Marcas do câncer

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Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
Introdução
7 características do câncer:
● Crescimento seletivo e vantagem proliferativa
● Resposta alterada ao estresse, favorecendo a
sobrevida global
● Vascularização
● Invasão e metástase
● Religação metabólica
● Microambiente cúmplice
● Modulação imunológica
As Marcas do Câncer são propostas como um conjunto
de capacidades funcionais adquiridas pelas células humanas de
passar do seu estado normal para o neoplásico → capacidades
que são cruciais para seu poder de formar tumores malignos.
● O objetivo das marcas é fornecer uma estrutura
organizacional de propriedades celulares descobertas
durante a transformação de células (fenotipicamente)
normais - quer tal transformação pare em um estágio
de crescimento benigno ou continue na direção de um
estágio de crescimento mais evoluído e ameaça de
malignidade.
● As células normais podem ser alvos de erros de
replicação, exposição a fatores ambientais e de
oncogenes, o que as fazem sofrer alterações genéticas,
epigenéticas e aberrações cromossomais, as
transformando em células malignas.
O câncer se desenvolve a partir de vários processos e
aquisições de capacidades funcionais, porém só isso não poderia
explicar toda a sua patogênese. → Foram adicionadas as
“características capacitadoras”, que são consequências da
condição aberrante da neoplasia → instabilidade do genoma e
inflamação promotora do tumor.
Características presentes nas células malignas:
Crescimento seletivo e vantagem proliferativa
● As células normais dependem da sinalização de
crescimento de um ciclo celular fortemente regulado
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para proliferar de forma controlada e manter a
homeostase dos tecidos → interrompido no caso de
câncer.
● Considera-se que nas células cancerígenas, as vias de
crescimento e sinalização proliferativa abrigam uma ou
mais alterações de condução dentro de seus
compartimentos, dando-lhes uma vantagem de
sobrevivência.
● Incluem ligantes de crescimento, seus receptores ou
moléculas de sinalização citosólica.
Mecanismos
Sinalização proliferativa
sustentada
● O gatilho para isso ocorrer é a mutação de um ou mais
genes (ex.: HER/2).
🌓 As células tumorais produzem substâncias/fatores de
crescimento para o próprio tumor→ produção autócrina
● Produção de fatores de crescimento pelo
microambiente tumoral.
A mutação genética resulta na hiperexpressão/modificação de
receptores transmembrana → importantes para o núcleo da
célula receber o estímulo para continuar se multiplicando. Além
disso, ainda pode haver modificação das vias de sinalização
intracelular.
Para que essa sinalização sustentada acontecer existem alguns
condicionantes:
● Ligantes
○ Fatores de crescimento
● Receptores celulares
○ Superexpressos
○ Mutados
○ Degradação comprometida
● Sinalizadores citoplasmático → a ativação do núcleo
para que ele continue se replicando acontece mesmo
sem ter a sinalização dos receptores transmembrana.
Hiperexpressão/modificação de receptores de membrana celular
→ Via de sinalização MAPK (via de ativação do RAS, que é um
gene regulador da divisão celular)
● Nas membranas celulares há receptores
transmembrana da família da tirosina quinase. Quando
eles se ligam a um ligante, sofrem dimerização e isso
ativa moléculas intracelulares, como o RAS. Estas
ativam outras moléculas até chegarem ao núcleo.
● No caso do RAS, quando ele é ativado, se liga e ativa
outra molécula, chamada de RAF. Esta irá fazer parte
de um complexo molecular e ativar mais outras 2
moléculas (MEK e ERK). O ERK ativado vai até o
núcleo e o sinaliza para replicação e transcrição.
🤙Modificação das vias de sinalização intracelular!!
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💊 O cetuximabe bloqueia o receptor EGFR (receptor
transmembrana).
● Se o paciente com tumor colorretal NÃO tiver
mutação do K-RAS e usar cetuximabe, tem uma
sobrevida maior.
● Nos pacientes que tem o K-RAS mutado, eles não
precisam do receptor transmembrana para enviar a
informação da replicação da célula, pois o K-RAS já é
intracelular e estará ativado.
Via de sinalização do HER/2
● Quando o HER/2 é mutado, ele pode superexpressar
esses receptores da membrana.
● Se houver + receptores, há ↑ dimerização ↑ cascata
de ativação intracelular↑ replicação.
● 💊O trastuzumabe bloqueia o receptor HER/2.→ no
câncer de mama, se a paciente apresenta mutação do
HER/2 e utiliza o transtuzumabe a sobrevida é maior.
🤔 Tumores que superexpressam o HER/2: mama, gástrico,
ovário, útero, pulmão.
Evasão dos supressores
tumorais
É a característica do “freio”. Nesse caso, tem a alteração dos
genes SUPRESSORES tumorais, como o TP53 e o
retinoblastoma (RB).
Ação do Gene p53 → reconhece alterações e corrige o
processo.
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Pode haver perda da inibição do contato
● NF-2
● Merlin
● e-Caderina → responsável pela adesão celular → se
tenho pouca a célula fica frouxa e mais propensa a
metástase
Corrupção da via TGF-beta
● Quando é produzido pelo microambiente tumoral,
funciona como um indicativo negativo para replicação
celular.
Resistência à morte
celular
Fisiologicamente, as células adotam uma variedade de respostas
para se adaptarem ao estresse, se possível, ou, quando o
estresse é insuportável, são altruisticamente eliminadas em prol
de um tecido saudável inteiro. Esses mecanismos são
subvertidos nas células cancerígenas para o resultado de sua
sobrevivência e propagação global
● Uma resposta ao estresse associado à transformação,
incluindo danos irreparáveis ao DNA, proliferação
descontrolada ou descolamento da matriz, envolve
morte celular por apoptose
Os mecanismos de apoptose estão corrompidos.
● Circuito extrínseco → Fas, TBF, TRAIL
ligante/receptor
○ Interação de receptores da superfície celular
com seus ligantes
● Circuito intrínseco→BCL-2
○ Envolve a detecção de níveis de estresse
interno compatíveis com a apoptose →
mudança de equilíbrio que favorece proteínas
pró-apoptóticas em vez de anti-apoptóticas e
permeabilização da membrana externa
mitocondrial (MOMP) com liberação de
moléculas ativadoras do espaço
intermembranar.
● Ambas as vias onvergem para a ativação de caspases,
proteínas de clivagem completando eficientemente a
tarefa de morte celular em minutos
Mutações inativadoras envolvendo p53 tornam a célula
insensível a muitos estímulos apoptóticos. A regulação positiva
de anti-apoptótica ou perda de proteínas pró-apoptóticas
através de meios genéticos (epi) ocorre em vários tumores.
● As células cancerosas também inibem ocasionalmente a
atividade das caspases, mesmo com a ocorrência de
MOMP.
● Resultado líquido dessas alterações → aumento da
sobrevivência do tumor → não significa que todas as
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células dentro de um tumor sejam insensíveis aos sinais
apoptóticos.
● Contrariamente, as células tumorais são
provavelmente mais sensíveis à estimulação apoptótica
do que as células normais e a apoptose ocorre
continuamente em tumores em crescimento
Inibidores da apoptose (anti-apoptose) → Bcl-2, Bcl-XL e
MCLI.
Efetores da apoptose (pró-apoptose) → Bax, Bak, Noxa e
PUMA.
Imortalidade replicativa
● Está relacionada ao telômeros, pois quanto maior os
telômeros, melhor a capacidade de replicação celular.
● Nessa característica, há a produção da enzima
telomerase, a qual SEMPRE vai reparar os telômeros
e eles não irão envelhecer.
Indução de angiogênese
A angiogênese é o processo de brotamento, divisão celular,
migração e montagem de células endoteliais (ECs) de vasos
pré-existentes
● Presença de célula neoplásica → produção de
substâncias como o fator de crescimento do endotélio
vascular (VEGF) → interação com o endotélio →
formação de novos vasos
○ Existe um receptor, que quando ativado ativa a
cascata celular e dá origem aos novos vasos
🏺
○ Processo continuamente ativado
● Vasos mais frágeis e mais frouxos → facilita a
penetração em células e metástases
○Dilatados e tortuosos, que não formam
monocamadas regulares e repousam sobre
uma membrana basal de espessura variável
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○ O fluxo sanguíneo é caótico, resultando em
áreas de hipóxia e acidose; essas condições
estressantes têm vários efeitos, incluindo a
potencialização da angiogênese, a redução da
eficácia terapêutica e a permissão da
expansão clonal resistente.
● A regulação da angiogênese envolve fatores pró e
antiangiogênicos; seu equilíbrio determina o status da
“mudança angiogênica”.
● O gatilho mais importante da angiogênese é a hipóxia.
● Existem vários efetores independentes de VEGF;
estes podem funcionar de forma complementar,
independente ou compensatória
💊O bevacizumabe é um anticorpo monoclonal que se liga ao
VEGF e o impede de se conectar com seu receptor e,
consequentemente, não produz a neovascularização e a célula
tumoral morre → nem todos os tumores se beneficiam, pois nem
todos têm tanta vascularização
🤔 A cooptação vascular é o processo pelo qual as células
tumorais obtêm o suprimento sanguíneo necessário,
sequestrando a vasculatura existente
● Supõe-se que as células cooptadas sejam refratárias à
terapia antiangiogênica.
● VEGF e as angiopoietinas são propostos como os
principais mediadores
● O crescimento microvascular intussusceptivo (IMG) é
o processo pelo qual os vasos existentes se dividem,
permitindo que a rede capilar se expanda dentro de si.
IMG é relatado em uma variedade de tipos de tumores
● O mimetismo vasculogênico (VM, ou “mimetismo
vascular”) descreve a plasticidade funcional de células
tumorais agressivas na expressão de um fenótipo
semelhante a células-tronco formando redes
vasculares de novo.
Invasão e metástase
A característica definidora da malignidade envolve a capacidade
de invadir tecidos circundantes e semear locais distantes para
formar crescimentos secundários (metástases). → Doença
metastática é responsável por mais de 90% das mortes
relacionadas ao câncer.
Para que a célula cancerígena se dissemine é preciso:
● Invadir a matriz extracelular, incluindo a membrana
basal e as células estromais,
● Intravasar na vasculatura tumoral
● Sobreviver ao transporte na circulação
● Extravasar no parênquima do tumor. órgãos distantes
● Sobreviver e manipular microambientes estranhos
formando micrometástases
○ Podem mais tarde crescer em
macrometástases clinicamente relevantes,
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uma etapa limitante da taxa denominada
“colonização”
O tecido tumoral é imerso em um microambiente tumoral, em
uma matriz extracelular. A matriz é repleta de emaranhado de
fibras de colágeno, o qual dificulta as células irem para a
circulação. Em uma célula doente, há produção de
metaloproteinases de membrana (Metalomp), o que destrói o
emaranhado e as células conseguem chegar até a circulação.
● Destrói parede do vaso → fica mais “solta”→ adentra
parede do vaso e☠
● Endopeptidases não apenas contribuem para a invasão,
mas também estão envolvidas na proliferação celular,
sobrevivência, resposta imune e angiogênese
● Intravasamento é a entrada de células invasivas na luz
dos vasos. Isso pode ser ativo ou passivo dependendo
do tipo de tumor, TME e vasculatura
Ao chegar no endotélio, as células tumorais se camuflam e, em
sua superfície, ficam cheias de plaquetas em sua superfície.
Dessa forma, elas não são facilmente percebidas e mortas.
● Célula se camufla para metastizar → transição
epitélio-mesenquimal→ em geral embrionárias, ou seja,
pouco reconhecida pelo sistema imune
○ Alterações bioquímicas reversíveis que
permitem que uma célula epitelial polarizada
adquira um fenótipo mesenquimal,
normalmente utilizado durante a
embriogênese, e fisiológico adulto.
● Transitam facilmente
● Predisposição para acometimento de alguns sítios →
provavelmente através dos exossomos, mas não se
sabe ao certo
● Uma vez em circulação, as células tumorais circulantes
são expostas a condições seletivas severas e devem
desenvolver técnicas adaptativas. Os exemplos incluem
revestimentos de plaquetas que protegem contra
forças de cisalhamento e eliminação imunológica e
religação metabólica que atenua o estresse oxid
À medida que as CTCs percorrem a circulação, elas ficam
presas em pequenos capilares, onde iniciam o crescimento,
levando à ruptura dos microvasos, ou se envolvem em
extravasamento
● Alguns órgãos (como o fígado e a medula óssea)
possuem vasos sinusoidais altamente permeáveis e isso
pode explicar as altas taxas de metástases hepáticas e
ósseas, mas na maioria dos outros órgãos, os CE
formam um revestimento firmemente adjacente
reforçado por uma membrana basal e pericitos. →
.Contrasta com a neovasculatura com vazamento no
tumor primário
● Os fatores envolvidos no extravasamento incluem
interações ligante-receptor, quimiocinas e células não
tumorais circulantes, embora nossa compreensão do
processo esteja incompleta
O novo microambiente é estranho às células, com condições
adversas que desafiam sua sobrevivência. Vários sinais
sistêmicos estão implicados na preparação de locais secundários
para recepção de células cancerígenas. Estes podem até estar
em vigor muito antes da disseminação, criando o chamado “nicho
pré-metastático”.
● Vários fatores secretados derivados de tumores e
células derivadas da medula óssea são estimuladores
conhecidos da formação de nicho.
● Evidências crescentes também apóiam o papel dos
exossomos no processo.
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Reprogramação do
metabolismo energético
● O metabolismo reconfigurado fornece exclusivamente
uma vantagem seletiva durante o início e progressão de
tumores
○ Metabolismo energético mais
eficiente/econômico nas células tumorais
● GLUT-1 aumentado nas células!!
● Compreende a captação desregulada de glicose e
aminoácidos, modos oportunistas de aquisição de
nutrientes, utilizando intermediários da glicólise e do
ciclo TCA, aumento da demanda de nitrogênio,
alterações na regulação genética dirigida por
metabólitos e interações metabólicas com o
microambiente
🌩Células normais: para produzir 1 glicose é necessário 36
ATP.
● Célula tumoral → mecanismo de glicose aeróbica →
para produzir 1 glicose é necessário apenas 4 ATP.
Isso faz com que haja um acúmulo de GLUT-1 por isso é
fácil identificar essas células no PET-scan. → PET
ruim para metástase cerebral
Quantidades moderadas de ERO são úteis para o câncer:
estimulam a sinalização de estresse, aumentam a carga de
mutação e promovem a progressão e disseminação do câncer
● A iniciação de tumores resulta em aumento da atividade
metabólica e produção de ERO, ajudando na
tumorigênese, mas à medida que os tumores progridem
e algumas células enfrentam microambientes hipóxicos
severos e privados de nutrientes, e para evitar o
acúmulo tóxico de ERO, essas células aumentam
capacidade antioxidante para manter ROS nos níveis
estimulatórios não letais
Evasão do sistema imune
A imunoedição do câncer é o processo pelo qual o sistema
imunológico elimina e molda doenças malignas e abrange três
fases: eliminação, equilíbrio e fuga.
● Eliminação → tanto a resposta imune inata quanto a
adaptativa cooperam para erradicar os tumores em
desenvolvimento.
○ 4 fases → reconhecimento de células
tumorais por células imunes inatas e sua
morte limitada → maturação e migração de
células apresentadoras de antígenos e priming
cruzado de linfócitos T → geração de tumor-
linfócitos T específicos do antígeno e ativação
de mecanismos citotóxicos → direcionamento
de linfócitos T específicos do antígeno
tumoral para o local do tumor e eliminação de
células tumorais.
● Equilíbrio → envolve a escultura contínua das células
tumorais e a seleção daquelas com imunogenicidade
reduzida, promovendo a produção de variantes
resistentes. → As células cancerígenas podem entrar
em quiescência ou num estado de ciclo lento e
permanecer latentes por longos períodos de tempo.
○ Mais longa das três fases queocorre durante
um período de muitos anos
○ Surgem novas variantes que abrigam
diferentes mutações que aumentam a
resistência à pressão imunológica.
● Fuga → Apesar das células cancerosas passarem por
constante pressão de seleção imunológica, alguns
clones emergem e escapam da vigilância imunológica,
que é a fase final da imunoedição do câncer.
○ Variantes tumorais que são capazes de
escapar à detecção e eliminação imunológica
através de alterações genéticas e
epigenéticas crescem de forma descontrolada
formando um tumor clinicamente detectável.
○ Mecanismos de fuga que se enquadram em
três princípios principais
■ Falta de reconhecimento de antígeno
tumoral medicado pela alteração de
células tumorais ou efetoras
■ Resistência à morte celular
■ Indução de ignorância e tolerância
imunológica, particularmente através
de fatores imunossupressores
secretados por células tumorais.
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As células cancerígenas podem paralisar os componentes
citotóxicos do sistema imunológico através da secreção de
fatores imunossupressores ou do recrutamento de células
inflamatórias imunossupressoras. Além disso, as células
estromais secretam fatores imunossupressores, regulando
positivamente a expressão de outras moléculas
imunossupressoras. Os exossomos derivados de tumores
também transmitem sinais que suprimem a função das células
imunológicas. A religação metabólica o microbioma alterado são
dois outros fatores relevantes.
Quando tem uma célula tumoral há grande produção de citocinas
inflamatórias que ativam as células do sistema imune →
T-helper quem solta os fatores. No entanto, as células tumorais
também liberam citocinas imunossupressoras (TGF-beta, IL-6,
IL-10 VEGF) que fazem com que o sistema imune não
reconheça as células doentes.
Quando as células tumorais surgem, elas possuem neoantígenos
em sua superfície que são reconhecidos pelas células do sistema
imune, principalmente NK, dendríticas e TCD8. O sistema
imune consegue matar algumas células, porém as que sobrevivem
criam mecanismos de resistência.
● Repercussão clínica → anticorpo monoclonal que
bloqueia PDL1 (ligante que faz com que as células do
sistema imune “desistam” de lutar).
💊 Anticorpos monoclonais, como ipilimumabe→
pseudoprogressão do tumor → anticorpo monoclonal ativa
sistema imune e causa reação inflamatória
Instabilidade do genoma
Os cânceres aparecem em frequência substancial na população
humana, fazendo com que alguns argumentem que os genomas
das células tumorais devem adquirir maior mutabilidade para que
o processo de progressão tumoral chegue à conclusão em várias
décadas.
O membro mais proeminente desses sistemas é a proteína
supressora de tumor p53, que, em resposta ao dano de DNA,
provoca qualquer prisão de ciclo celular para permitir que o
reparo do DNA ocorra ou apoptose se o dano for excessivo. De
fato, agora está claro que o funcionamento da via de sinalização
de danos do DNA p53 está perdido na maioria, se não em todos,
cânceres humanos, com consequente mutação do gene TP53.
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Desbloqueio da
capacidade fenotípica
Células cancerígenas nascentes originárias de uma célula
normal que assumiu um estado totalmente diferenciado podem
reverter seu curso por desdiferenciação de volta a estados
celulares semelhantes a progenitores.
Por outro lado, as células neoplásicas que surgem de uma célula
progenitora que está destinada a seguir uma via que leva à
diferenciação em estágio final podem causar um curto-circuito
no processo, mantendo as células cancerígenas em expansão.
Alternativamente, a transdiferenciação pode operar, na qual as
células que foram inicialmente comprometidas em uma via de
diferenciação mudam para um programa de desenvolvimento
totalmente diferente, adquirindo assim características
específicas do tecido que não foram pré-ordenadas por suas
células de origem normais.
Células progenitoras incompletamente diferenciadas podem
sofrer alterações regulatórias que bloqueiam ativamente seu
avanço contínuo para estados totalmente diferenciados,
tipicamente não proliferativos.
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Um conceito adicional relacionado é a “diferenciação
contornada”, em que células progenitoras/tronco parcial ou
indiferenciadas saem do ciclo celular e ficam dormentes,
residindo em nichos protetores, com potencial para reiniciar a
expansão proliferativa (24), embora ainda com a pressão seletiva
para perturbar a sua diferenciação programada de uma forma ou
de outra.
O conceito de transdiferenciação tem sido reconhecido há muito
tempo pelos patologistas na forma de metaplasia tecidual, em
que células de um determinado fenótipo diferenciado alteram
acentuadamente sua morfologia para se tornarem claramente
reconhecíveis como elementos de outro tecido → igual no
esôfago de Barret
Existe um conjunto considerável de evidências que associam
muitas formas de câncer com diferenciação interrompida
concomitante com a aquisição de assinaturas de transcriptoma e
outros fenótipos - por exemplo, morfologia histológica -
associados a estágios progenitores ou de células-tronco
observados no tecido normal correspondente, de origem ou em
outros tipos de células e linhagens mais distantes.
● 3 subclasses de plasticidade fenotípica –
desdiferenciação de células maduras de volta aos
estados progenitores, diferenciação bloqueada para
congelar células em desenvolvimento em estados de
células progenitoras/tronco e transdiferenciação para
linhagens celulares alternativas
A desdiferenciação e a diferenciação bloqueada estão
provavelmente interligadas, sendo indistinguíveis em muitos
tipos de tumor onde a célula de origem – célula diferenciada ou
célula progenitora/tronco – é desconhecida ou
alternativamente envolvida.
A aquisição ou manutenção de fenótipos de células progenitoras
e a perda de características diferenciadas é, na maioria dos
casos, um reflexo impreciso do estágio normal de
desenvolvimento, estar imerso em um ambiente de outras
mudanças que possibilitam características marcantes na célula
cancerosa que não estão presentes nas células em
desenvolvimento natural. Além disso, ainda outra forma de
plasticidade fenotípica envolve a senescência celular, em que as
células cancerígenas induzidas a sofrer senescência
ostensivamente irreversível são, em vez disso, capazes de
escapar e retomar a expansão proliferativa. → Plasticidade
como a corrupção de capacidades latentes mas ativáveis que
várias células normais utilizam para apoiar a homeostase,
reparação e regeneração
Reprogramação
epigenética não mutativa
Um crescente corpo de evidências indica que as propriedades
físicas aberrantes do microambiente tumoral podem causar
amplas mudanças no epigenoma, das quais mudanças benéficas
para a seleção fenotípica das capacidades de marca registrada
podem resultar em crescimento clonal de células cancerígenas
com maior aptidão para expansão proliferativa. Uma
característica comum dos tumores (ou regiões dentro dos
tumores) é a hipóxia, consequente à vascularização insuficiente.
● A hipóxia, por exemplo, reduz a atividade das TET
demetilases, resultando em mudanças substantivas no
metiloma, em particular hipermetilação.
● A vascularização insuficiente provavelmente também
limita a biodisponibilidade de nutrientes essenciais
transmitidos pelo sangue, e a privação de nutrientes foi
mostrado como potencial modificante do controle
translacional, com consequentemente aumento do
fenótipo maligno de células cancerosas da mama.
Outra linha de evidência persuasiva para a regulação epigenética
mediada microambientalmente envolve a capacidade de
crescimento invasivo das células cancerígenas
Além desses mecanismos regulatórios dotados pelo
microambiente físico do tumor, a sinalização parácrina
envolvendo fatores solúveis liberados no meio extracelular pelos
vários tipos de células que povoam tumores sólidos também pode
contribuir para a indução devários programas de crescimento
invasivo morfologicamente distintos.
Regulação epigenética mediada pelo microambiente tumoral
(MET) → indução reversível de invasividade de células
cancerosas nas margens de muitos tumores sólidos, orquestrada
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pelo programa regulador do desenvolvimento conhecido como
transição epitelial-mesenquimal. Notavelmente, um regulador
mestre do EMT, ZEB1, foi recentemente mostrado por induzir a
expressão de uma histona metiltransferase, SETD1B, que por
sua vez sustenta a expressão de ZEB1 em um feedback positivo
loop que mantém o estado invasivo no MET.
● Fibroblastos associados ao câncer, células imunes
inatas e células endoteliais e pericitos da vasculatura
tumoral são reprogramadas epigeneticamente após
seu recrutamento por fatores solúveis e físicos que
definem o microambiente tumoral sólido
Microbiomas polimórficos
Para o câncer, a evidência é cada vez mais convincente de que a
variabilidade polimórfica nos microbiomas entre os indivíduos de
uma população pode ter um impacto profundo nos fenótipos de
câncer.
● Estudos de associação em manipulação humana e
experimental em modelos de camundongos de câncer
estão revelando microrganismos particulares →
bactérias que podem ter efeitos protetores ou
deletérios no desenvolvimento do câncer, progressão
maligna e resposta à terapia.
Mecanismos
● Efeito mutagênico no epitélio colônico, consequente à
produção de toxinas bacterianas e outras moléculas
que danificam o DNA diretamente, ou perturbam os
sistemas que mantêm a integridade genômica, ou
estressam as células de outras maneiras que
indiretamente prejudicam a replicação do DNA e a sua
reparação.
● Produção de butirato → abundância é elevada em
pacientes com câncer colorretal.→ Efeitos fisiológicos
complexos, incluindo a indução de células epiteliais e
fibroblásticas senescentes. Além disso, o butirato
produzido por bactérias tem efeitos pleiotrópicos e
paradoxais em células diferenciadas versus células
indiferenciadas (tronco) no epitélio colônico em
condições em que a barreira intestinal é rompida
(disbiose) e as bactérias são invasivas, afetando, por
exemplo, a energia e o metabolismo celular, modificação
de histonas, progressão do ciclo celular e inflamação
imune inata (promotora de tumor) que é
imunossupressora de respostas imunes adaptativas.
● Ocorre a modulação dos sistemas imunológicos
adaptativo e inato através de diversas rotas, incluindo a
produção por bactérias de fatores “imunomoduladores”
que ativam sensores de danos em células epiteliais ou
imunes residentes, resultando na expressão de uma
diversidade de repertório de quimiocinas e citocinas
que podem esculpir a abundância e as características
das células imunológicas que povoam o epitélio do cólon
e seu estroma subjacente e os gânglios linfáticos de
drenagem.
○ Certas bactérias podem romper tanto o
biofilme protetor quanto o muco que reveste o
epitélio do cólon e romper as junções
estreitas célula-célula epitelial que
coletivamente mantêm a integridade da
barreira física que normalmente
compartimenta o microbioma intestinal.→Ao
invadir o estroma, as bactérias podem
desencadear respostas imunes inatas e
adaptativas, provocando a secreção de um
repertório de citocinas e quimiocinas.
○ Uma manifestação pode ser a criação de
microambientes imunológicos promotores ou
antagonistas de tumores, consequentemente
protegendo ou facilitando a tumorigênese e a
progressão maligna.
🦠 Um estudo recente lançou alguma luz: certas cepas de
Enterococcus (e outras bactérias) expressam uma hidroliase de
peptidoglicano chamada SagA, que libera mucopeptídeos da
parede bacteriana, que podem então circular sistemicamente e
ativar o receptor padrão NOD2, que por sua vez pode aumentar
o T- respostas celulares e a eficácia da imunoterapia de
checkpoint.
Células senescentes
A senescência celular é uma forma tipicamente irreversível de
parada proliferativa → evoluiu como um mecanismo protetor
para manter a homeostase do tecido, como um mecanismo
complementar à morte celular programada que serve para
inativar e, no devido tempo, remover células doentes,
disfuncionais ou desnecessárias.
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● Além de encerrar o ciclo de divisão celular, o programa
de senescência evoca mudanças na morfologia e
metabolismo celular e, mais profundamente, a ativação
de um fenótipo secretor associado à senescência
(SASP) envolvendo a liberação de uma infinidade de
proteínas bioativas, incluindo quimiocinas, citocinas e
proteases.
● No encurtamento crítico dos telômeros após
esgotamento do potencial de replicação, ocorre a
indução da senescência
● Uma variedade de outros estresses também podem
induzir a senescência → danos não teloméricos ao
DNA (EROs ou terapia anticâncer), sinalização
mitogênica forte, duradoura ou desequilibrada e
ativação de supressores de tumor, todos consistentes
com o papel citoprotetor da senescência
O principal mecanismo pelo qual as células senescentes
promovem fenótipos tumorais seja o SASP (fenótipo secretor
associado à senescência) → comprovadamente capaz de
transmitir, de forma parácrina, para células cancerígenas viáveis
nas proximidades, bem como para outras células no MET,
moléculas sinalizadoras (e proteases que ativá los e/ou de
sequestrá-los) de modo a transmitir capacidades marcantes.
● Fatores de sinalização solúveis, proteínas insolúveis e
componentes da matriz, e proteases liberadas pelas
células senescentes, capazes de remodelar o
microambiente que os rodeia
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● Benéficos → Aumento da infiltração imunológica e
eliminação de células senescentes/transformadas e
reparo tecidual
● Maléficos → promoção de inflamação, estimulação da
angiogênese e contribuição para metástase
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