berne

Prévia do material em texto

Contração dos músculos ao redor da base do pênis FIG. A, arranjo da vasculatura e do tecido cavernoso dentro do pênis. Durante o estado flácido, o fluxo sanguíneo para espaços cavernosos é limitado pela contração das artérias helicinas. B, esquema dos eventos neurovasculares que levam à ereção peniana. (A, de Bhasun S et al. In: Larsen P et al [eds]. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders; 2003). Na clínica A incapacidade de atingir ou manter uma ereção é chamada disfunção erétil (DE) e é uma causa de infertilidade nos homens. Vários fatores podem levar à DE, incluindo a produção insuficiente de andrógeno; dano neurovascular (e.g., de diabetes melito, lesão da medula espinhal); dano estrutural ao pênis, períneo ou pelve; fatores psicogênicos (p. ex., depressão, ansiedade de desempenho); e medicações prescritas e drogas recreativas, incluindo álcool e tabaco. Um desenvolvimento importante no tratamento de algumas formas de disfunção eréctil é o uso de inibidores seletivos da cGMP fosfodiesterase, que ajudam a manter uma ereção (Fig. 44.12B). Andropausa Não há andropausa distinta nos homens. No entanto, à medida que os homens envelhecem, a sensibilidade gonadal ao LH diminui e a produção de andrógeno cai. Quando isso ocorre, os níveis séricos de LH e FSH aumentam. Embora a produção de espermatozoides normalmente comece a diminuir após os 50 anos de idade, muitos homens podem manter a função reprodutiva e espermatogênese ao longo da vida. sistema reprodutor feminino sistema reprodutor feminino é composto pelas gônadas, chamadas ovários, e pelo trato reprodutor feminino, que inclui os ovidutos, o útero, o colo do útero, a vagina e a genitália externa. Ovário ovário está localizado dentro de uma dobra do peritônio, chamada de ligamento largo, geralmente próximo à parede lateral da cavidade pélvica (Fig. 44.13). Como o ovário se estende para dentro da cavidade peritoneal, os óvulos ovulados residem brevemente dentro da cavidade peritoneal antes de serem capturados pelos ovidutos.Tuba uterina Bolsa retouterina Ovário de Douglas Útero Vagina Bexiga Reto Uretra Ânus Clitóris Grandes lábios Pequenos lábios FIG. 44.13 Anatomia do sistema reprodutor feminino. (Modificado de Drake RL et al., Grey's Anatomy for Students, Philadelphia: Churchill Livingstone, 2005). ovário é dividido em um córtex externo e uma medula interna (Fig. Os elementos neurovasculares inervam a medula do ovário. córtex do ovário é composto por um estroma densamente celular. Dentro desse estroma residem os folículos ovarianos (Fig. 44.14, F), que contêm um ovócito primário circundado por células foliculares. córtex é coberto por uma cápsula de tecido conjuntivo, a túnica albugínea, e uma camada de epitélio simples constituído por células epiteliais da superfície do ovário. Não há ductos surgindo do ovário para transportar seus gametas para o trato reprodutor. Assim, o processo de ovulação envolve um evento inflamatório que rompe a parede do ovário. Após a ovulação, as células epiteliais da superfície do ovário se dividem rapidamente para reparar a parede. A maioria dos cânceres de ovário se origina deste epitélio altamente proliferativo.Córtex F F Medula CL F FIG. 44.14 Histologia do ovário. CL, corpo lúteo; F, folículo. (Modificado de Young et al. Wheater's Functional Histology. A Text and Colour Atlas. 5th ed. London: Churchill Livingstone; 2006). Crescimento, Desenvolvimento e Função do Folículo Ovariano folículo ovariano é a unidade funcional do ovário e desempenha funções gametogênicas e endócrinas. Uma secção histológica do ovário de uma mulher em ciclo pré-menopausa contém estruturas foliculares em vários diferentes estágios de desenvolvimento. A história de vida de um folículo pode ser dividida nas seguintes etapas: 1. folículo primordial em repouso 2. folículo pré-antral (primário e secundário) em crescimento 3. folículo antral (terciário) em crescimento 4. folículo dominante (pré-ovulatório, graafiano) 5. folículo dominante no período periovulatório 6. corpo lúteo (da menstruação ou da gestação) 7. folículos atrésicos Folículo Primordial em Repouso Crescimento e Estrutura Os folículos primordiais em repouso (Fig. 44.15) representam a estrutura folicular mais antiga e mais simples do ovário. Os folículos primordiais aparecem durante a metade da gestação através da interação dos gametas e das células somáticas. As células germinativas primordiais que migraram para a gônada continuam a se dividir mitoticamente como ovogônia até o quinto mês de gestação em humanos. Nesse ponto, os aproximadamente sete milhões de ovogônias entram no processo de meiose e se tornam ovócitos primários. Durante esse tempo, os ovócitos primários ficam circundados por um epitélio simples de células foliculares somáticas, criando, assim, os folículos primordiais (Fig. 44.15). As células foliculares estabelecem junções comunicantes entre si e o ovócito. As próprias células foliculares representam um verdadeiro epitélio avascular circundado por uma lâmina basal. Semelhante às interações célula de Sertoli-espermatozoide, uma subpopulação de células da granulosa permanece intimamente ligada aos ovócitos ao longo de seu desenvolvimento. As células da granulosa fornecem nutrientes tais como aminoácidos, ácidos nucleicos e piruvato para suportar a maturação do ovócito.Lâmina Ovócito basal primário Folículo primordial Células da Vesícula germinal pré-granulosa com nucléolo Zona pelúcida Folículo primário Células cuboides da granulosa Teca Folículo pré-antral secundárioCélulas estratificadas da granulosa FIG. 44.15 Desenvolvimento de um folículo primordial até um folículo pré-antral secundário. (Modificado de White BA, Porterfield SP, Endocrine Physiology, 4th ed., Philadelphia: Mosby, 2013). Os folículos primordiais representam a reserva ovariana dos folículos (Fig. 44.16). A reserva é reduzida de um número inicial de cerca de sete milhões para menos de 300.000 folículos na maturidade reprodutiva. Desses, uma mulher ovulará cerca de 450 entre a menarca (primeiro ciclo menstrual) e a menopausa (cessação dos ciclos menstruais). Na menopausa, restam menos de 1000 folículos primordiais no ovário. Reserva ovariana de Crescimento de Ovulação de ~300.000 folículos ~30.000 folículos ~450 folículos primordiais na menarca primordiais dominantes Atresia de ~270.000 Atresia de cerca de folículos primordiais 30.000 folículos primários, secundários ou terciários FIG. 44.16 Destino dos folículos ovarianos. (Modificado de White BA, Porterfield SP, Endocrine Physiology, 4th ed., Philadelphia: Mosby, 2013). Os folículos primordiais são perdidos principalmente por morte como resultado da atresia folicular. Entretanto, um pequeno subconjunto de folículos primordiais entrará em crescimento folicular em ondas. Como a reserva folicular ovariana representa um número fixo finito, a taxa na qual os folículos primordiais em repouso morrem ou começam a se desenvolver (ou ambos) determinarão a vida reprodutiva de uma mulher. A idade no início da menopausa tem um forte componente genético, mas também é influenciada por fatores ambientais. Por exemplo, o fumo diminui significativamente a reserva ovariana. Uma taxa excessivamente rápida de atresia ou desenvolvimento esgotará a reserva e dará origem à insuficiência ovariana prematura. As gonadotrofinas hipofisárias mantêm uma reserva ovariana normal promovendo a saúde geral do ovário. No entanto, a taxa na qual os folículos primordiais em repouso entram no processo de crescimento parece ser independente das gonadotrofinas hipofisárias. A decisão de um folículo em repouso entrar na fase inicial de crescimento é principalmente dependente de fatores parácrinos intraovarianos produzidos tanto pelas células foliculares como pelos ovócitos. Gameta Nos folículos primordiais, o gameta é derivado da ovogônia que entrou na primeira divisão meiótica; tais ovogônias são conhecidas como ovócitos primários. Os ovócitos primários progridem durante a maior parte da prófase da primeira divisão meiótica (denominada prófase I) durante um período de duas semanas e, então, param no estágio de diplóteno. Esse estágio é caracterizado pela descondensação da cromatina, que apoia a transcrição necessária para a maturação do ovócito. A parada meiótica nesta fase, que pode durar até 50 anos, parece se dever à "incompetência maturacional", ou à falta de proteínas do ciclo celular necessárias para apoiar a conclusão da meiose. núcleo do ovócito, chamado vesícula germinal, permanece intacto nesta fase. Folículos Pré-antrais em Crescimento Crescimento e Estrutura primeiro estágio do crescimento folicular é o pré-antral, que se refere ao desenvolvimento que ocorre antes da formação de uma cavidade antral cheia de líquido. Um dos primeiros sinais visíveis do crescimento do folículo é o aparecimento de células cuboides da granulosa. Neste ponto, o folículo é conhecido como um folículo primário (Fig. 44.15). À medida que as células da granulosa proliferam, formam um epitélio multicamadas (i.e., estratificado) ao redor do ovócito. Nesta fase, o folículo é conhecido como um folículo secundário (Fig. 44.15). Uma vez que um folículo secundário adquire de três a seis camadas de células da granulosa, ele secreta fatores parácrinos que induzem as células estromais próximas a se diferenciarem em células tecais epitelioides. As células tecais formam uma camada achatada de células ao redor do folículo. Uma vez formada uma camada tecal, o folículo é chamado de folículo pré-antral maduro (Fig. 44.15). Nos seres humanos, esse processo dura vários meses para que um folículo primário atinja o estágio pré--antral maduro. desenvolvimento folicular está associado a um movimento do córtex interno para dentro do folículo do córtex externo, mais próximo da vasculatura da medula ovariana. Os folículos liberam fatores angiogênicos que induzem o desenvolvimento de uma a duas arteríolas que formam uma coroa vascular ao redor do folículo. Gameta Durante o estágio pré-antral, o ovócito começa a crescer e produzir proteínas celulares e secretadas. ovócito inicia a secreção das glicoproteínas da matriz extracelular ZP1, ZP2 e ZP3, que formam a zona pelúcida (Fig. 44.15). A zona pelúcida aumenta de espessura e fornece um local de ligação específico para o espermatozoide durante a fecundação (consulte Gestação). É importante notar que as células da granulosa e o ovócito mantêm contato de junção comunicante através de projeções celulares através da zona pelúcida. ovócito também continua a secretar fatores parácrinos que regulam o crescimento e a diferenciação das células foliculares. Função Endócrina As células da Granulosa expressam o receptor de FSH durante esse período, mas são primariamente dependentes de fatores do ovócito para crescer. Elas não produzem hormônios ovarianos nesse estágio inicial do desenvolvimento folicular. As células tecais recém-adquiridas são análogas às células de Leydig testiculares, na medida em que residem fora das células "enfermeiras" epiteliais, expressam o receptor de LH e produzem andrógenos. A principal diferença entre as células de Leydig e as células tecais é que as células tecais não expressam altos níveis de Assim, o principal produto das células tecais é a androstenediona em oposição à testosterona. A produção de androstenediona neste estágio é mínima. Crescimento dos Folículos antrais Crescimento e Estrutura Os folículos pré-antrais maduros se desenvolvem em folículos antrais precoces (Fig. 44.17) durante um período de cerca de 25 dias, durante o qual crescem de um diâmetro de cerca de 0,1 mm até um diâmetro de 0,2 mm. Uma vez que o epitélio da granulosa aumenta para seis a sete camadas, espaços cheios de líquido aparecem entre as células e coalescem dentro do antro. Durante um período de cerca de 45 dias, essa onda de pequenos folículos antrais continuará a crescer até grandes folículos antrais recrutáveis de 2 a 5 mm de diâmetro. Esse período de crescimento é caracterizado por um aumento de cerca de 100 vezes nas células da granulosa (de cerca de 10.000 até 1.000.000 de células). É também caracterizado pelo inchaço da cavidade antral, que divide cada vez mais as células da granulosa em duas populações discretas: células murais da granulosa e células do cumulus (Fig. 44.17).Vasos sanguíneos Ovócito primário Folículo Zona pelúcida antral precoce Lâmina basal Células murais Antro da granulosa Células do Vesícula Teca cumulus germinal Vaso sanguíneo Ovócito primário Vesícula germinal Zona pelúcida Células do cumulus Grande Lâmina folículo basal antral recrutável Células murais Teca da granulosa FIG. 44.17 Desenvolvimento de um folículo antral precoce em um folículo pré-ovulatório maduro. (Modificado de White BA, Porterfield SP, Endocrine Physiology, 4th ed. Philadelphia: Mosby, 2013). As células murais da granulosa (também chamadas de estrato granuloso) formam a parede externa do folículo. A camada basal é aderente à lâmina basal e em grande proximidade com as camadas tecais externas. As células murais da granulosa se tornam altamente esteroidogênicas e permanecem no ovário após a ovulação para se diferenciarem no corpo lúteo. As células do cumulus são as células internas que circundam o ovócito (elas também são conhecidas como cumulus oophorus e corona radiata). A camada mais interna das células do cumulus mantém as junções comunicantes e de aderência com o ovócito. As células do cumulus são liberadas com o ovócito (coletivamente conhecidos como complexo cumulus-ovócito) durante o processo de ovulação. As células do cumulus são cruciais para a capacidade da extremidade fimbriada do oviduto "capturar" e mover o ovócito por um mecanismo de transporte ciliar ao longo do comprimento do oviduto até o local da fertilização (consulte Gestação).Os folículos antrais precoces são dependentes do FSH hipofisário para o crescimento normal. Os grandes folículos antrais se tornam altamente dependentes do FSH hipofisário para seu crescimento e manutenção de sua viabilidade. Conforme discutido mais adiante, os folículos de 2 a 5 mm são recrutados para entrar em uma fase de crescimento rápido através do aumento transitório do FSH que ocorre no final do ciclo menstrual anterior. Gameta ovócito cresce rapidamente nos estágios iniciais dos folículos antrais; o crescimento então desacelera nos folículos maiores. Durante o estágio antral, o ovócito sintetiza quantidades suficientes de componentes do ciclo celular, tornando-se competente para completar a meiose I na ovulação. (Observe que o óvulo humano para após a ovulação em um segundo ponto, a metáfase II, até ser fertilizado pelo espermatozoide). Assim, nos folículos primários e secundários precoces, o ovócito não é capaz de completar a meiose I devido à escassez de proteínas associadas à meiose específicas. No entanto, folículos antrais maiores ganham competência meiótica, mas ainda mantêm a parada meiótica até o aumento do LH da metade do ciclo. A parada meiótica é alcançada pela manutenção de níveis elevados de adenosina monofosfato cíclico (cAMP) no ovócito maduro (Fig. 44.18 e 44.19). receptor GPR3 acoplado à proteína Gs, ativo (i.e., não necessitando de um ligante) mantém o cAMP elevado. A fosfodiesterase PDE3A específica do ovócito degrada o AMPc para AMP inativo. Antes do aumento do LH, a PDE3A é inibida pelo cGMP, que é produzido dentro das células cumulus e da granulosa e entra no ovócito através das junções comunicantes. Ovogônia A meiose começa, mas níveis de proteínas necessárias para a conclusão da meiose são muito baixos ovócito para na prófase I Ovócito primário preso na prófase I À medida que ovócito cresce, sintetiza proteínas suficientes (p. ex., CDK1, ciclina B) para completar a meiose (i.e., competência meiótica), mas níveis elevados de cAMP gerados por GPR3 mantêm ativamente a prisão. Ovócito primário preso na prófase Poucas horas antes da ovulação, ovócito conclui a meiose I e extrude primeiro corpo polar. Ele sintetizou proteínas da via de MAPK suficientes para parar na metáfase II. Ovócito secundário preso na metáfase II O ovócito secundário conclui a meiose na fertilização e extruda segundo corpo polar. Óvulo haploide FIG. 44.18 Eventos envolvidos na parada meiótica e maturação do ovócito. MAPK, proteína quinase ativada por mitógeno. (Modificado de White BA, Porterfield SP, Endocrine Physiology, 4th ed. Philadelphia: Mosby, 2013).AUMENTO RETOMADA DO LH cGMP PDE3A cAMP DA MEIOSE GPR3 AUMENTO DO LH ZP Gs (-) AMP cGMP (-) cAMP PDE cGMP cGMP 3A PKA Células da granulosa e do cumulus PARADA MEIÓTICA FIG. 44.19 Modelo de como o aumento do LH leva à retomada da meiose. PDE, fosfodiesterase. Função Endócrina As células tecais dos grandes folículos antrais produzem quantidades significativas de androstenediona e menos testosterona. Os andrógenos são convertidos em pelas células da granulosa (Fig. 44.20). Nesta fase, o FSH estimula a proliferação de células da granulosa e induz a expressão de CYP19 (aromatase) necessária para a síntese de estrógeno. Além disso, as células murais da granulosa dos grandes folículos antrais produzem quantidades crescentes de inibina durante a fase folicular inicial. Baixos níveis de estrógeno e inibina retroalimentam negativamente a secreção de FSH contribuindo, desse modo, para a seleção do folículo com mais células responsivas ao FSH.T MG C A C a Lâmina basal FSH Receptor Receptor de FSH de LH Acetato Expressão do Colesterol receptor de LH Captação mediada por Proteína StAR LDLR e HDLR CYP11A1 Expressão e Pregnenolona Expressão de ativação da CYP19 (aromatase) proteína StAR Progesterona CYP19 Androstenediona Estrona LH CYP17 17B-HSD 17B-HSD Receptor Expressão de 17 (OH) Progesterona CYP19 Testosterona de LH proteínas CYP17 esteroidogênicas Androstenediona Célula da granulosa 17B-HSD Testosterona Célula Tecal Vaso sanguíneo FIG. 44.20 Modelo de duas células para esteroidogênese no folículo dominante. Painel superior: MG, mural da granulosa; T, teca. (Modificado de White BA, Porterfield SP, Endocrine Physiology, 4th ed. Philadelphia: Mosby, 2013). Folículo Dominante Crescimento e Estrutura Conforme já discutido, no final de um ciclo menstrual prévio, uma safra de grandes folículos antrais (2-5 mm) (Fig. 44.17) é recrutada por um aumento no FSH para iniciar o rápido desenvolvimento dependente de gonadotrofina. número total de folículos recrutados em ambos os ovários pode ser tão alto como 20 em uma mulher mais jovem (folículo emerge como uma significativa "glândula" esteroidogênica. A esteroidogênese ovariana requer células tecais e da granulosa. Conforme discutido anteriormente, as células tecais (Fig. 44.20, T) expressam receptores de LH e produzem principalmente androstenediona. Os níveis basais de LH estimulam a expressão de enzimas esteroidogênicas nas células tecais. As células tecais são ricamente vascularizadas e, portanto, têm acesso ao colesterol dentro das lipoproteínas LDL e HDL. LH promove a expressão do receptor de LDL e do receptor de HDL (SR- B1), que importam colesterol. LH também aumenta a expressão de CYP11A1 (enzima de clivagem da cadeia lateral), HSD e CYP17 com atividade de 17-hidroxilase e atividade de 17,20-liase. Os andrógenos (principalmente androstenediona, mas também alguma testosterona) liberados da teca se difundem para as células murais da granulosa ou entram na vasculatura que envolve o folículo. As células murais da granulosa (Fig. 44.20, MG) do folículo selecionado possuem um número elevado de receptores de FSH e são muito sensíveis ao FSH, que aumenta a expressão gênica e a atividade da CYP19 (aromatase). CYP19 converte androstenediona no fraco estrógeno estrona e converte testosterona no potente estrógeno As células da granulosa expressam isoformas ativadoras de que converte a estrona menos ativa em altamente ativo. Além disso, o FSH induz expressão da inibina durante a fase folicular. É importante notar que o FSH também induz a expressão de receptores de LH em células murais da granulosa durante a segunda metade da fase folicular (Fig. 44.20). Assim, as células murais da granulosa adquirem a capacidade de responder ao LH, o que permite que essas células mantenham níveis elevados de CYP19 em face da diminuição dos níveis de FSH. A aquisição de receptores de LH também garante que as células murais da granulosa respondam ao aumento de LH. Folículo Dominante Durante Período Periovulatório período periovulatório é definido como o tempo desde o início do aumento do LH até à expulsão do complexo cumulus- ovócito para fora do ovário (i.e., ovulação). Esse processo dura de 32 a 36 horas nas mulheres. Começando ao mesmo tempo e sobreposto ao processo de ovulação, ocorre uma mudança na função esteroidogênica das células tecais e murais da granulosa. Esse processo é chamado de luteinização e culmina na formação de um corpo lúteo capaz de produzir grandes quantidades de progesterona, juntamente com estrógeno, alguns dias após a ovulação. Assim, o aumento de LH induz o início de processos complexos durante o período periovulatório, que completam a função gametogênica do ovário durante um determinado mês e alteram a função endócrina para preparar o aparelho reprodutor feminino para a implantação e a gestação. Crescimento e Estrutura aumento de LH induz alterações estruturais dramáticas no folículo dominante, que envolvem sua ruptura, a ovulação do complexo cumulus-ovócito e a biogênese de uma nova estrutura chamada corpo lúteo das células tecais e murais da granulosa restantes. Grandes alterações estruturais ocorrem durante esta transição: 1. Antes da ovulação, o grande folículo pré-ovulatório pressiona a superfície ovariana e gera uma protuberância mal vascularizada da parede ovariana chamada estigma. aumento de LH induz a liberação de citocinas inflamatórias e enzimas hidrolíticas das células tecais e da granulosa. Esses componentes secretados levam à ruptura da parede do folículo, da túnica albugínea e do epitélio superficial na vizinhança do estigma (Fig. 44.21). No final desse processo, a cavidade antral se torna contínua com a cavidade peritoneal. 2. A ligação das células do cumulus às células murais da granulosa degenera, e o complexo cumulus-ovócito se torna livremente flutuante dentro da cavidade antral (Fig. 44.21). As células do cumulus também respondem ao aumento de LH secretando ácido hialurônico e outros componentes da matriz extracelular. Essas substâncias aumentam o complexo cumulus-ovócito, um processo chamado expansão do cumulus (Fig. 44.21). Esse complexo cumulus-ovócito aumentado é mais facilmente capturado e transportado pelo oviduto. cumulus expandido também torna o complexo cúmulo-ovócito mais fácil de ser encontrado pelos espermatozoides. espermatozoide expressa uma hialuronidase de membrana que lhes permite penetrar no cumulus expandido. complexo cumulus-ovócito é liberado através do estigma rompido por meio de um processo relativamente lento. 3. A lâmina basal das células murais da granulosa é quebrada de modo que os vasos sanguíneos e as células tecais externas possam penetrar nas células da granulosa. As células da granulosa secretam fatores angiogênicos, como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), a angiopoietina 2 e o fator de crescimento básico do fibroblásto (bFGF), o que aumenta significativamente o suprimento de sangue para o novo corpo lúteo.Vasos Túnica Tecais albugínea Epitélio da sanguíneos luteinizantes superfície invadindo a granulosa Cumulus expandido Zona pelúcida Antro Primeiro rompido corpo polar 2° ovócito após a GVDB Cavidade peritoneal Murais da granulosa luteinizantes sem lâmina basal FIG. 44.21 Ovulação. GVBD, ruptura das vesículas germinativas. (Modificado de White BA, Porterfield SP, Endocrine Physiology, 4th ed. Philadelphia: Mosby, 2013). Gameta Antes da ovulação, o ovócito primário é competente para concluir a meiose, mas esta é interrompida na prófase I (Fig. 44.18). aumento de LH inibe a produção de cGMP pelas células da granulosa e do cumulus, removendo, assim, a inibição da PDE3A específica do ovócito. A PDE3A prossegue para degradar o AMPc para AMP inativo, removendo, assim, a interrupção da progressão meiótica. ovócito então progride para a metáfase II e, subsequentemente, para na metáfase II até a fecundação. Função Endócrina Tanto as células tecais como as da granulosa mural expressam receptores de LH no momento do aumento de LH. aumento de LH induz a diferenciação das células da granulosa um processo que continua por vários dias após a ovulação. Durante o período periovulatório, o aumento de LH induz as seguintes alterações na atividade esteroidogênica das células murais da granulosas (que agora se transformam em células luteínicas da granulosa). 1. Inibição transitória da expressão de CYP19 e consequentemente da produção de estrógeno. rápido declínio do estrogênio ajuda a desativar o feedback positivo sobre a secreção de LH. 2. Ruptura da lâmina basal e vascularização das células da granulosa. Isso torna o colesterol LDL e o HDL acessíveis para essas células para a esteroidogênese. aumento de LH também aumenta a expressão do receptor de LDL e do receptor de HDL (SR-BI) nas células de granulosa. 3. Início da expressão da proteína StAR, CYP11A1 (enzima de clivagem da cadeia lateral) e (Fig. 44.22). - A expressão dessas enzimas é fundamental para o início da produção de níveis elevados de progesterona por essas células. Conforme discutido mais adiante, a síntese elevada de progesterona é absolutamente necessária para a manutenção da gestação. Uma vez que a atividade da CYP17, em especial a sua função de 17,20-liase, está ausente nas células luteínicas da granulosa, a progesterona não é metabolizada para outro esteroide, mas sai das células e entra na circulação.LH Receptor de LH LH Receptor de LH Captação mediada Estímulo da Captação mediada Estímulo da por LDLR e HDLR por LDLR e HDLR esteroidogênese esteroidogênese Acetato Colesterol Colesterol Proteína StAR CYP11A1 Pregnenolona Progesterona Androstenediona Androstenediona FIG. 44.22 Vias esteroidogênicas no corpo lúteo (Modificado de White BA, Porterfield SP, Endocrine Physiology, 4th ed. Philadelphia: Mosby, 2013). Corpo Lúteo Crescimento e Estrutura Após a ovulação, o remanescente da cavidade antral se enche de sangue dos vasos sanguíneos danificados na vizinhança do estigma. Isso dá origem a um corpo hemorrágico. Dentro de alguns dias, os eritrócitos e detritos são removidos por macrófagos e fibroblastos preenchem a cavidade antral com uma matriz extracelular semelhante à hialina. No corpo lúteo maduro, as células da granulosa, agora chamadas células luteínicas da granulosa, aumentam e se tornam preenchidas de lipídios (ésteres de colesterol). As células luteínicas da granulosa aumentam de volume e preenchem parcialmente a antiga cavidade antral. A teca, juntamente com vasos sanguíneos, mastócitos, macrófagos, leucócitos e outras células residentes do tecido conjuntivo, infiltram a camada granulosa em vários locais. corpo lúteo humano está programado para viver por 14 dias, mais ou menos dois dias (corpo lúteo da menstruação), a menos que seja "resgatado" pelo hormônio gonadotrofina coriônica humana (hCG) semelhante ao LH, que se origina do embrião implantado. Se resgatado, o corpo lúteo da gestação permanecerá viável durante a gestação (geralmente ≈ 9 meses). mecanismo pelo qual o corpo lúteo da menstruação regride em 14 dias não é totalmente compreendido. corpo lúteo parece se tornar progressivamente menos sensível aos níveis basais de LH, de modo que a ligação da hCG ao receptor de LH é necessária para a saúde e a função continua do corpo lúteo. A regressão parece envolver a liberação de prostaglandina tanto das células luteínicas da granulosa como do útero em resposta ao declínio dos níveis de progesterona durante a segunda semana da fase lútea. Vários fatores parácrinos (endotelina, proteína quimiotática de monócitos-1) das células imunológicas e vasculares provavelmente desempenham um papel no desaparecimento e remoção da células luteínicas da granulosa. corpo lúteo é finalmente transformado em um corpo semelhante a cicatriz chamado corpo albicans, que afunda na medula do ovário e é lentamente absorvido. Gameta aumento do LH induz dois eventos paralelos, a ovulação e a luteinização. Se a ovulação ocorrer normalmente, o corpo lúteo é desprovido de um gameta. Função Endócrina Antes do aumento do LH, as células da granulosa possuem uma capacidade muito baixa de converter o colesterol em um hormônio esteroide. aumento do LH induz o aparecimento da expressão de CYP11A1, e da proteína StAR,permitindo que as células luteínicas da granulosa convertam o colesterol em progesterona. Como a expressão de CYP17 é extremamente baixa, a progesterona se acumula e sai das células luteínicas da granulosa e entra na vasculatura. A produção de progesterona pelo corpo lúteo (Fig. 44.22) aumenta de forma constante desde o início do aumento do LH e atinge o pico durante a metade da fase lútea. A principal finalidade dessa sincronia é transformar o revestimento uterino em uma estrutura adesiva e de suporte para a implantação e o início da gestação. Conforme discutido mais adiante, a metade da fase lútea é sincronizada com o início da embriogênese, portanto, o útero está otimamente preparado quando um blastocisto cai no útero ao redor do dia 22 do ciclo menstrual. estradiol continua a ser produzido pelas células luteínicas da teca e células luteínicas da granulosa. A produção de estrógeno diminui transitoriamente em resposta ao aumento do LH, mas, em seguida, retorna e atinge o pico na metade da fase lútea. O estradiol induz o receptor de progesterona em células alvo de progesterona, como o endométrio uterino, e assegura uma resposta completa à progesterona. A produção hormonal lútea é absolutamente dependente dos níveis basais de LH (Fig. 44.22). De fato, a produção de progesterona está estreitamente correlacionada ao padrão pulsátil de liberação de LH nas mulheres. Tanto o FSH como o LH são reduzidos aos níveis basais durante a fase lútea pelo feedback negativo da progesterona e do estrógeno. Além disso, as células luteínicas da granulosa secretam inibina, que reprime seletivamente a secreção de FSH. corpo lúteo deve gerar grandes quantidades de progesterona para suportar a implantação e o início da gestação. Consequentemente, a vida do corpo lúteo é muito regular, e uma fase lútea encurtada normalmente leva à infertilidade. A qualidade do corpo lúteo é amplamente dependente do tamanho e da saúde do folículo dominante a partir do qual se desenvolveu, que, por sua vez, depende da estimulação hipotalâmica e hipofisária normal durante a fase folicular. Numerosos fatores que perturbam a produção hipotalâmica e hipofisária durante a fase folicular, incluindo exercício intenso, inanição, níveis de prolactina elevados e função tireoidiana anormal, podem levar à deficiência da fase lútea e infertilidade. Folículos Atrésicos A atresia folicular se refere ao desaparecimento de um folículo ovariano. Durante a atresia, as células da granulosa e os ovócitos sofrem apoptose. As células tecais tipicamente persistem e repovoam o estroma celular do ovário. As células tecais retêm os receptores de LH e a capacidade de produzir andrógenos e são coletivamente referidas como a "glândula intersticial" do ovário. Os folículos podem sofrer atresia a qualquer momento durante o desenvolvimento. Desenvolvimento Folicular em Relação ao Ciclo Menstrual Mensal ciclo menstrual humano se refere estritamente à descarga mensal do revestimento uterino descartado como sangue menstrual ou fluxo menstrual (um período conhecido como menstruação) através do processo de menstruação (consulte mais adiante). De fato, é a ausência da menstruação, conforme detectado pela própria mulher, que é a principal evidência da suspensão da menstruação (por exemplo, devido à gestação ou à menopausa) ou uma alteração na duração e/ou na frequência do ciclo menstrual. No entanto, é útil em uma perspectiva endocrinológica considerar o ciclo menstrual humano como tendo um ciclo ovariano e um ciclo uterino, sendo este último conduzido pelo primeiro. Conforme discutido mais adiante, também existem componentes hipotalâmicos, hipofisários, ovidutais e vaginais do ciclo menstrual humano. A função reprodutiva do ciclo menstrual é a orquestração coletiva pelos hormônios ovarianos das funções do hipotálamo, hipófise, útero, oviduto, cérvix e vagina e até mesmo o próprio ovário para: (1) produzir um gameta fertilizante (óvulo), (2) proporcionar um ambiente de apoio para o coito, a recepção do espermatozoide, a fertilização do ovo e o início da embriogênese, (3) preparar o revestimento uterino para implantação, placentação e gestação e (4) minimizar a possibilidade de ocorrência de uma superimplantação (i.e., uma segunda implantação) e/ou impedir que uma infecção ascendente se desloque da vagina para o útero. A primeira metade do ciclo menstrual é referida como a fase folicular do ovário e é caracterizada pelo recrutamento e crescimento de um grande folículo antral, seleção do folículo dominante e crescimento do folículo dominante até a ovulação. folículo dominante deve conter um ovócito totalmente desenvolvido e células foliculares somáticas que secretam altos níveis de estrógeno. A segunda metade do ciclo menstrual é referida como a fase lútea do ovário e é dominada por secreções hormonais a partir do corpo lúteo. corpo lúteo deve secretar progesterona e estradiol para a progressão do ciclo normal. Regulação dos Estágios Tardios do Desenvolvimento Folicular, Ovulação e Luteinização: Ciclo Menstrual Humano Conforme mencionado anteriormente, os estágios tardios do desenvolvimento folicular e da função lútea são absolutamente dependentes das funções hipotalâmica e hipofisária normais. Tal como no homem, os neurônios hipotalâmicos secretam GnRH de uma maneira pulsátil. Por sua vez, o GnRH estimula a produção de LH e FSH pelos gonadotrofos hipofisários. Uma alta frequência de pulsos de GnRH (1 pulso a cada 60-90 minutos) promove seletivamente a produção de LH, enquanto que uma frequência lenta promove a produção de FSH. Uma grande diferença entre os eixos reprodutores masculino e feminino é o pico de gonadotrofina na metade do ciclo, que é dependente de um nível elevado e constante de estrógeno proveniente do folículo dominante. Uma "conversa" altamente dinâmica ocorre entre o ovário, a hipófise e o hipotálamo, em que os eventos do ciclo menstrual são orquestrados, começando com o ovário no final da fase lútea de um ciclo anterior não fértil (Fig. 44.23). Os eventos que se seguem são numerados de acordo com a Figura 44.24:Evento 1: Na ausência de fertilização e implantação, o corpo lúteo regride e morre (chamado luteólise). Isso leva a um declínio dramático nos níveis de progesterona, estrógeno e inibina até ao dia 24 do ciclo menstrual. Evento 2: gonadotrofo hipofisário percebe o fim da função lútea como uma liberação do feedback negativo (Fig. 44.23B, Fase Lútea Tardia). Isso leva a um aumento do FSH cerca de dois dias antes do início da menstruação. A base para o aumento seletivo de FSH não é completamente compreendida, mas pode se dever à frequência lenta de pulsos de GnRH durante a fase lútea que, por sua vez, ocorre devido aos níveis elevados de progesterona. Evento 3: aumento dos níveis de FSH recruta um grupo de grandes folículos antrais (2-5 mm de diâmetro) para iniciar um crescimento rápido, altamente dependente de gonadotrofina. Estes folículos produzem baixos níveis de estrógeno e inibina B. Evento 4: gonadotrofo responde aos níveis lentamente crescentes de estrógeno e inibina diminuindo a secreção de FSH (Fig. 44.23A, Início da fase folicular). A ausência de progesterona promove um aumento na frequência dos pulsos de GnRH, aumentando, assim, seletivamente, a síntese e a secreção de LH pelo gonadotrofo. Assim, a razão LH: FSH aumenta lentamente ao longo da fase folicular. Evento 5: A resposta do ovário aos níveis decrescentes de FSH é a atresia folicular de todos os folículos recrutados, com exceção de um folículo dominante (Fig. 44.23A, Início da fase folicular). Assim, o processo de seleção é impulsionado por uma extrema dependência de FSH dos folículos em face da secreção de FSH decrescente. Normalmente, apenas o maior folículo com a maioria dos receptores de FSH e melhor oferta de sangue pode sobreviver. Este folículo produz quantidades crescentes de e inibina B. Uma ação crítica do FSH neste momento é a indução da expressão de receptores de LH nas células murais da granulosa do folículo dominante (Fig. 44.23A, Fase folicular tardia). Evento 6: Uma vez que o folículo dominante faz que os níveis de estrógeno circulante excedam os 200 pg/mL por cerca de 50 horas em mulheres, o estrógeno exerce um feedback positivo sobre o gonadotrofo para produzir o aumento do LH de metade do ciclo. Isso é realçado pela pequena quantidade de progesterona secretada no meio do ciclo. mecanismo exato do feedback positivo é desconhecido, mas ocorre em grande parte no nível da hipofisário. Os receptores de GnRH e a sensibilidade à sinalização do GnRH aumentam dramaticamente nos gonadotrofos. hipotálamo contribui para o aumento da gonadotrofina aumentando a frequência dos pulsos de GnRH. Evento 7: aumento de LH conduz a maturação meiótica, a ovulação e a diferenciação de células da granulosa em células produtoras de progesterona (Fig. 44.23A, Fase folicular tardia). Evento 8: Níveis crescentes de progesterona, estrógeno e inibina A pelo corpo lúteo maduro retroalimentam negativamente os gonadotrofos hipofisários. Embora os níveis de estradiol excedam o limite de 200 pg/mL para o feedback positivo, os altos níveis de progesterona agora produzidos pelo corpo lúteo bloqueiam qualquer feedback positivo do estradiol. Consequentemente, os níveis de FSH e de LH diminuem para níveis basais (Fig. 44.23B, Metade da fase lútea). Evento 9: Níveis basais de LH (mas não de FSH) são absolutamente necessários para a função normal do corpo lúteo. No entanto, o corpo lúteo se torna progressivamente insensível à sinalização do LH e morrerá a não ser que a atividade semelhante à do LH (i.e., da hCG de um embrião implantado) aumente. Em um ciclo não fértil, o corpo lúteo da menstruação regredirá em 14 dias, e os níveis de progesterona e estrógeno começarão a diminuir em cerca de 10 dias, retornando, assim, ao evento 1 (Fig. 44.23B, Fase lútea tardia).A. Fase folicular Neurônios Neurônios Neurônios de Neurônios de kisspeptina de GnRH kisspeptina de GnRH (-) Pulsos (+) Pulsos lentos de rápidos de GnRH Mudança para feedback GnRH (-) (+), especialmente ao (+) nível da sensibilidade Gonad- da pituitária aos pulsos Gonad- otrofos rápidos de GnRH otrofos E2 e inibina E2 alto, moderados, Aumento sem P4 FSH decrescente, sem P4 de LH na Folículo LH basal metade rompido do ciclo Grandes folículos Folículo COC antrais em crescimento Feedback (-) crescente Maturação meiótica recrutados pelo FSH causando FSH mais baixo dominante Luteinização Atresia folicular Ovulação do Seleção do folículo complexo cumulus- dominante ovócito (COC) INÍCIO DA FOLLICULAR FOLICULAR TARDIA d8-14 d3-7 B. Fase Lútea Neurônios de Neurônios Neurônios de Neurônios kisspeptina de GnRH kisspeptina de GnRH (-) Pulsos Pulsos lentos de rápidos GnRH Perda do feedback de GnRH negativo do ovário (-) após a morte do Gonad- corpo lúteo Gonad- otrofos otrofos Pico de P4 elevado, FSH moderado LH e FSH Sem E2 FSH recruta e inibição basais inibina grandes folículos ou P4 antrais, inicia Mantém corpo novo ciclo lúteo ativo Se não houver implante, não há Corpo lúteo do resgate pela hCG Corpo lúteo Grandes folículos folículo dominante ovulado morrendo (corpo albicans) antrais recrutáveis LÚTEA MÉDIA LÚTEA TARDIA (d17-24) (d25-28) FIG. 44.23 A, Sinalização endócrina levando à ovulação de um folículo dominante no final da fase folicular do ciclo menstrual. B, sinalização endócrina durante a fase lútea de um ciclo menstrual não grávido levando à morte do corpo lúteo e recrutamento de folículos para iniciar o ciclo seguinte.LH Hipófise 4. E e a inibina retroalimen- tam negativamente FSH. FSH 6. E elevado exerce feed- 8. A P, o E e a inibina 2. A hipófise responde à back positivo sobre elevados retroalimentam queda de E e P aumen- gonadotrofos o LH(e al- negativamente o LH e FSH, tando a secreção de FSH. gum FSH) aumentam. OS levando de volta aos níveis basais. Progesterona Estradiol-17 Ovário 0 14 28 1. corpo lúteo 5. Os níveis decrescentes de 9.0 corpo lúteo se torna pro- morre, os níveis FSH progressivamente causam gressivamente menos sensível atresia de todos menos um folículo ao LH basal morre se de E e P caem. levando à seleção do folículo níveis de atividade semelhante dominante, que produz à do LH (i.e., hCG) altos níveis de E. não aumentam. 3. FSH recruta uma coorte de grandes 7. aumento do LH induz a maturação folículos antrais para entrar em fase de meiótica, a ovulação e a luteinização. crescimento rápido. Os folículos secretam corpo lúteo produz P elevada, pequenas quanti-dades de E e inibina juntamente com E e inibina FIG. 44.24 ciclo menstrual humano, com ênfase no "diálogo" entre ovário e gonadotrofos da hipófise. Observe que as alterações relativas nos níveis de e inibina são mostradas pela mesma linha. A partir dessa sequência de eventos, é evidente que o ovário é o relógio principal para o ciclo menstrual. momento dos dois principais eventos baseados na hipófise o aumento transitório do FSH, que recruta grandes folículos antrais e o aumento do LH, que induz a ovulação é determinado por dois eventos ovarianos. Esses são, respectivamente, o tempo de vida altamente regular do corpo lúteo e sua morte após 14 dias e o crescimento do folículo dominante até o ponto em que ele pode manter uma produção elevada sustentada de estrógeno, que induz uma mudança para o feedback positivo na hipófise. Em essência, o folículo dominante informa à hipófise que está pronto para prosseguir para a ovulação e luteinização. Oviduto Estrutura e Função Os ovidutos (também chamados tubas uterinas e trompas de Falópio) são tubos musculares com as extremidades distais próximas à superfície de cada ovário e as extremidades proximais atravessando a parede do útero. Os ovidutos são divididos em quatro seções (indo da distal para a proximal): o infundíbulo, ou extremidade aberta do oviduto, que possui projeções em forma de dedos chamadas fímbrias, que varrem a superfície do ovário; a ampola, que possui um lúmen relativamente amplo e dobras extensas da mucosa; o istmo, que possui um lúmen relativamente estreito e menos dobras da mucosa; e o segmento intramural ou uterino, que se estende através da parede uterina nos cantos superiores do útero (Fig. 44.25). As principais funções dos ovidutos são:1. Capturar o complexo cumulus-ovócito na ovulação e transferir o complexo para um ponto intermediário (a junção ampola-istmo), onde ocorre a fecundação. As secreções do oviduto cobrem e infundem o complexo cumulus-ovócito e são provavelmente necessárias para a viabilidade e fertilidade. 2. Fornecer um local para o armazenamento dos espermatozoides. As mulheres que ovulam até cinco dias após a relação sexual podem engravidar. Os espermatozoides permanecem viáveis aderindo às células epiteliais que revestem o istmo. As secreções do oviduto também induzem a capacitação e a hiperatividade do espermatozoide. 3. Secretar fluidos que fornecem suporte nutricional para o embrião pré-implantação. momento do movimento do embrião para dentro do útero é crítico porque o útero possui uma janela de implantação de cerca de três dias. oviduto necessita manter o embrião inicial até atingir o estágio de blastocisto (cinco dias após a fecundação) e depois permitir que ele passe para a cavidade uterina. A parede do oviduto é composta por uma mucosa (chamada endossalpinge), uma muscular de duas camadas (chamada de miossalpinge) e um tecido conectivo externo (perissalpinge). A endossalpinge é lançada em muitas dobras, quase na extensão em que o lúmen é obliterado, e é revestido por um epitélio simples composto por dois tipos de células: células ciliadas e células secretoras. Os cílios são mais numerosos na extremidade infundibular e propelem o complexo cumulus- ovócito em direção ao útero. Os cílios das fímbrias são o único mecanismo de transporte do complexo cumulus-ovócito ovulado. Uma vez que o complexo passa através do óstio do oviduto e entra na ampola, é movido por cílios e por contrações peristálticas do músculo. As células secretoras produzem um muco rico em proteínas que é transportado ao longo do oviduto para o útero pelos cílios. Essa "escada rolante" mucociliar mantém um epitélio saudável, move o complexo cumulus-ovócito em direção ao útero e pode fornecer sinais direcionais para o espermatozoide em natação. movimento do complexo cúmulo-ovócito diminui na junção ampola-istmo, onde normalmente ocorre a fecundação. Isso parece ocorrer em parte devido ao muco espesso produzido pelo istmo e ao tônus aumentado da muscular do istmo. A composição das secreções do oviduto é complexa e inclui fatores de crescimento, enzimas e glicoproteínas específicas do oviduto. Observe que o processo clínico de fertilização in vitro mostrou que as secreções do oviduto não são absolutamente necessárias para a fertilidade. No entanto, a função normal do oviduto é absolutamente necessária tanto para a fertilização como para a implantação após inseminação in vivo (i.e., relação sexual natural). A função normal do oviduto também minimiza o risco de implantação ectópica e de gestação ectópica, que ocorre mais frequentemente dentro do oviduto. Regulação Hormonal Durante Ciclo Menstrual Em geral, o estrógeno secretado durante a fase folicular aumenta o tamanho e a altura das células epiteliais na endossalpinge. estrógeno aumenta o fluxo sanguíneo para a lâmina própria dos ovidutos, promove a produção de glicoproteínas específicas do oviduto (cujas funções são mal compreendidas) e aumenta a ciliogênese ao longo do oviduto. estrógeno promove a secreção de muco espesso no istmo e aumenta o tônus da musculatura do istmo, mantendo, assim, o complexo cumulus-ovócito na junção ampola-istmo para a fertilização. A progesterona elevada, juntamente com o estrógeno, durante o início da fase lútea até a metade da fase lútea, diminui o tamanho e a função das células epiteliais. A progesterona promove a decilação. Ela também diminui a secreção de muco espesso e relaxa o tônus no istmo. Além disso, deve-se observar que as células epiteliais do oviduto expressam o receptor de LH, que pode sinergizar com estrógeno para otimizar a função do oviduto durante o período periovulatório. Útero Estrutura e Função útero é um único órgão que se localiza na linha média da cavidade pélvica entre a bexiga e o reto. A mucosa do útero é chamada de endométrio, a muscular espessa de três camadas é chamada de miométrio, e o tecido conjuntivo externo e a serosa são chamados de perimétrio. As partes do útero são: (1) o fundo, que é a porção que se surge acima da entrada dos ovidutos, (2) o corpo do útero, que compõe a maior parte do útero, (3) o istmo, uma parte curta e estreita do corpo em sua extremidade inferior, e (4) o colo do útero, que se estende para dentro da vagina (Fig. 44.13 e 43.25). Como a mucosa cervical é distinta do resto do útero e não passa pelo processo da menstruação, será discutida separadamente mais adiante.Tuba uterino (de Falópio) Ampola Istmo Fundo do útero Ovário Genitália interna Infundíbulo Corpo do útero com fimbrias Colo do útero Monte Vagina púbico Grandes Clitóris lábios Genitália Abertura da externa uretra Pequenos feminina lábios Introito vaginal FIG. 44.25 Esquema do sistema reprodutor feminino. (Modificado de White BA, Porterfield SP. Endocrine Physiology. 4th ed. Philadelphia: Mosby; 2013). As funções estabelecidas do útero estão todas relacionadas à fertilização e à gestação (discutidas mais adiante). As principais funções do útero são: 1. auxiliar o movimento do espermatozoide da vagina para os ovidutos 2. fornecer um local adequado para a fixação e implantação do blastocisto, incluindo um estroma espesso rico em nutrientes 3. limitar a invasividade do embrião em implantação para que permaneça no endométrio e não alcance o miométrio 4. fornecer um lado materno da arquitetura placentária madura, incluindo a placa basal à qual o lado fetal se liga, e grandes espaços intervilares que se tornam preenchidos com sangue materno após o primeiro trimestre 5. crescer e expandir com o feto em crescimento, para que ele se desenvolva dentro de um ambiente não aderente aquoso 6. fornecer fortes contrações musculares para expulsar o feto e a placenta a termo Para compreender a função do útero e as alterações uterinas durante os ciclos menstruais não férteis, a estrutura fina do endométrio e a relação do suprimento de sangue uterino com o endométrio serão revisadas (Fig. 44.26). A superfície luminal do endométrio é coberta com um epitélio cuboide/colunar simples.Lúmen uterino Epitélio Capilares Glândula uterina Lagos venosos ENDOMÉTRIO Zona funcional Artéria espiral Zona basal Ramo MIOMÉTRIO radial Arqueado Artéria uterina FIG. 44.26 Diagrama da organização das glândulas e do fluxo sanguíneo dentro do endométrio uterino. (De Straus III. In: Yen SSC et al [eds]. Reproductive Endocrinology. 4th ed. Philadelphia: Saunders; 1999). epitélio é contínuo com glândulas mucosas (chamadas glândulas uterinas) que se estendem profundamente no endométrio. A mucosa é vascularizada por artérias espirais, que são ramos da artéria uterina que atravessam o miométrio. As arteríolas terminais das artérias espirais se projetam logo abaixo do epitélio de superfície. Essas arteríolas dão origem a um plexo subepitelial de capilares e vênulas que possuem segmentos de paredes finas balonados chamados lagos venosos ou lacunas. A lâmina própria em si é densamente celular. As células do estroma da lâmina própria desempenham importantes papéis durante a gestação e a menstruação. Cerca de dois terços do lado luminal do endométrio é perdido durante a menstruação e é chamado zona funcional (também chamado de estrato funcional) (Fig. 44.26). O terço basal do endométrio que permanece após amenstruação é chamado zona basal (também chamado de estrato basal). A zona basal é alimentada por artérias retas que estão separadas das artérias espirais e contêm todos os tipos de células do endométrio (i.e., células epiteliais das pontas remanescentes das glândulas, células estromais e células endoteliais). Regulação Hormonal do Endométrio Uterino Durante Ciclo Menstrual Fase Proliferativa As oscilações mensais nos esteroides ovarianos induzem o endométrio uterino a entrar em diferentes estágios. No momento da seleção do folículo dominante e sua produção elevada de estradiol, o endométrio uterino está terminando a menstruação. estrato funcional foi perdido e permanece apenas o estrato basal (Fig. 44.27). Os níveis crescentes de estrógeno durante a fase folicular média a tardia do ovário induzem a fase proliferativa do endométrio uterino. estrógeno induz todos os tipos de células do estrato basal a crescer e se dividir. De fato, a definição de um composto "estrogênico" tem sido historicamente uma, que é "uterotrópica". estrógeno aumenta a proliferação celular diretamente através dos seus receptores cognatos (ER-α e que regulam a expressão gênica (Fig. 44.28). estrógeno também controla o crescimento uterino indiretamente através da produção local de fatores de crescimento. Além disso, o estrógeno induz a expressão de receptores de progesterona, "preparando", assim, o endométrio uterino para que possa responder à progesterona durante a fase lútea do ovário. Dias 0 3-5 8-9 14 15-18 25 28-1 3-5 Fase Menstrual Folicular Ovário Lútea Ovário OU Secretora Útero Menstrual OU Proliferativa Aproximadamente 14 dias Útero Inicial Avançada Dia da ovulação Inicial Avançada Tardia (pré- -menstrual) Lâmina funcional Lâmina basal FIG. 44.27 ciclo menstrual do endométrio uterino. (Modificado de White BA, Porterfield SP. Endocrine Physiology. 4th ed. Philadelphia: Mosby; 2013).SERM or + ER Proteínas chaperonas SERM ER ER SERM ER ER Co-Act Co-Rep Fatores gerais Co-Rep Fatores gerais Co-Act de transcrição de transcrição Expressão SERM ER ER SERM Repressão ER ER gênica gênica ERE ERE FIG. 44.28 Mecanismo molecular pelo qual o receptor de estrógeno (RE) regula a expressão gênica. À esquerda, o se liga ao RE e altera sua conformação para que este se ligue como um dímero ao elemento de resposta ao estrógeno (ERE) e recruta proteínas coativadoras (Co-Act), o que leva à estimulação da expressão gênica. À direita, moduladores seletivos dos receptores de estrógeno (SERMs), como o tamoxifeno na mama, alteram a conformação do RE para que este recrute proteínas correpressoras (Co-Rep) inibindo, assim, a expressão gênica. Neste caso, o SERM atua como um antagonista do RE, mas em alguns tecidos, o mesmo SERM pode atuar como um agonista do RE. (Modificado de White BA, Porterfield SP. Endocrine Physiology. 4th ed. Philadelphia: Mosby; 2013). Fase Secretora Pela ovulação, a espessura do estrato funcional foi restabelecida sob as ações proliferativas do (Fig. 44.27). Após a ovulação, o corpo lúteo produz altos níveis de progesterona juntamente com estradiol-17 ß. A fase lútea do ovário muda a fase proliferativa do endométrio uterino para a fase secretora. Em geral, a progesterona inibe o crescimento adicional do endométrio e induz a diferenciação das células epiteliais e estromais. A progesterona induz as glândulas uterinas a secretarem um produto rico em nutrientes que suporta a viabilidade do blastocisto. À medida que a fase secretora prossegue, as glândulas uterinas mucosas se tornam espiraladas e com áreas mais dilatadas (Fig. 44.27). A progesterona também induz alterações na adesividade do epitélio superficial, gerando assim a "janela de receptividade" para a implantação de um embrião (consulte Gestação). Além disso, a progesterona promove a diferenciação das células estromais em "células predeciduais", que devem ser preparadas para formar a decídua da gestação ou orquestrar a menstruação na ausência de gestação. Ao nível celular A progesterona se opõe às ações proliferativas do e regula negativamente o receptor de estrógeno (RE). A progesterona também induz isoformas inativadoras de convertendo, assim, o estradiol-17 ativo na estrona inativa. Essa oposição das ações mitogênicas do pela progesterona é importante para proteger o endométrio uterino do câncer de útero induzido por estrógeno. Em contraste, a administração de "estrógeno sem oposição" às mulheres aumenta significativamente o risco de câncer de útero. Foram desenvolvidas drogas chamadas moduladores seletivos dos receptores de estrógeno (SERMS) que inibem a função do RE de uma maneira específica do tecido (Fig. 44.28). Por exemplo, o SERM tamoxifeno é utilizado como um antagonista do RE para o tratamento de câncer de mama (cuja progressão inicial é promovida pelo estrógeno). A ligação do SERM ao RE induz alterações conformacionais que permitem que os correpressores se liguem ao RE ou promovam a degradação do RE (ou ambos, Fig. 44.28). Como o tamoxifeno possui alguma atividade uterotrófica (i.e., faz crescer o tecido uterino do endométrio), novos SERMs como o raloxifeno foram desenvolvidos para exercer atividade antagonista ao RE na mama, atividade agonista ao RE benéfica nos (consulte mais adiante) e nenhuma atividade ou atividade antagonista ao RE no endométrio uterino. Fase MenstrualEm um ciclo não fértil, a morte do corpo lúteo resulta em retirada súbita da progesterona, o que leva a alterações no endométrio uterino que resultam na perda da lâmina funcional (Fig. 43.27). A menstruação normalmente dura de quatro a cinco dias (chamado um período), e o volume da perda de sangue varia de 25 a 35 ml. A menstruação coincide com a fase folicular inicial do ovário. Regulação Hormonal do Miométrio As células do músculo liso do miométrio também são responsivas às alterações dos hormônios esteroides. As contrações peristálticas do miométrio favorecem o movimento do conteúdo luminal do colo do útero para o fundo na ovulação e essas contrações provavelmente desempenham um papel no transporte rápido e em massa dos espermatozoides ejaculados do colo do útero para os ovidutos. Durante a menstruação, as contrações se propagam do fundo para o colo do útero, promovendo, assim, a expulsão do estrato funcional descamado. O tamanho e o número de células musculares lisas são determinados pelo estrógeno e a progesterona. As mulheres saudáveis em ciclo mantêm um miométrio espesso, enquanto que o miométrio diminui progressivamente nas mulheres pós-menopausadas. As alterações mais drásticas são observadas durante a gestação, quando as células musculares lisas aumentam de 50 para 500 de comprimento. miométrio grávido também possui um maior número de células musculares lisas e mais matriz extracelular. Na clínica Os distúrbios da menstruação são relativamente comuns e incluem a menorragia (fluxo menstrual pesado que leva à perda de mais de 80 mL de sangue), metrorragia irregular e, às vezes, fluxo menstrual prolongado entre períodos normais) e dismenorreia (períodos dolorosos). A existência de alguns períodos irregulares, chamados oligomenorreia, e a ausência de períodos, chamada amenorreia, ocorrem muitas vezes devido à disfunção do eixo hipotalâmico- hipofisário-ovariano em oposição à fisiopatologia pélvica local. Como o tecido endometrial é naturalmente descamado em fragmentos que contêm células viáveis, o tecido endometrial ocasionalmente ganha acesso a outras partes do trato feminino (por exemplo, ovidutos, ovário), bem como à parte mais inferior do abdome e às estruturas associadas (por exemplo, bolsa retrouterina de Douglas, conforme mostrado na Fig. 44.13). Esses implantes dão origem à endometriose um foco de tecido endometrial responsivo a hormônios fora do útero. A propagação da endometriose pode se dever ao refluxo do tecido menstrual para dentro dos ovidutos ou ao movimento de tecido através dos vasos linfáticos, ou ambos. A endometriose frequentemente exibe sangramento cíclico e está associada à infertilidade, dor na defecação, dor ao urinar, dor na relação sexual ou dor pélvica generalizada. Colo do Útero Estrutura e função colo do útero é a extensão inferior do útero que se projeta na vagina (Fig. 44.13 e 44.25). Ele possui uma mucosa que reveste o canal endocervical, que possui uma lâmina própria altamente elástica e uma muscular que é contínua com o miométrio. A parte do colo do útero que se estende para dentro da abóbada vaginal é chamada ectocérvice, enquanto a parte que circunda o canal endocervical é chamada de endocérvice. As aberturas do canal endocervical no útero e na vagina são chamadas de orifício cervical interno e orifício cervical externo, respectivamente. colo do útero atua como uma entrada para o trato feminino superior na metade do ciclo, o canal endocervical facilita a viabilidade e a entrada dos espermatozoides. Durante a fase lútea, o canal endocervical impede a passagem de espermatozoides e micróbios, inibindo assim a superimplantação de um segundo embrião ou a infecção ascendente para a placenta, membranas fetais e feto. colo do útero suporta fisicamente o peso do feto em crescimento. A termo, o amolecimento cervical e a dilatação permitem a passagem do recém-nascido e da placenta do útero para a vagina. Regulação Hormonal do Muco Cervical Durante Ciclo Menstrual canal endocervical é revestido por epitélio colunar simples que secreta o muco cervical de maneira responsiva a hormônios. estrógeno estimula a produção de uma quantidade grande de muco fino, aquoso e levemente alcalino, que é um ambiente ideal para os espermatozoides. A progesterona estimula a produção de um muco escasso, viscoso, levemente ácido, que é hostil aos espermatozoides. Durante o ciclo menstrual normal, as condições do muco cervical são ideais para a penetração e a viabilidade dos espermatozoides no momento da ovulação. A Vagina Estrutura e Função A vagina é uma das estruturas copulatórias das mulheres e atua como o canal do parto (Fig. 44.13 e 44.25). Sua mucosa é revestida por um epitélio escamoso estratificado não queratinizado. A mucosa possui uma lâmina própria espessa enriquecida com fibras elásticas e bem vascularizada. Não há glândulas na vagina, portanto, a lubrificação durante a relaçãosexual vem (1) do muco cervical (especialmente com relação sexual que ocorre no meio do ciclo), (2) de um transudato (ou seja, ultrafiltrado) dos vasos sanguíneos da lâmina própria e (3) das glândulas vestibulares. A mucosa é rodeada por uma muscular de duas camadas relativamente fina (i.e., em relação ao útero e ao colo do útero) e um tecido conjuntivo externo. A parede vaginal é inervada por ramos do nervo pudendo, que contribuem para o prazer sexual e o orgasmo durante a relação sexual. Regulação Hormonal Durante Ciclo Menstrual As células superficiais do epitélio vaginal estão continuamente descamando e a natureza dessas células é influenciada pelo ambiente hormonal. estrógeno estimula a proliferação do epitélio vaginal e aumenta seu conteúdo de glicogênio (referido como "cornificação", mas, nos humanos, não ocorre a verdadeira cornificação ou queratinização). glicogênio é metabolizado em ácido láctico por lactobacilos comensais, mantendo assim um ambiente ácido. Isso inibe a infecção por bactérias e fungos não-comensais. A progesterona aumenta a descamação das células epiteliais. A Genitália Externa Estrutura e Função A genitália externa feminina é circundada pelos pequenos lábios (homólogos do escroto) lateralmente e pelo monte púbico anteriormente (Fig. 44.25). A vulva se refere coletivamente a uma área que inclui os grandes lábios e o monte púbico mais os pequenos lábios, o clitóris, o vestíbulo da vagina, os bulbos vestibulares (glândulas) e o orifício uretral externo. A vulva é também referida como o pudendo pelos clínicos. As estruturas da vulva servem às funções de excitação sexual e clímax, direcionando o fluxo da urina e parcialmente cobrindo a abertura da vagina, inibindo, assim, a entrada de agentes patogênicos. clitóris é o homólogo embriológico do pênis e é composto por dois corpos cavernosos, que ligam o clitóris ao ramo isquiopúbico e uma glande. Essas estruturas são compostas de tecido erétil e sofrem o processo de ereção essencialmente da mesma maneira que o pênis. Ao contrário do pênis, o tecido do clitóris é completamente separado da uretra. Assim, o clitóris está envolvido na excitação sexual e clímax no orgasmo. A vagina também está envolvida na satisfação sexual, mas também serve como órgão copulatório e canal de parto. Regulação Hormonal Durante Ciclo Menstrual As estruturas da vulva não apresentam alterações marcantes durante o ciclo menstrual. No entanto, a saúde e a função dessas estruturas dependem do suporte hormonal. A genitália externa e a vagina são sensíveis aos andrógenos (testosterona e di-hidrotestosterona) e ao estrógeno. Os andrógenos também atuam sobre o sistema nervoso central (SNC) para aumentar a libido nas mulheres. Biologia do e da Progesterona Efeitos Biológicos do Estrógeno e da Progesterona e a progesterona flutuam durante o ciclo menstrual e eles têm múltiplos efeitos que podem ser categorizados de acordo com eles estarem diretamente relacionados ao sistema reprodutor ou não. Ambos os hormônios têm efeitos profundos no ovário, oviduto, útero, colo do útero, vagina e genitália externa e no hipotálamo e hipófise. estrógeno e a progesterona também têm efeitos importantes sobre tecidos não-reprodutores: Ossos: estrógeno é necessário para o fechamento das placas epifisárias dos longos em ambos os sexos. tem um efeito anabólico e calciotrópico ósseo (Cap. 40). Ele estimula a absorção intestinal de estradiol-17ß é também um dos reguladores mais potentes da função dos osteoblastos e dos osteoclastos. estrógeno promove a sobrevivência dos osteoblastos e a apoptose dos osteoclastos, favorecendo, assim, a formação óssea sobre a reabsorção. Baixos níveis de estrógeno associados à menopausa podem levar à perda óssea e à osteoporose. Fígado: efeito geral do sobre o fígado é o de melhorar os perfis das lipoproteínas circulantes. estrógeno aumenta a expressão do receptor de LDL, aumentando, deste modo, o clearance das partículas de LDL ricas em colesterol pelo fígado. estrógeno também aumenta os níveis circulantes de HDL. estrógeno regula a produção hepática de várias proteínas de transporte, incluindo a proteína de ligação ao cortisol, a proteína de ligação ao hormônio tireoidiano e a SHBG. Órgãos cardiovasculares: Mulheres pré-menopausadas apresentam significativamente menos doenças cardiovasculares do que os homens ou as mulheres pós-menopausadas. estrógeno promove a vasodilatação através do aumento da produção de óxido nítrico, que relaxa o músculo liso vascular e inibe a ativação plaquetária. Polimorfismos de único nucleotídeo no gene do receptor de estrógeno têm sido associados ao aumento de doença cardiovascular. Tegumento: estrógeno e a progesterona mantêm a pele lisa e saudável com espessura epidérmica e dérmica normal. estrógeno estimula a proliferação e inibe a apoptose dos queratinócitos. Na derme, estrógeno e a progesterona aumentam a síntese de colágeno e inibem a degradação do colágeno suprimindo asmetaloproteinases de matriz. estrógeno também aumenta a produção e a deposição de glicosaminoglicanos na derme e promove a cicatrização de feridas. SNC: estrógeno é neuroprotetor isto é, inibe a morte neuronal em resposta à hipóxia ou outras injúrias. Os efeitos positivos do estrógeno na angiogênese podem explicar algumas das ações benéficas e estimulantes do estrógeno no SNC. A progesterona atua no hipotálamo para aumentar o ponto de ajuste para a termorregulação, elevando, assim, a temperatura corporal em aproximadamente 0,5 °F. Essa é a base para a utilização de aferições de temperatura corporal para determinar se a ovulação ocorreu. A progesterona é um depressor do SNC. A perda de progesterona no desaparecimento do corpo lúteo da menstruação é a base da disforia pré- menstrual (síndrome pré-menstrual [SPM]). A progesterona também atua no tronco encefálico para sensibilizar a resposta ventilatória à de modo que a ventilação aumenta e a diminui. Tecido adiposo: estrógeno diminui o tecido adiposo diminuindo a atividade da lipoproteína lipase e aumentando a lipase sensível aos hormônios (i.e., possui um efeito lipolítico). A perda de estrógeno resulta no acúmulo de tecido adiposo, especialmente no abdômen. Transporte e Metabolismo dos Esteroides Ovarianos Os hormônios esteroides são levemente solúveis no sangue e estão ligados às proteínas plasmáticas. Aproximadamente 60% do estrógeno é transportado ligado à SHBG, 20% é ligado à albumina e 20% está na forma livre. A progesterona se liga principalmente à globulina ligadora do cortisol (transcortina) e à albumina. Uma vez que possui afinidade de ligação relativamente baixa a estas proteínas, a sua meia-vida circulante é de cerca de cinco minutos. Embora o ovário seja o principal local de produção de estrógeno, a aromatização periférica de andrógenos para estrógenos pode gerar níveis localmente altos de em alguns tecidos. A conversão periférica dos andrógenos adrenais e ovarianos serve como importante fonte de estrógeno após a menopausa (discutido mais adiante). fato de a CYP19 (aromatase) ser expressa na mama é a base para o uso de inibidores da aromatase no tratamento do câncer da mama dependente de estrógeno em mulheres pós-menopausadas. Os estrógenos e as progestinas são degradados no fígado a metabólitos inativos conjugados com sulfato ou glicuronídeo e excretados na urina. Os principais metabólitos do estradiol incluem estrona, estriol e catecolestrógenos (2-hidroxiestrona e 2-metoxiestrona). principal metabólito da progesterona é pregnanediol, que é conjugado ao glicuronídeo e excretado na urina. Ontogenia dos Sistemas Reprodutores Ao contrário da maioria dos outros sistemas de órgãos, os sistemas reprodutores sofrem alterações significativas em sua atividade durante a vida de um homem ou uma mulher (Fig. 44.29). desenvolvimento dos sistemas reprodutores ocorre no útero e resulta em fetos femininos ou masculinos. Após o nascimento e durante a infância, os sistemas reprodutores são em grande parte quiescentes. Na puberdade, os eixos hipotalâmico-hipofisário-gonadal amadurecem e as gônadas começam a produzir esteroides sexuais que, por sua vez, induzem as alterações sexualmente dimórficas na aparência e no comportamento associado a homens e mulheres. A vida reprodutiva das mulheres é determinada pela sua reserva ovariana e pelo grau de desenvolvimento folicular (consulte anteriormente) e termina na menopausa, geralmente na quinta década de vida. A perda da produção de estrógeno pelos ovários tem um claro impacto clínico em muitas mulheres pós- menopausadas. Os homens continuam a produzir espermatozoides ao longo da vida, mas podem apresentar um declínio na produção de andrógenos (andropausa), que está associada às suas próprias sequelas clínicas.FSH>LH LH>FSH FSH>LH Gestação Primeira Infância Puberdade Período adulto Senescência infância -reprodutivo FIG. 44.29 Padrão de secreção de gonadotrofina ao longo da vida. Observe picos transitórios durante a gestação e início da infância e os baixos níveis subsequentes na infância. As mulheres subsequentemente apresentam exacerbações cíclicas mensais, com o hormônio luteinizante (LH) excedendo o hormônio folículo- estimulante (FSH); homens não. Ambos gêneros mostram aumento da produção de gonadotrofina após 50 anos, com FSH excedendo o LH. Gestação sistema reprodutivo das mulheres sofre mudanças dramáticas durante a gestação. A produção de gonadotrofina e esteroides gonadais é trocada do eixo materno, que é fortemente reprimido durante a gestação, para a placenta fetal. De fato, esta é a função endócrina do tecido placentário que (1) mantém um útero grávido quiescente, (2) altera a fisiologia materna para assegurar uma nutrição fetal no útero, (3) alteram a função hipofisária materna e o desenvolvimento da glândula mamária para assegurar uma nutrição fetal contínua após o nascimento e (4) determina o tempo do trabalho de parto e do parto (também chamado de parturição). A placenta também desempenha um papel importante na produção de testosterona fetal e na diferenciação masculina do sistema reprodutor antes do hipotálamo e da hipófise fetais se desenvolverem em um eixo funcional. Fertilização, Início da Embriogênese, Implantação e Placentação Sincronização com Ovário Materno e Função Reprodutiva A fertilização, o início da embriogênese, a implantação e o início da gestação estão todas sincronizados com o ciclo menstrual humano (Fig. 44.30). Pouco antes da ovulação, o ovário está no estágio folicular tardio e produz altos níveis de estrógeno. estrógeno promove o crescimento do endométrio uterino e induz a expressão do receptor de progesterona. estrógeno induz, em última instância, o aumento de LH que, por sua vez, induz maturação meiótica do ovócito e a ovulação do complexo cumulus-ovócito.d7 Fase folicular tardia d14 d15 Início da fase lútea d21 Fase lútea tardia d28 Ovário e d13 hipófise Folículo dominante saída E2 elevada Ovulação Pico dos níveis de E2 Início do Formulação do corpo lúteo Resgate do CL pela hCG aumento de LH Níveis crescentes de P4 e E2 Fase Fase proliferativa tardia Início da fase secretora secretora tardia d20 d24 Crescimento da zona Endométrio funcional Indução dos Período receptivo uterino receptores de P4 Expressão da proteína antiadesão diminuída Expressão da proteína de adesão aumentada P4 induz a secreção das glândulas ativadas por E2 e oposição dos efeitos mitogênicos de E2 Ovócito primário parado d13 d15 d16 d17 d20 d22 d23 d26 Retomada da meiose Blastocisto Conclusão da Óvulo e no útero implantação embrião intersticial Primeiro corpo polar e parada na metáfase 35 horas após início do aumento de LH Estágio de fertili- O blastocisto eclode zação pronuclear da zona pelúcida e a implantação começa Embrião no dia 22-23 de duas (6-7 diasapós células a fertilização) FIG. Sincronização dos eventos do ciclo menstrual (ovário e endométrio) com a fertilização, o início do desenvolvimento embrionário no oviduto e a implantação do embrião (blastocisto) no endométrio uterino. estradiol; P4, progesterona. (Modificado de White BA, Porterfield SP. Endocrine Physiology. 4th ed. Philadelphia: Mosby; 2013). Os eventos entre a fecundação e a implantação levam cerca de seis dias para serem concluídos, de modo que a implantação ocorre ao redor do dia 22 do ciclo menstrual. Nesse momento, o ovário está na metade da fase e secretando grandes quantidades de progesterona. A progesterona estimula a secreção dasglândulas uterinas, que fornecem nutrientes ao embrião. Isso é chamado de nutrição histotrófica e é um modo importante de transferência materno-fetal de nutrientes durante o primeiro trimestre da gestação, após o qual é substituído pela nutrição hemotrófica (ver mais adiante). A progesterona inibe a contração do miométrio e previne a liberação de fatores parácrinos (por exemplo, citocinas, prostaglandinas, quimiocinas e vasoconstritores) que levam à menstruação. A progesterona induz a "janela de receptividade" no endométrio uterino, que ocorre entre o dia 20 e o dia 24 do ciclo menstrual. Essa fase receptiva está associada ao aumento da adesividade do epitélio endometrial e envolve a formação de extensões celulares chamadas pinópodos na superfície apical do epitélio endometrial, juntamente com o aumento da expressão de proteínas adesivas (por exemplo, integrinas, caderinas) e diminuição da expressão de proteínas antiadesivas (por exemplo, mucinas) na membrana celular apical. Quando um óvulo fertilizado se implanta no útero, o endométrio uterino está em sua espessura total, está secretando ativamente e é capaz de aderir firmemente ao embrião implantado. Fertilização Na fertilização é realizada a recombinação do material genético para formar um novo organismo geneticamente distinto e o início dos eventos que iniciam o desenvolvimento embrionário. Devem ocorrer vários passos para se obter uma fertilização bem-sucedida (não assistida) (Fig. 44.31): Etapa 1: Penetração do cumulus expandido pelo espermatozoide. Isso envolve a digestão da matriz extracelular do cumulus por uma hialuronidase de membrana, a PH-20. Etapa 2: Penetração da zona pelúcida pelo espermatozoide. Isso envolve a ligação do espermatozoide à proteína de zona ZP3 (passo 2a), que induz a liberação das enzimas acrossômicas (denominada reação acrossômica (passo2b). espermatozoide se liga secundariamente a outra proteína de zona, ZP2 (passo 2c), enquanto a zona pelúcida é digerida e o espermatozoide nada através óvulo (passo 2d). Etapa 3: Ocorre a fusão do espermatozoide com a membrana do óvulo. Etapa 4: Ocorre uma cascata de sinalização do Ca++ (Cap. 3). Etapa 5: A cascata de sinalização ativa a exocitose de vesículas cheias de enzimas chamadas grânulos corticais, que residem na região mais externa ou cortical do óvulo não fertilizado. As enzimas contidas nos grânulos corticais são liberadas para o exterior do óvulo após a exocitose. Essas enzimas modificam ZP2 e ZP3 da zona pelúcida, de forma que ZP2 não pode mais se ligar aos espermatozoides cujos acrossomos reagiram e ZP3 não pode mais ligar aos espermatozoides com o acrossomo capacitado intacto. Assim, apenas um espermatozoide normalmente entra no óvulo. Ocasionalmente, mais de um espermatozoide entra no óvulo. Isso resulta em uma célula triploide, que é incapaz de continuar a se desenvolver. Portanto, a prevenção da poliespermia é fundamental para o desenvolvimento normal do óvulo fertilizado. Etapa 6: espermatozoide inteiro entra no óvulo durante a fusão. flagelo e as mitocôndrias se desintegram, de modo que a maior parte do DNA mitocondrial das células é derivado da mãe. Uma vez dentro do óvulo, ocorre a descondensação do DNA do espermatozoide. Uma membrana chamada pronúcleo se forma em torno do DNA do espermatozoide quando o óvulo recém-ativado conclui a segunda divisão meiótica. Vesícula Cumulus expandido com matriz acrossômica rica em ácido hialurônico 2a Receptor 1 de ZP3 ZP3 ZP3 Zona PH-20 Zona pelúcida Primeiro 2b pelúcida corpo polar 2c Receptor de ZP2 2 ZP2 6 ZP2 ZP2 5 2d Grânulos 000 corticais 3,4 Zona Membrana pelúcida ZP2 plasmática do óvulo 3 PLC 4 PIP₂ ZP2 DAG FIG. 44.31 Eventos envolvidos na fertilização (consulte o texto para detalhes). (Modificado de White BA, Porterfield SP. Endocrine Physiology. 4th ed. Philadelphia: Mosby; 2013).Em óvulos de mamífero, uma grande liberação inicial de é seguida de uma série de oscilações subsequentes menores de Ca++ que podem durar horas. Uma das principais consequências dessa via de sinalização é que ela desperta o óvulo metabolicamente quiescente para que ele possa retomar a meiose e iniciar o desenvolvimento embrionário. Esse processo é chamado ativação do óvulo. óvulo ativado conclui a segunda divisão meiótica à medida que o DNA do espermatozoide se condensa e um pronúcleo se forma em torno dele (Fig. 44.32). Uma vez que o óvulo tenha concluído a meiose, um pronúcleo se forma em torno dos cromossomos femininos também. Um centrossomo contribuído pelo espermatozoide se transforma em um centro organizador de microtúbulos, do qual os microtúbulos se estendem até contatarem o pronúcleo feminino. DNA masculino e feminino se replicam quando os dois pronúcleos são agrupados. Quando os pronúcleos se contatam, as membranas nucleares se partem e os cromossomos se alinham em uma placa metafásica comum e ocorre a primeira clivagem.Segundo corpo polar Primeiro corpo polar Pronúcleo feminino Centríolo masculino com ásteres Pronúcleo masculino Migração dos pronúcleos Replicação do DNA Partição de ambos pronúcleos Os cromossomos se alinham ao longo da placa metafásica YPrimeira clivagem FIG. 44.32 Visão geral dos eventos genéticos após a fecundação até a primeira clivagem embrionária. (Modificado de White BA, Porterfield SP. Endocrine Physiology. 4th ed. Philadelphia: Mosby; 2013). Início da Embriogênese e Implantação A fertilização ocorre tipicamente nos dias 16 a 17 do ciclo de menstrual e a implantação ocorre cerca de seis dias mais tarde. Assim, a primeira semana de embriogênese ocorre dentro dos lúmens do oviduto e do útero. Durante a maior parte deste tempo, o embrião permanece encapsulado pela zona pelúcida. As primeiras duas clivagens levam cerca de dois dias e o embrião atinge uma mórula de 16 células em três dias. As células externas da mórula se tornam firmemente adesivas entre si e começam a transportar fluido para a massa embrionária. Durante os dias 4 e 5, o transporte de fluido gera uma cavidade chamada cavidade do blastocisto e o embrião é agora chamado de blastocisto (Fig. 44.33). blastocisto é composto por duas subpopulações de células: uma massa celular interna excêntrica e uma camada epitelial externa de trofoblastos. A região da camada de trofoblastos imediatamente adjacente à massa celular interna é conhecida como o polo embrionário e é essa região que se liga ao endométrio uterino na implantação (Fig. 44.33).5-6 dias 7-8 dias Glândula uterina Capilar Lacuna trofoblástica Sinciciotrofoblasto Cavidade amniótica Epitélio uterino Hipoblasto Cavidade blastocística Massa celular interna Citotrofoblasto A 9-10 dias 11-12 dias Vilosidades Vilosidade primária Cavidade Lacuna secundárias Mesoderme amniótica trofoblástica extraembrionária Sinciciotrofoblasto Citotrofoblasto Epiblasto Hipoblasto Mesoderme Saco vitelínico Formação do saco Celoma Restos do saco extraembrionária primário vitelínico secundário extraembrionário vitelínico primário D FIG. 44.33 A, Início da implantação. trofoblasto se diferenciou nas camadas citotrofoblasto e sinciciotrofoblasto. B, À medida que a camada de sinciciotrofoblastos aumenta de tamanho e invade mais profundamente, essa camada começa a rodear e a erodir os vasos maternos, formando lacunas preenchidas com sangue materno. C, A implantação intersticial está quase concluída. Formam-se extensões de citotrofoblastos que se tornarão cobertas por uma camada de sinciciotrofoblasto. Nesse ponto, são chamadas de "vilosidade D, A implantação intersticial está concluída. A mesoderme extraembrionária se desenvolveu a partir das camadas epiteliais (âmnios, saco vitelínico primário) e formará uma camada interna das vilosidades, formando as "vilosidades Em última análise, a mesoderme dará origem aos vasos sanguíneos umbilicais dentro do núcleo da vilosidade, formando, assim, as vilosidades terciárias. (De Carlson BM. Human Embryology and Developmental Biology. Philadelphia: Mosby; 2004). embrião reside dentro do oviduto durante os três primeiros dias e depois entra no útero. Nos dias 5 a 6 de desenvolvimento, os trofoblastos do blastocisto secretam proteases que digerem a zona pelúcida externa. Nesse ponto, correspondente a cerca do dia 22 do ciclo menstrual, o blastocisto "eclodido" é capaz de aderir e se implantar no endométrio uterino receptivo (Fig. 44.33). No momento da ligação e implantação, os trofoblastos se diferenciam em dois tipos celulares: uma camada interna de citotrofoblastos e uma camada externa de sinciciotrofoblastos multinucleares/multicelulares (Fig. 44.33). Os citotrofoblastos fornecem, inicialmente, uma camada de alimentação de células continuamente em divisão. Os sinciciotrofoblastos realizam, inicialmente, três tipos gerais de função: adesiva, invasiva e endócrina. Os sinciciotrofoblastos expressam proteínas superficiais adesivas (i.e., caderinas e integrinas) que se ligam ao epitélio da superfície uterina e, conforme o embrião se implanta, aos componentes da matriz extracelular uterina. Em seres humanos, o embrião se insere completamente na camada superficial do endométrio (Fig. 44.33). Esse modo de implantação, chamado de implantação intersticial, é o mais invasivo entre os mamíferos placentários. A implantação invasiva envolve a migração apoiada pelaaderência dos sinciciotrofoblastos no endométrio, juntamente com a decomposição da matriz extracelular pela secreção de metaloproteinases de matriz e de outras enzimas hidrolíticas. A função endócrina começa com o início da implantação, quando os sinciciotrofoblastos passam a secretar a proteína semelhante ao LH hCG, que mantém a viabilidade do corpo lúteo e, portanto, a secreção de progesterona. Os sinciciotrofoblastos também se tornam altamente esteroidogênicos. Após 10 semanas, os sinciciotrofoblastos adquirem a capacidade de produzir progesterona em níveis suficientes para manter a gestação independentemente de um corpo lúteo. Os produzem vários outros hormônios, bem como enzimas que modificam hormônios. Conforme a implantação e a placentação progridem, os sinciciotrofoblastos assumem as importantes funções de fagocitose (durante a nutrição histotrófica) e a transferência placentária bidirecional de gases, nutrientes e resíduos. A troca entre os sinciciotrofoblastos envolve a difusão (por exemplo, gases), transporte facilitado (por exemplo, transferência de glucose mediada por GLUT1), transporte ativo (por exemplo, aminoácidos por transportadores específicos) e pinocitose/transcitose (por exemplo, de complexos ferro-transferrina). Há também uma resposta materna à implantação, que envolve a transformação do estroma endometrial. Essa resposta, chamada de decidualização, envolve um aumento das células do estroma à medida que se tornam células deciduais cheias de lipídios e glicogênio (neste momento, o endométrio é referido como a decídua). A decídua forma uma camada epitelial com junções adesivas que inibem a migração do embrião implantado. A decídua também secreta fatores como inibidores teciduais de metaloproteinases (TIMPs) que moderam a atividade das enzimas hidrolíticas derivadas do sinciciotrofoblasto na matriz endometrial. Consequentemente, a decidualização permite a invasão regulada durante a implantação. Normalmente, o embrião em implantação e a placenta não se estendem e envolvem o miométrio. Na clínica Placenta acreta é o enterramento do embrião completamente dentro do endométrio e a adesão da placenta ao miométrio, uma condição associada à hemorragia pós-parto potencialmente fatal. A resposta decidual ocorre apenas no útero. Assim, a natureza altamente invasiva do embrião humano acarreta um risco considerável à mãe no caso de uma implantação ectópica. Implantação ectópica se refere à implantação de um embrião em um local diferente do útero e gestação ectópica se refere a um embrião em desenvolvimento em um local de implantação ectópica. A maioria das gestações ectópicas (>90%) ocorre dentro dos ovidutos (chamadas de gestações tubárias), mas também pode ocorrer no ovário e na cavidade abdominal. A implantação nos ovidutos é frequentemente associada à infecção prolongada e inflamação (chamada de doença inflamatória pélvica) e obstrução da tuba. Em uma gestação tubária, a natureza altamente invasiva do sinciciotrofoblasto humano, que normalmente é moderada pela resposta decidual uterina, geralmente leva ao enterramento do embrião implantado dentro da parede do oviduto. Embora as gestações abdominais possam prosseguir a termo, as gestações ovidutais não detectadas geralmente levam à ruptura da parede do oviduto. A hemorragia interna resultante pode ser catastrófica para a mãe e requer intervenção cirúrgica imediata. Endocrinologia Placentária Gonadotrofina Coriônica Humana primeiro hormônio produzido pelos sinciciotrofoblastos é a hCG, que está estruturalmente relacionada aos hormônios glicoproteicos da hipófise (Cap. 41). Como tal, a hCG é composta por uma subunidade de α-glicoproteína comum (α- GSU) e uma subunidade hormônio específica Os anticorpos utilizados para detectar a hCG (i.e., em ensaios laboratoriais e testes de gestação sem receita) são concebidos para detectar especificamente a subunidade A hCG é muito semelhante à LH e se liga com alta afinidade ao receptor de LH. A subunidade ß da hCG é mais longa do que a do LH e contém mais locais para glicosilação, o que aumenta grandemente a meia-vida da hCG para 24 a 30 horas. A estabilidade da hCG lhe permite se acumular rapidamente na circulação materna de tal forma que a hCG é detectável no soro materno no período de 24 horas após a implantação. Os níveis séricos de hCG dobram a cada dois dias durante as primeiras seis semanas e atingem o pico em cerca de 10 semanas. A hCG sérica diminui então para um nível constante em cerca de 50% do valor do pico (Fig. 44.34A).B Lactogênio placentário humano A Gonadotrofina coriônica humana (µg/mL) (mUI/mL) 2 4 6 8 10 10 20 40 60 80 100 0 0 10 10 Semanas de gestação 20 Semanas de gestação 20 30 30 40 40FIG. 44.34 Níveis circulantes de hCG e hPL no sangue materno durante a gestação. (Modificado de White BA, Porterfield SP. Endocrine Physiology. 4th ed. Philadelphia: Mosby; 2013). A principal ação da hCG é estimular os receptores de LH do corpo lúteo. Isso previne a luteólise e mantém um nível elevado de produção de progesterona derivada do corpo lúteo durante as primeiras 10 semanas. rápido aumento da hCG é responsável pelas náuseas do "enjoo matinal" associadas ao início da gestação. Uma pequena quantidade (i.e., 1%-10%) da hCG entra na circulação fetal. A hCG estimula as células de Leydig fetais a produzir testosterona antes que o eixo gonadotrófico fetal esteja completamente maduro. A hCG também estimula o córtex adrenal fetal (ver mais adiante) durante o primeiro trimestre. Progesterona A placenta produz uma quantidade elevada de progesterona, que é absolutamente necessária para manter um miométrio quiescente e um útero grávido. A produção de progesterona pela placenta é amplamente desregulada a placenta produz tanta progesterona quanto o suprimento de colesterol e os níveis de CYP11A1 e permitem (Fig. 44.35). Notavelmente, aesteroidogênese placentária difere daquela do córtex adrenal, ovários e testículos uma vez que o colesterol é transferido para as mitocôndrias placentárias por um mecanismo que é independente da proteína StAR. Assim, este primeiro passo na esteroidogênese não é um passo regulado limitante da taxa na placenta, uma vez que ocorre em outras glândulas esteroidogênicas. Isso significa que os fetos com uma mutação inativadora na proteína StAR desenvolverão hiperplasia adrenal congênita lipoide (Cap. 43) e hipogonadismo, mas terão níveis normais de progesterona produzidos pela placenta. A produção de progesterona pela placenta não necessita de tecido fetal. Consequentemente, os níveis de progesterona são amplamente independentes da saúde fetal e não podem ser usados como medida da saúde fetal. Os níveis de progesterona materna continuam a aumentar durante a gestação. Espaço interviloso Sinciciotrofoblasto Hipófise fetal (materno) Colesterol ACTH CYP11A1 Proteína relacionada à Star pregnenolona MC2R Zona do córtex da adrenal fetal Ações no compartimento Progesterona Colesterol materno CYP11A1 16OH Proteína Star DHEAS DHEAS Pregnenolona Sulfotran Sulfatase -sferase DHEA Pregnenolona-s 16OH DHEA CYP17 (Hidroxilase) 17OH-Pregnenolona-s 16OH A-DIONA A-DIONA ICYP17 (17/20 liase) 16OH T T DHEAS CYP19 Aromatase Ações no E3 DHEAS compartimento E2 materno CYP19 DHEAS Conversão Aromatase periférica para E1 E2 Fígado fetal FIG. 44.35 Produção de progesterona pelo sinciciotrofoblasto e de estrógenos pela unidade fetoplacentária. A progesterona é liberada principalmente na circulação materna e é necessária para a implantação e manutenção da gestação. A progesterona também possui vários efeitos sobre a fisiologia materna e induz o crescimento e a diferenciação da mama. A mudança da progesterona derivada do corpo lúteo para a progesterona derivada da placenta (referida como mudança lúteo-placentária) é concluída aproximadamente na oitava semana de gestação. A progesterona (e a pregnenolona) são utilizadas pela zona de transição do córtex fetal para produzir cortisol no final da gestação. EstrógenoOs estrógenos também são produzidos pelos sinciciotrofoblastos. Os sinciciotrofoblastos são semelhantes às células da granulosa do ovário, na medida em que não possuem CYP17 e são dependentes de outro tipo celular para fornecer andrógenos de 19 carbonos para aromatização (Fig. 44.35). Estas células produtoras de andrógenos residem no córtex da adrenal fetal. córtex da adrenal fetal contém uma zona definida externa, uma zona de transição média e uma zona fetal interna. As zonas definida e de transição dão origem à zona glomerulosa e zona fasciculada, respectivamente. A síntese de aldosterona é iniciada perto do parto. A síntese do cortisol inicia aos seis meses e aumenta durante o final da gestação. A zona fetal é a parte predominante do córtex da adrenal no feto; ela constitui 80% da massa da grande adrenal fetal e é o local da maior parte da esteroidogênese da adrenal fetal. A zona fetal se assemelha fortemente à zona reticular na medida em que expressa pouca ou nenhuma (Fig. 44.35). A zona fetal libera principalmente a forma sulfatada do andrógeno inativo sulfato de deidroepiandrosterona (DHEAS) durante a maior parte da gestação. A produção de DHEAS a partir da adrenal fetal é absolutamente dependente do ACTH fetal da hipófise fetal até ao final do primeiro trimestre. A DHEAS liberada da zona fetal possui dois destinos. Primeiro, a DHEAS pode ir diretamente para o sinciciotrofoblasto, onde é dessulfatada por uma esteroide sulfatase placentária e utilizada como um substrato de 19 carbonos para a síntese de e estrona (Fig. 44.35). segundo destino da DHEAS é a 16-hidroxilação no fígado fetal pela enzima CYP3A7. A 16-Hidroxil-DHEAS é então convertida pelos sinciciotrofoblastos ao principal estrógeno da gestação, o estriol (Fig. 44.35). Na ictiose ligada ao X, a esteroide sulfatase é baixa ou ausente, resultando na perda da produção de estrógeno ativo (i.e., dessulfatado) pela unidade fetoplacentária. A gestação é normal, mas porque os estrógenos promovem o parto, a gestação é prolongada e termina geralmente com o trabalho de parto induzido pelo médico. bebê apresenta um distúrbio cutâneo de graus de severidade diversos que é chamado ictiose (pele escamosa), devido ao acúmulo de camadas de células soltas dentro do estrato córneo. Esta forma de ictiose é imediatamente tratável por cremes tópicos. Os níveis de estrógeno materno aumentam durante a gestação. Como a produção de estrógeno depende de um feto saudável, os níveis de estriol podem ser usados como uma medida da saúde fetal. termo coletivo usado para os sinciciotrofoblastos e órgãos fetais no contexto da produção de estrógeno é unidade fetoplacentária. Os estrógenos aumentam o fluxo sanguíneo uteroplacentário, melhoram a expressão do receptor de LDL nos sinciciotrofoblastos e induzem vários componentes (p. ex., prostaglandinas, receptores de ocitocina) envolvidos no parto. Os estrógenos aumentam o crescimento da mama direta e indiretamente através da estimulação da produção de prolactina hipofisária materna. Os estrógenos também aumentam o tamanho e o número de lactotrofos, aumentando, assim, a massa hipofisária global em mais de duas vezes no final da gestação. Os estrógenos também afetam vários outros aspectos da fisiologia materna. Lactogênio Placentário Humano lactogênio placentário humano (hPL), também chamado de somatomamotrofina coriônica humana (hCS), é um hormônio proteico de 191 aminoácidos produzido no sinciciotrofoblasto, o qual é estruturalmente semelhante ao hormônio do crescimento (GH) e à prolactina (PRL). Sua função sobrepõe as do GH e da PRL. Pode ser detectado dentro do sinciciotrofoblasto 10 dias após a concepção e no soro materno em três semanas de gestação (Fig. 44.34). Os níveis séricos maternos aumentam progressivamente ao longo do restante da gestação. A quantidade de hormônio produzido está diretamente relacionada ao tamanho da placenta, de modo que, à medida que a placenta cresce durante a gestação, a secreção de hPL aumenta. Tanto que 1 g/dia de hPL pode ser secretado no final da gestação. Tal como o GH, o hPL é uma proteína anabólica e lipolítica. Sua ação antagônica à insulina é a principal base para a diabetogenicidade da gestação. Tal como a PRL, ele estimula o crescimento e o desenvolvimento da glândula mamária. desenvolvimento da glândula mamária na gestação resulta das ações do hPL, da PRL, dos estrógenos e das progestinas. hPL inibe a captação e a utilização da glicose materna, aumentando, assim, os níveis de glicose sérica. A glicose é um substrato energético importante para o feto, e o hPL aumenta a disponibilidade de glicose para o feto. Tal como ocorre com a hCG, é encontrado muito menos hPL na circulação fetal do que na circulação materna. Isso sugere que os hormônios podem desempenhar um papel mais importante na mãe do que no feto. hPL não é essencial para a gestação. Tanto o hPL como a PRL atuam como hormônios do crescimento fetal e estimulam a produção de hormônios promotores do crescimento fetal, o fator de crescimento semelhante à insulina (IGF)-I e IGF-II. Ironicamente, o GH fetal não parece regular o crescimento e os lactentes anencefálicos e crianças deficientes em GH normalmente apresentam peso normal ao nascimento. Diabetogenicidade da Gestação A gestação representa um estado de resistência à insulina (Fig. 44.36). Durante a última metade da gestação, quando os níveis de hPL estão muito elevados, o metabolismo energético materno é modificado de um estado anabólico, no qual os nutrientes são armazenados, para um estado catabólico, algumas vezes descrito como inanição acelerada, no qual o metabolismo energético materno é modificado para a utilização da gordura com economia de glicose. Uma vez que o uso materno de glicose para energia diminui, a lipólise aumenta e os ácidos graxos se tornam grandes fontes de energia. A responsividade periférica à insulina diminui e a secreção de insulina aumenta. Ocorre a hiperplasia das células beta na gestação. Embora isso geralmente não leve a uma condição clínica, a gestação agrava o diabetes melito pré-existenteou diabetes pode se desenvolver pela primeira vez na gestação. Se o diabetes se resolver espontaneamente com o parto, a condição é referida como diabetes gestacional. Outros hormônios que contribuem para a diabetogenicidade da gestação são os estrógenos e as progestinas, porque ambos os hormônios diminuem a sensibilidade à insulina. Mãe Placenta Feto PRL Ação anti-insulina hPL Diminuição do uso Glicose da glicose materna Lipólise Proteólise Ácidos graxos Aminoácidos Aminoácidos para uso materno FIG. 44.36 Visão geral do uso energético pelos compartimentos materno e fetal. (Modificado de White BA, Porterfield SP. Endocrine Physiology. 4th ed. Philadelphia: Mosby; 2013). Parto A gestação humana dura uma média de 40 semanas a partir do início do último período menstrual (idade gestacional). Isso corresponde a uma idade fetal média de 38 semanas. parto é o processo pelo qual as contrações uterinas levam à expulsão do feto. o trabalho de parto consiste em três estágios: fortes contrações uterinas que forçam o feto contra o colo do útero, com dilatação e estreitamento do colo do útero (várias horas); saída do feto (Embora ocorra um aumento nos níveis séricos maternos de estrógeno e uma queda nos de progesterona no final da gestação em algumas espécies, nenhuma alteração na proporção desses dois hormônios é observada no soro humano. No entanto, foi proposta uma retirada "funcional" de progesterona envolvendo alterações no receptor uterino de progesterona e no metabolismo da progesterona. Ocitocina A ocitocina é secretada pela neuro-hipófise (pituitária posterior) (Cap. 41). A ocitocina, que estimula fortes contrações uterinas, desempenha um papel importante na progressão e na conclusão do parto. A ocitocina é liberada em resposta à extensão do colo do útero, através de um reflexo neuroendócrino; estimula as contrações uterinas e, desta forma, facilita o parto. A ocitocina pode ser utilizada para induzir o parto e a sensibilidade uterina à ocitocina aumenta antes do parto. Como os níveis séricos de ocitocina materna não aumentam até depois que o parto tenha começado, não se considera que a ocitocina inicie o parto. No entanto, a progesterona inibe e o estrógeno estimula a síntese de receptores de ocitocina e, embora os níveis séricos de progesterona materna não diminuam imediatamente antes do parto humano, os níveis de estrógeno aumentam e a síntese de receptores de ocitocina aumenta. Prostaglandinas As prostaglandinas e outras citocinas aumentam a motilidade uterina e os níveis desses compostos aumentam durante o trabalho de parto facilitando, dessa forma, o parto. Seu papel exato na iniciação do parto não é conhecido. Os níveis de prostaglandina no líquido amniótico, nas membranas fetais e na decídua uterina aumentam antes do início do trabalho de parto. A prostaglandina e a prostaglandina aumentam a motilidade uterina. Grandes doses desses compostos têm sido utilizadas para induzir o trabalho de parto. Como os estrógenos estimulam a síntese de prostaglandinas no útero, âmnio e córion, os níveis crescentes de estrógeno no final da gestação podem aumentar a formação de prostaglandina uterina antes do parto. Tamanho Uterino Acredita-se que o tamanho uterino seja um fator que regula o parto porque a extensão do músculo liso, incluindo o útero, aumenta a contração muscular. Além disso, a extensão uterina estimula a produção de prostaglandinas uterinas. Nascimentos de múltiplos fetos geralmente ocorrem prematuramente. A tendência para o parto precoce pode ser um resultado do tamanho uterino aumentado, da produção fetal aumentada de substâncias químicas que estimulam o parto ou ambos. Mamogênese e Aleitamento Estrutura da Glândula Mamária A glândula mamária é composta de 15 a 20 lobos, cada um com um ducto lactífero excretor que se abre no mamilo (Fig. 44.37). Os lobos, por sua vez, são compostos de vários lóbulos que contêm estruturas secretoras chamadas alvéolos e as porções terminais dos ductos. epitélio dos alvéolos e dos ductos é composto de duas camadas de células: células epiteliais luminais apicais e células mioepiteliais basais.Estruturas anatômicas Dúctulos ou ácinos Unidade lobular do ducto terminal Ducto terminal Lóbulo Tecido adiposo Ducto segmentar Ductos lactíferos Seio lactíferos Mamilo Lesões Doença de Paget Adenoma de mamilo Papilomas Necrose de gordura traumática Hiperplasia A maioria dos carcinomas Fibroadenoma Cistos FIG. 44.37 Diagrama da estrutura da mama, juntamente com algumas condições patológicas da mama e onde elas (De Crum CP et al. In: Kumar V et al [eds]. Robbins Basic Pathology. 7th ed. Philadelphia: Saunders; 2003). Há forte evidência para a presença de células-tronco mamárias adultas dentro desse epitélio. As células epiteliais luminais dos alvéolos são os produtores de leite e as células luminais dos ductos transmitem e modificam o leite secretado. As células mioepiteliais são células do tipo de músculo liso estriado e a contração dessas células em resposta a um estímulo (i.e., descida do leite) expele o leite do lúmen dos alvéolos e dos canais. Os lobos e os lóbulos são sustentados dentro de uma matriz de tecido conjuntivo. outro componente tecidual importante da mama é o tecido adiposo. Os ductos lactíferos se esvaziam no mamilo, uma protrusão sem pelos altamente inervada da mama projetada para a sucção por um bebê. mamilo é circundado por uma aréola pigmentada sem pelos que é lubrificada pelas glândulas sebáceas. A protrusão do mamilo, chamada ereção, é mediada pela estimulação simpática das fibras do músculo liso em resposta à sucção e outra estimulação mecânica, estimulação erótica e frio. Regulação Hormonal no Desenvolvimento da Glândula Mamária Na puberdade, o estrógeno aumenta o crescimento e ramificação ductal. Com o início das fases lútea do ovário, a progesterona e o estrógeno induzem crescimento ductal e a formação de alvéolos rudimentares. Durante os ciclos de não gravidez, os seios se desenvolvem um pouco e, em seguida, regridem. estrógeno também aumenta a deposição de tecido adiposo, o qual realiza uma grande contribuição para o tamanho e a forma global da mama. tecido adiposoexpressa CYP19/aromatase, portanto, o acúmulo desse tecido na mama aumenta a produção local de estrógenos a partir de andrógenos circulantes. desenvolvimento mamário é facilitado pela gravidez, durante a qual ocorre crescimento ductal e ramificação extensos e desenvolvimento lóbulo-alveolar. crescimento parenquimatoso da mama durante o desenvolvimento ocorre à custa do estroma, que é degradado para dar lugar ao aumento das estruturas lóbulo-alveolares. Vários hormônios placentários estimulam o desenvolvimento mamário, incluindo o estrógeno, a progesterona, o lactogênio placentário e uma variante do hormônio do crescimento (GH-V). estrógeno age sobre a mama tanto direta como indiretamente através do aumento da PRL hipofisária materna. estrógeno aumenta a secreção de PRL de lactotróficos hipofisários. estrógeno também estimula a hipertrofia e a proliferação lactotrófica, o que explica o aumento de duas vezes do volume da hipófise durante a gestação nos seres humanos. Embora as células epiteliais expressem genes que codificam proteínas do leite e enzimas envolvidas na produção de leite, a progesterona inibe o início da produção e secreção de leite (lactogênese). Após o parto, a mama humana produz colostro, que é enriquecido com proteínas antimicrobianas e anti-inflamatórias. Na ausência da progesterona placentária, a produção normal de leite materno ocorre dentro de alguns dias. As estruturas lóbulo-alveolares produzem leite, que é posteriormente modificado pelo epitélio ductal. A lactogênese e a manutenção da produção de leite (galactopoiese) necessitam de estimulação pela PRL hipofisária na presença de níveis normais de outros hormônios, incluindo a insulina, o cortisol e o hormônio tireoidiano. Embora o estrógeno placentário estimule a secreção de PRL durante a gestação, o estímulo para a secreção de PRL durante o período de amamentação é a sucção pelo bebê (Fig. 44.38). Os níveis de PRL estão diretamente correlacionados com a frequência e duração da sucção do mamilo. A ligação entre a sucção do mamilo e a secreção de PRL envolve um reflexo neuroendócrino no qual a secreção de dopamina na eminência mediana é inibida (o fator inibidor da liberação de PRL Cap. 41). Também é possível que a sucção aumente a secreção de hormônios liberadores de PRL não identificados. Hipotálamo Neurônios Neurônios magnocelulares Neurônios parvicelulares parvicelulares Dopamina GnRH Neuro-hipófise PRF?? Adeno-hipófise Lactotrofos Gonadotrofos Ocitocina Prolactina LH and FSH Mama Ovário Concentração de células mioepiteliais Galactopoiese Amenorreia lactacional Descida do leite Sucção do mamilo FIG. 44.38 Reflexo neuroendócrino causado pela sucção do mamilo e levando à secreção de ocitocina e prolactina. Por sua vez, esses hormônios induzem a produção contínua de leite (galactopoiese) e a descida do leite. A prolactina também induz a amenorreia lactacional. (Modificado de White BA, Porterfield SP. Endocrine Physiology. 4th ed. Philadelphia: Mosby; 2013). A PRL também inibe a liberação de GnRH e, consequentemente, a amamentação pode estar associada à amenorreia lactacional (Fig. 44.38). Esse efeito da prolactina tem sido chamado de "contraceptivo da natureza" e pode desempenharum papel no espaçamento de gestações. No entanto, apenas a amamentação regular durante um período de 24 horas é suficiente para induzir um estado anovulatório induzido pela PRL na mãe. Assim, a amenorreia lactacional não é uma forma eficaz ou confiável de controle de natalidade para a maioria das mulheres. A inibição de GnRH por níveis elevados de PRL é clinicamente importante. Um prolactinoma é a forma mais comum de tumor hipofisário secretor de hormônios, e hiperprolactinemia é uma causa significativa de infertilidade em ambos os sexos. A hiperprolactinemia também pode estar associada à galactorreia (fluxo inadequado de leite materno) em homens e mulheres. A sucção do mamilo também estimula a liberação de ocitocina da neuro-hipófise (Cap. 41) através de um reflexo neuroendócrino (Fig. 44.38). Na clínica câncer de mama invasivo (IBC) é um importante câncer em mulheres e pode ser classificado em várias categorias. A maioria dos IBC recentemente diagnosticados é classificada como luminal A, que geralmente é derivado de células luminais dos ductos ou alvéolos terminais. IBC luminal A exibe alguma organização epitelial, incluindo contatos células-células mediados por caderina E, e é pouco móvel e pouco agressivo. Essa forma também expressa o receptor de estrógeno e é dependente da estimulação estrogênica para o crescimento. diagnóstico precoce de um IBC luminal A confere um bom prognóstico. tratamento para pequenos tumores precoces que são "nodulares-negativos" (i.e., não se espalharam para os linfonodos próximos) tipicamente envolve remoção cirúrgica ("lumpectomia"), seguida de tratamento com radiação, seguido de cinco anos de tratamento com tamoxifeno diariamente. tamoxifeno é um SERM que se opõe ao estrógeno na mama. Na clínica Existem vários métodos comportamentais de contracepção. A abstinência total é a melhor maneira de evitar engravidar. Outros métodos incluem o método da "tabelinha", que se baseia na abstinência de relações sexuais durante os períodos férteis em torno do momento da ovulação. período fértil se estende de três a quatro dias antes do momento da ovulação até três a quatro dias depois. Um segundo método é a retirada antes da ejaculação, o coito interrompido. Ambos os métodos apresentam maiores taxas de insucesso (20% a 30%) do que os métodos de barreira (2% a 12%), dispositivos intrauterinos (DIU) (A contração das células mioepiteliais induz a descida do leite ou a expulsão do leite dos canais alveolares e ductais. Assim, o lactente não gera leite aplicando pressão negativa sobre o seio a partir da sucção. Em vez disso, o leite é ativamente ejetado através de um reflexo neuroendócrino. A liberação de ocitocina e a descida do leite podem ser induzidas por estímulos psicogênicos, como a mãe escutar um bebê chorando na televisão ou pensar no bebê. Tais estímulos psicogênicos não afetam a liberação de PRL. Menopausa Em relação à depleção dos folículos ovarianos, as causas e o processo da menopausa são mal compreendidos. Alterações relacionadas ao envelhecimento no SNC, incluindo padrões críticos de secreção de GnRH, precedem a depleção folicular e podem desempenhar um papel importante na menopausa. Como os folículos não se desenvolvem em resposta à secreção de LH e FSH, os níveis de estrógeno e progesterona diminuem. A perda da inibição por feedback negativo do estrógeno sobre o GnRH e o LH/FSH resulta em um aumento acentuado de LH e FSH séricos. Os níveis de FSH aumentam mais do que os níveis de LH. Isso pode resultar da perda de inibina ovariana. A menopausa ocorre tipicamente entre os 45 e 55 anos de idade. Ela se estende por um período de vários anos. Inicialmente, os ciclos se tornam irregulares e periodicamente anovulatórios. Os ciclos tendem a encurtar, principalmente na fase folicular. Eventualmente, a mulher apenas para de ciclar. Os níveis séricos de estradiol caem para cerca de um sexto dos níveis médios para as mulheres mais jovens e os níveis de progesterona caem para cerca de um terço daqueles na fase folicular de mulheres mais jovens. A produção desses hormônios não cessa inteiramente, mas a fonte primária desses hormônios em mulheres pós-menopausadas se torna a adrenal, embora as células intersticiais do estroma ovariano continuem a produzir alguns esteroides. A maioria dos estrógenos circulantes é agora produzida perifericamente a partir de andrógenos. Como a estrona é o principal estrógeno produzido no tecido adiposo, ele se torna o estrógeno predominante nas mulheres pós-menopausadas. A maioria dos sintomas associados à menopausa resulta da deficiência de estrógeno. epitélio vaginal se atrofia e se torna seco e a perda óssea é acelerada e pode levar à osteoporose. A incidência de doença coronariana aumenta acentuadamente após a menopausa. As ondas de calor resultam de aumentos periódicos na temperatura central, o que produz vasodilatação periférica e sudorese. Acredita-se que as ondas de calor estão ligadas a aumentos na liberação de LH e provavelmente estão associadas não com a elevação pulsátil na secreção de LH, mas com mecanismos centrais que controlam a liberação de GnRH. As ondas de calor geralmente desaparecem no período de um a cinco anos do início dos sintomas da menopausa. Pontos-Chave 1. Os sistemas reprodutores são compostos por gônadas, um trato reprodutivo interno com glândulas associadas e a genitália externa. As glândulas mamárias são glândulas reprodutivas acessórias nas mulheres. 2. As gônadas possuem duas funções principais: produção de gametas e produção de hormônios. Os hormônios (principalmente os esteroides sexuais) são absolutamente necessários para a função normal do sistema reprodutor e sua produção é regulada por um eixo hipotalâmico-hipofisário-gonadal. 3. Os túbulos seminíferos nos testículos contêm células de Sertoli e células de espermatozoides em desenvolvimento. 4. Espermatogênese se refere à progressão dos espermatozoides a partir de espermatogônias através dos processos de meiose e espermiogênese para formar espermatozoides maduros. 5. A testosterona e o FSH hipofisário são necessários para a produção normal de espermatozoides. Apenas as células de Sertoli expressam o receptor de andrógeno e o receptor de FSH, portanto, esses hormônios regulam a espermatogênese indiretamente através das suas ações sobre as células de Sertoli. As células de Sertoli produzem o hormônio inibina, que retroalimenta negativamente a produção de FSH hipofisário. 6. As células de Sertoli possuem muitas funções, incluindo a produção e a secreção de proteína de ligação ao andrógeno (ABP) e a criação da barreira hematotesticular. 7. As células de Leydig são células estromais que residem fora dos túbulos seminíferos. Elas respondem ao LH produzindo testosterona. 8. A testosterona é um andrógeno ativo. Pode ser convertida perifericamente em DHT, que é mais ativo em certos tecidos (p. ex., próstata) ou em estradiol. 9. As células de Leydig são reguladas dentro de um eixo hipotálamo produz GnRH, que estimula os gonadotrofos da hipófise a secretar LH e FSH. A testosterona, a DHT e o estradiol retroalimentam negativamente a hipófise e o hipotálamo e inibem mais a secreção de LH do que a de FSH. A inibina das células de Sertoli inibe seletivamente o FSH. 10. A testosterona, a DHT e o estradiol possuem numerosas ações no trato reprodutor masculino, na genitália externa e nas características sexuais masculinas secundárias, bem como em outros sistemas de órgãos (p. ex., produção de células sanguíneas, produção de lipoproteínas, maturação óssea). 11. trato masculino inclui estruturas tubárias (epidídimo, ducto deferente e uretra masculina), glândulas sexuais acessórias (vesículas seminais, próstata) e o pênis. As vesículas seminais e a próstata produzem a maior parte doejaculado, que alimenta, tampona e protege o espermatozoide. 12. A ereção peniana envolve uma resposta neurovascular complexa que leva ao ingurgitamento do tecido erétil dentro da base do pênis e da haste com sangue. 13. folículo é a unidade funcional do ovário. Os folículos contêm células epiteliais (da granulosa e do cumulus) e células estromais externas (tecais). Todas essas células envolvem um ovócito primário que permanece parado na primeira prófase meiótica até pouco antes da ovulação. 14. Os folículos se desenvolvem do menor (primordial) a um grande folículo antral durante um período de meses. A última parte do desenvolvimento folicular necessita de gonadotrofinas. 15. O ciclo menstrual se refere a um ciclo de aproximadamente 28 dias, que é impulsionado pelos seguintes eventos ovarianos: desenvolvimento de um grande folículo antral a um folículo pré-ovulatório (fase folicular), ovulação e formação e morte de um corpo lúteo da menstruação (fase lútea). 16. A fase folicular do ovário corresponde às fases menstrual e proliferativa do endométrio uterino. A fase lútea do ovário corresponde à fase secretora do endométrio uterino. 17. Um folículo dominante é selecionado por ciclo menstrual geralmente o maior folículo com a maioria dos receptores de FSH. 18. Níveis elevados de estradiol ocorrem em torno da metade do ciclo e exercem feedback positivo sobre a secreção de gonadotrofina. Isso induz o aumento de LH (e um de FSH menor). A onda de gonadotrofina na metade do ciclo induz (a) a maturação meiótica do ovócito primário, de maneira que ele progride para um ovócito secundário (com um corpo polar) parado na metáfase da segunda divisão meiótica, (b) a ruptura da parede ovariana e folicular, de modo que o complexo ovócito-cumulus é expelido (chamado ovulação), e (c) a diferenciação das células foliculares remanescentes em um corpo lúteo. corpo lúteo produz altos níveis de progesterona, estradiol e inibina. 19. Se a gravidez não ocorrer, o corpo lúteo morrerá em 14 dias. Isso constitui a fase lútea do ciclo menstrual. 20. Os ovidutos capturam o complexo cumulus-ovócito ovulado e o transportam medialmente para o oviduto e em direção ao útero. estrógeno promove a ciliação e o transporte; a progesterona inibe o transporte. 21. A mucosa uterina, chamada de endométrio, é o local normal de implantação embrionária. A mucosa está aumentada em espessura na preparação para o implante e descartado se a gestação não ocorrer. 22. Durante a metade ao final da fase folicular (dias 6-14 do ciclo menstrual), o ovário produz estradiol, que induz todas as células do endométrio a se proliferar (chamada de fase proliferativa do útero). 23. Após a ovulação, o ovário entra na fase lútea (dias 16-28) e produz progesterona. A progesterona estimula a secreção das glândulas uterinas (chamada de fase secretora do útero). 24. Na ausência de um embrião implantado, o corpo lúteo morre, a produção de progesterona cessa e o endométrio uterino é descartado (chamada de fase menstrual, ou menstruação, do útero isso corresponde aos dias 1 a 5 da fase folicular do ovário). 25. colo do útero é a porção inferior do útero. muco cervical é regulado de maneira hormonal de forma que, no meio do ciclo, em resposta ao estrógeno, o muco cervical promove a entrada dos espermatozoides no útero a partir da vagina. Durante a fase lútea, em resposta à progesterona, o muco cervical se torna espesso e forma uma barreira para a entrada de espermatozoides e micróbios para o útero. 26. A fecundação é uma série complexa de eventos que ocorrem no oviduto e levam à penetração do ovócito pelo esperma. 27. início da embriogênese (até o dia 6 após a fertilização) ocorre no oviduto e dá origem a um blastocisto, que eclode a partir da zona pelúcida. 28. A placenta se desenvolve a partir do trofoblasto externo. A função endócrina da placenta inclui a produção de hCG, progesterona, estrógeno e lactogênio placentário. A produção de estrógeno necessita das células da placenta (sinciciotrofoblastos), bem da adrenal e do fígado fetais coletivamente chamados de unidade fetoplacentária. 29. A gestação e os hormônios da gestação induzem grandes alterações na fisiologia materna, incluindo o aumento da resistência à insulina, o aumento da utilização de ácidos graxos livres pela mãe e o desenvolvimento das glândulas mamárias. desenvolvimento da glândula mamária (mas não a lactação) é promovido pelo estrógeno, a progesterona e o lactogênio placentário, mas também pela prolactina hipofisária materna, cuja secreção é estimulada pelos estrógenos placentários. 30. A ocitocina é um hormônio hipofisário que promove a contração de certos músculos lisos, incluindo contrações miometriais, durante o trabalho de parto e contrações mioepiteliais nas mamas que levam à descida do leite em resposta à sucção. 31. A menopausa resulta da exaustão da reserva ovariana e é caracterizada pelo baixo nível de hormônio ovariano e por níveis elevados de gonadotrofina. AgradecimentosGostaríamos de agradecer à Dra. Lisa Mehlmann por seu aconselhamento sobre este capítulo e, especialmente, por ajudar no desenho das Figuras 44.31 e 44.32. Leituras Adicionais Achar S, et al. Cardiac and metabolic effects of anabolic-androgenic steroid abuse on lipids, blood pressure, left ventricular dimensions, and rhythm. Am J Cardiol. 2010;106:893-901. Coticchio G, et al. Oocyte maturation: gamete-somatic cells interactions, meiotic resumption, cytoskeletal dynamics and cytoplasmic reorganization. Hum Reprod Update. 2015;21:427-454. Defeudis G, et al. Erectile dysfunction and its management in patients with diabetes mellitus. Rev Endocr Metab Disord. 2015;16:213-231. Franca LR, et al. The Sertoli cell: one hundred fifty years of beauty and plasticity. Andrology. 2016;4:189-212. Kosaka T, et al. Is DHT production by 5alpha-reductase friend or foe in prostate cancer?Front Oncol. 2014;4: article 247. Larney C, et al. Switching on sex: transcriptional regulation of the testis-determining gene Sry. Development. 2014;141:2195-2205. Mehlmann LM. Stops and starts in mammalian oocytes: recent advances in understanding the regulation of meiotic arrest and oocyte maturation. Reproduction. 2005;130:791-799. Pasqualini JR. Enzymes involved in the formation and transformation of steroid hormones in the fetal and placental compartments. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005;97:401-415. Sreekumar A, et al. The mammary stem cell hierarchy: a looking glass into heterogeneous breast cancer landscapes. Endocr Relat Cancer. 2015;22:T161-T176. Umetani M, Shaul PW. 27-Hydroxycholesterol: the first identified endogenous SERM. Trends Endocrinol Metab. 2011;22:130-135.