenvolvimento de técnicas de identificação dos 
antígenos tumorais que foram reconhecidos por linfócitos T citotóxicos (CTLs). Os CTLs 
são responsáveis pelo principal mecanismo de defesa imune contra tumores (Janeway; 
Travers, 2006; Roitt; Delves, 2013; Sttites; Terr; Parslow, 2004).
Os CTLs reconhecem os peptídeos derivados de proteínas citoplasmáticas que se 
mostram ligados às moléculas do complexo de histocompatibilidade principal classe I 
(MHC) (JANEWAY; TRAVERS, 2006; ROITT; DELVES, 2013)
Já na figura 24, percebemos que:
a. A ligação do PD-1 (proteína-1 de morte celular programada) com seus ligantes 
PD-L1/PD-L2 presentes em células apresentadoras de antígeno (APC) ou em células 
tumorais gera uma supressão da ativação dos linfócitos T por meio da inibição de 
sinais que envolvem o reconhecimento de antígenos pelo TCR (receptor da célula 
T), bem como a ligação de moléculas coestimuladoras (CD28, B7).
b. O tratamento com anticorpos anti-PD-1 ou anti-PD-L1/2 é capaz de bloquear esse 
mecanismo de inibição, o que favorece a atividade antitumoral dos linfócitos T.
Figura 24. A inibição da ativação dos linfócitos T via PD-1 pode ser revertida com anticorpos 
anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1/2.
Fonte: adaptado de: http://docs.bvsalud.org/biblioref/2020/02/1049334/28820-manuscrito-sem-
identificacao-dos-autores-114495-3-10-20191203.pdf. Acesso em: 31 ago. 2020.
 » Qual é a natureza dos antígenos tumorais?
 » A imunidade tumoral é eficaz contra neoplasias espontâneas?
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CÂNCER | UNIDADE I
3.2.3. Sistema imunológico e as células tumorais
Os fenômenos que levam à imunoedição podem ser classificados emtrês processos, 
convencionalmente chamados de os três “Es” da imunoedição (Janeway; Travers, 2006; 
Roitt; Delves, 2013): eliminação, equilíbrio e escape.
Na fase de eliminação, o sistema imune promove a morte das células tumorais suscetíveis 
e, potencialmente, leva a seleção de células resistentes. Ocorre, no início, devido aos 
sinais inflamatórios que são estimulados pelo crescimento das células tumorais, pois 
esse crescimento descontrolado leva a rupturas no tecido normal. Posteriormente, 
em consequência do processo inflamatório, ocorre o recrutamento das células do 
sistema inato e adaptativo e a produção de citocinas estimulatórias e quimiotaxinas, 
que induzirão à morte celular e ao bloqueio da angiogênse tumoral (Janeway; Travers, 
2006; Roitt; Delves, 2013).
As citocinas atraem mais células NK e macrófagos, que interagem e levam à liberação 
de interlecucina 2 e IFN-gama. Os linfócitos TCD4, localizados nos linfonodos, então 
estimularão a proliferação das células TCD8 específicas para as células tumorais, que 
migrarão para o sítio tumoral e promoverão a destruição das células remanescentes 
(Roitt; Delves, 2013).
Figura 25. Eliminação, equilíbrio e escape.
Fonte: elaborada pela própria autora, 2020.
Na segunda fase, conhecida como a fase do equilíbrio, ocorre o balanço marcado pela 
tentativa de o sistema imune inibir e destruir as células tumorais e pela permanência 
das células anormais que conseguem se sobrepor a esse processo. Trata-se do período 
com maior tempo de duração, podendo durar vários anos (Roitt; Delves, 2013).
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UNIDADE I | CÂNCER
Na terceira e última fase, conhecida como “fase de escape”, as células tumorais que 
conseguiram se adaptar e encontrar mecanismos que impeçam a atuação do sistema 
imune começam a se multiplicar de forma incontrolável, que poderá levar à morte do 
hospedeiro, caso nada seja feito. É nesse estágio em que atualmente a detecção clínica 
é feita (Roitt; Delves, 2013).
Os mecanismos que as células tumorais utilizam para impedir a ação do sistema 
imune são semelhantes aos utilizados para a tolerância de autoantígenos, os quais são 
responsáveis por impedir a ocorrência de doenças autoimunes (Roitt; Delves, 2013).
Mesmo que a resposta imune represente um papel extremamente fundamental na 
prevenção do desenvolvimento tumoral, sabemos que células neoplásicas desenvolvem 
um milhão de mecanismos diferentes para se evadir-se dessa resposta tanto inata quanto 
adaptativa (Roitt; Delves, 2013).
Essa evasão ocorre essencialmente pela seleção de variantes celulares neoplásicos não 
imunogênicos, um processo que chamamos de “imunoestágio” ou “imunosseleção” da 
neoplasia, e pela supressão ativa da resposta imune (Zitvogel et al., 2008).
3.2.4. Evasão do sistema imune
As células tumorais apresentam propriedades que impedem a regulação do crescimento 
e da morte celular, podendo apresentar várias mudanças fisiológicas, como: 
autossuficiência de sinais de crescimento celular, perda da capacidade para responder 
a sinais inibitórios de crescimento, inibição dos sinais de apoptose regulares, potencial 
replicativo ilimitado, invasão tecidual e metástase. Portanto, não é surpresa que a célula 
tumoral também desenvolva meios que lhe permitam escapar das respostas imunes.
O sistema imunológico promove a sua resposta devido à capacidade de reconhecimento 
de fragmentos proteicos apresentados nas superfícies celulares pelo Complexo de 
Histocompatibilidade Principal (MHC). A células tumorais podem, no entanto, impedir 
que este reconhecimento aconteça ao perder a capacidade de expressar esses antígenos 
tumorais, seja por defeitos na cadeia de sinalização de apoptose ou pela apresentação 
de alterações nas moléculas denominadas de “antígeno leucocitário humano”, ou HLA, 
que fazem parte do complexo MHC. Outro mecanismo utilizado é a capacidade de 
moldar o ambiente ao seu redor que as células tumorais possuem, excretando citocinas 
inibitórias e diminuindo a quantidade de citocinas excitatórias. Esses mecanismos surgem 
e se desenvolvem em resposta às pressões seletivas do hospedeiro (Roitt; Delves, 2013).
A facilidade que os tumores encontram para se evadir do sistema imunológico é 
considerada uma característica do câncer. Entretanto, mesmo com essa capacidade, e 
41
CÂNCER | UNIDADE I
devido à possibilidade de evasão, grande parte dos tumores acontece em hospedeiros 
imunocompetentes.
Uma provável estratégia para o sucesso das terapias seria encontrar uma forma de o 
sistema imune não ser enganado pelos tumores, correto? Como isso poderia acontecer?
Figura 26. Sistema imune e câncer: os três Es.
Fonte: Schreiber et al., 2011
3.2.5. Como a evasão do sistema imune ocorre?
O mecanismo inespecífico do sistema imune age protegendo o organismo contra 
estímulos nocivos, desencadeado principalmente por:
 » macrófagos;
 » neutrófilos;
 » eosinófilos; e
 » células natural killer (NK).
42
UNIDADE I | CÂNCER
Esses grupos celulares atuam tanto contra os estímulos químicos provenientes do meio 
interno, incluindo aqueles originados em outras células, quanto em relação aos estímulos 
externos ao organismo (Abbas; Lichtman, 2005). Então, quando um agente infeccioso 
é exposto a essas células, em condições fisiológicas de homeostase, os mecanismos 
de fagocitose ou de promoção da apoptose são imediatamente desencadeados com o 
intuito de impedir a instalação da infecção.
Nesse sentido, entendemos que o sistema imune pode impedir o crescimento neoplásico, 
mediado essencialmente pela atividade dos linfócitos T e IFN-γ. Muitas vezes, a presença 
da resposta imune adaptativa está diretamente relacionada à manutenção das neoplasias 
em fase de repouso, quando o organismo se encontra em condições favoráveis.
Os principais mecanismos de escape das células tumorais são:
 » Imunosseleção: através desse mecanismo, ocorrem mutações randômicas devido 
à instabilidade gênica. Essas mutações ao acaso geram células tumorais que 
são reconhecidas como estranhas pelo sistema imunológico do hospedeiro, e, 
consequentemente, essas células são selecionadas pelo próprio sistema imune.
 » Fatores solúveis: nesse caso, as células tumorais secretam substâncias capazes 
de suprimir a reatividade imunológica.
 » Células T supressoras.
 » Tolerância: geralmente, as células tumorais, não apresentam antígenos, então 
não são capazes de fornecer um sinal coestimulador para as células T (interação 
B7-CD28 ou CD40-CD40L), culminando em morte celular programada.
 » Perda de antígenos do MHC (modulação): cerca de 50% dos tumores perdem 
alelos de classe I do MHC, levando a uma incapacidade de apresentação de 
antígenos peptídeos tumorais.
43
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Figura 62: https://wp.ufpel.edu.br/patogeralnutricao/files/2017/12/Neoplasia.pdf.
	Introdução
	UNIDADE I
	Câncer
	Capítulo 1 
	Tumor benigno, tumor maligno e metástase
	Capítulo 2 
	Características das células cancerosas
	Capítulo 3 
	Carcinogênese e imunologia tumoral: evasão do sistema imune
	Referências