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PROFESSOR RICARDO ANTONOW JUNIOR CRF/SC 10589 Citologia I cervicovaginal Colcitopatologia Biomedicina Anatomia ▪ ANATOMIA ▪ O colo uterino é a parte inferior do útero localizada junto à cúpula da vagina, com a qual se comunica por meio de um conduto, o canal cervical, por onde penetram os espermatozoides e sai o sangue menstrual. A parte externa do colo, que fica em contato com a vagina, chama-se ectocérvice; sua parte interna é a endocérvice. O local em que o canal cervical se abre para a vagina recebe o nome de zona de transformação, área em que se desenvolve a maioria dos tumores do colo uterino. ▪ Os cânceres do colo uterino se originam nas células que forram essa área: o epitélio. A parte que está em contato com a vagina (a ectocérvice) é revestida por um epitélio escamoso (semelhante ao da vagina), que pode dar origem ao câncer de células escamosas. O epitélio da parte interna do colo de útero (endocérvice) é um epitélio glandular e pode dar origem a outro tipo de câncer do colo uterino: o adenocarcinoma. Colo uterino- Relações anatômicas ▪ A ectocervix é a parte externa do colo uterino que se projeta para dentro da cavidade vaginal. A ectocervix tem aproximadamente o tamanho de uma noz, sendo arredondada e convexa, coberta por um epitélio escamoso estratificado não queratinizado sensível a hormônios. ▪ O canal endocervical é o lúmen que atravessa o colo uterino conectando a cavidade uterina ao lumen da vagina. A abertura do canal cervical para a cavidade vaginal é conhecida como orifício cervical externo e a abertura para a cavidade uterina é conhecida como orificio cervical interno. ▪ A endocervix é o tecido que envolve o canal endocervical. A endocervix é revestida por epitélio glandular simples, o qual projeta criptas ramificadas para dentro do estroma endocervical até uma profundidade de aproximadamente 0,5 -1,0cm. ▪ A junção escamo-colunar (JEC) é o local onde o epitélio ectocervical encontra o epitélio endocervical. Essa junção é caracterizada por uma abrupta mudança de células escamosas estratificadas não queratinizadas para epitélio colunar simples, é visível colposcopicamente e pode ser demonstrada histologicamente. ▪ A localização da JEC varia durante a vida da mulher devido à eversão do epitélio colunar após a puberdade e durante a gravidez seguida por metaplasia das células basais de reserva para epitélio escamoso imaturo. A JEC recua para dentro do canal endocervical após a menopausa. ▪ A zona de transformação (ZT) é o nome dado à área da cérvix que compreende o epitélio que sofreu metaplasia escamosa. É a área de metaplasia escamosa entre a junção escamo-colunar original e a junção escamo-colunar após a metaplasia. Caracteriza-se pelo epitélio escamoso imaturo sob o qual criptas endocervicais podem ser vistas na histologia. Este é o local onde a maioria das anormalidades podem surgir. Funções colo uterino ▪ O colo uterino atua primariamente como uma barreira física entre o ambiente externo (canal vaginal) e o útero. As células de revestimento do canal endocervical produzem mucina ácida e neutra, que contém eletrólitos (principalmente cloreto de sódio) e açúcares simples (glicogênio) em solução coloidal. Este muco constitui um tampão no orificio cervical externo bloqueando a passagem de agentes patogénicos externos/corpos estranhos da cúpula vaginal para dentro do útero. Imunoglobulinas, enzimas, leucócitos e células epiteliais escamosas esfoliadas podem também ser encontradas presas neste muco, reforçando ainda mais o tampão e adicionando propriedades bactericidas ao muco. ▪ O tampão mucoso não é um elemento estável e hormônios determinam a sua consistência. No momento da ovulação, o muco torna-se muito mais fino e é composto por uma rede acelular de finos filamentos, o que facilita a passagem dos espermatozóides da vagina para o útero e, eventualmente, para as tubas uterinas, onde a fecundação pode ocorrer. Durante a gravidez, o tampão de muco torna-se espesso e protege o feto em desenvolvimento, vedando o canal endocervical mais uma vez. ▪ A cérvix e o útero são estruturas maleáveis que contém fibras elásticas e músculo. Isso é mais evidente durante o trabalho de parto quando o colo uterino precisa dilatar até dez centímetros de diâmetro para acomodar a passagem do feto para o canal vaginal. Quando a fertilização não ocorre, o miométrio do colo uterino dilata para permitir a passagem do período menstrual (fragmentos de endométrio). ▪ Essa dilatação é conhecida por provocar sensações de dor e desconforto comumente referidas como "dor do período menstrual". Estas características fisiológicas do colo uterino são todas controladas pelos hormônios estrógeno e progesterona. ▪ Epitélio ▪ Existem dois tipos de epitélio revestindo o colo uterino; epitélio escamoso estratificado na ectocervix e epitélio colunar (glandular)simples revestindo a endocérvix . ▪ O epitélio escamoso do colo uterino e vagina é não queratinizado e é composto por camadas contínuas de células poligonais planas estratificadas (multi-camadas) com núcleos centralmente localizados. O epitélio escamoso estratificado do colo uterino pode ser dividido em três camadas: superficial, intermediária e parabasal/basal. O epitélio escamoso estratificado tem uma função essencialmente protetora, mas também desempenha um papel vital na manutenção do pH vaginal. Epitélio colunar ▪ O epitélio que reveste o canal endocervical e as criptas endocervicais consiste de uma única camada de células colunares muco-produtoras. Estas células são altas e cilíndricas e são dispostas em um arranjo em "cerca". Os núcleos são na sua maioria situados basalmente, adjacentes à membrana basal, mas durante secreção mucosa ativa podem ser deslocados pelo muco e empurrados em direção ao centro das células. ▪ Na inflamação, pode haver esgotamento do muco onde as células endocervicais são menos altas e mitoses (ou positividade para MIB-1) podem ser vistas na ausência de neoplasia ou lesão pré- neoplásica. Epitélio escamoso ▪ O epitélio escamoso do colo uterino e vagina é não queratinizado e é composto por camadas contínuas de células poligonais planas estratificadas (multi-camadas) com núcleos centralmente localizados. O epitélio escamoso estratificado do colo uterino pode ser dividido em três camadas: superficial, intermediária e parabasal/basal. O epitélio escamoso estratificado tem uma função essencialmente protetora, mas também desempenha um papel vital na manutenção do pH vaginal. História natural da doença ▪ O tumor uterino tem início como uma lesão pré-maligna, chamada displasia. As displasias são lesões causadas pelo HPV. Podem ser classificadas como leves, moderadas ou graves. As lesões pré-malignas também são chamadas de neoplasias intraepiteliais cervicais. De acordo com o grau de comprometimento, são classificadas em graus 1, 2 e 3 (em ordem crescente de agressividade). ▪ O último estágio das lesões pré-malignas é a neoplasia intraepitelial grau 3, ou carcinoma in situ. Nessa fase, as células malignas ainda não têm a capacidade de invadir os tecidos e causar metástases, por estarem limitadas por uma barreira natural do órgão, chamada membrana basal. O estadiamento do câncer de colo do útero é o fator mais importante na escolha de tratamento. ... Embora o sistema de estadiamento da AJCC classifique o carcinoma in situ como estágio inicial, muitas vezes, ele é considerado um pré-câncer, porque as células cancerosas estão apenas na camada superficial do colo do útero. ▪ Carcinoma in situ. Note que, nesta fase da doença, as células malignas estão confinadas ao epitélio e não ultrapassam a membrana basal. ▪ Quando o tumor consegue ultrapassar a membrana basal, pode invadir progressivamente os tecidos vizinhos. Inicialmente as células malignas irão se infiltrar superficialmente em direção à vagina e profundamente em direção às lâminas de tecido conjuntivo que mantêm o útero fixo em sua posição nabacia: os paramétrios. ▪ A partir daí, as células tumorais podem invadir órgãos vizinhos, como bexiga, ureteres, reto, cavidade pélvica, os linfonodos da região e penetrar os vasos linfáticos e sanguíneos para ter acesso a órgãos distantes, como pulmões, fígado e ossos . Tratamento de lesõespre-cancerosas ▪ Na época em que a triagem começou a ser utilizada, o tratamento limitava-se ao carcinoma in situ, atualmente denominado de neoplasia intra-epitelial cervical grau 3 (NIC3). Conização a frio e histerectomia eram os únicos tratamentos disponíveis. ▪ A ablação ou excisão da NIC e da zona da transformação foi desenvolvida durante a década de 1990 como um método mais conservador mas altamente eficaz de tratamento: excisão da zona de transformação por alça termoelétrica ou cirurgia de alta frequência (CAF). CAF é atualmente o método de eleição embora a conização a frio, traquelectomia, ou mesmo a histerectomia podem ser utilizadas para lesões amplas, neoplasia glandulare e câncer invasivo oculto. Vacinação para HPV ▪ O desenvolvimento da vacina, que foi aprovada em 2005, e a introdução da vacinação para HPV iria posteriormente revolucionar a prática da citologia cervical, colposcopia e tratamento de lesões precursoras do câncer cervical. Em países como a Austrália, mulheres vacinadas já estão entrando nas faixas etárias onde a triagem é indicada e o efeito esperado de redução da prevalência de verrugas genitais e CIN estão sendo observados. ▪ Em consequencia do declínio da prevalência de NIC e câncer, a precisão da sensibilidade e VPP da triagem citológica pode ser comprometida, o que é uma das principais razões pelas quais o teste de HPV está sendo introduzido em muitos países como triagem primária. No entanto, a baixa especificidade do teste de HPV requer a citologia como um teste de triagem diagnóstico - destacando novamente a vital importância do controle de qualidade. Metaplasia escamosa ▪ Metaplasia é uma alteração reversível na qual um tipo celular diferenciado (epitelial ou mesenquimal), é substituído por outro tipo celular de mesma linhagem (Robbins & Cotran, 2015). É um processo adaptativo. ▪ Substituição do epitélio glandular endocervical por células de reserva subcolunares, que se diferenciam em epitélio escamoso (maduro ou imaturo). ▪ É uma resposta comum a irritantes, que está presente em quase todos colos uterinos e se localiza na zona de transformação. ▪ Não é considerada uma condição pré-maligna. ▪ O epitélio escamoso recobre as glândulas endocervicais. ▪ Crescimento local do câncer de colo uterino. Note que o câncer, ao crescer, passa a infiltrar o tecido próximo ao epitélio do colo em direção à vagina e profundamente em direção aos ligamentos que mantêm o útero fixo em sua posição na bacia: os paramétrios. Crescimento à distância do câncer de colo uterino. Note que o câncer pode atingir os linfonodos próximos e, a seguir, órgãos distantes, como pulmões, fígado e ossos. Felizmente, tumores avançados de colo uterino são cada vez menos frequentes, porque os exames preventivos permitem diagnosticar lesões pré-malignas ou malignas em fase precoce Tipos do câncer de colo uterino TIPOS DO CÂNCER DE COLO UTERINO ▪ Existem diferentes tipos de câncer do colo uterino, dependendo do tipo de célula que lhes dá origem: ▪ Carcinoma epidermoide ▪ É responsável por 70% a 80% dos casos e se origina nas células da ectocérvice. Está associado à infecção pelo HPV. ▪ Adenocarcinoma ▪ É o segundo tipo mais comum, correspondente a cerca de 20% dos casos, e se origina a partir das células da endocérvice. Também está associado a infecções pelo HPV. ▪ Carcinoma adenoescamoso ▪ É um terceiro tipo, mais raro e com características dos dois tipos anteriores Esrtrutura Normal Linha de encontro das duas mucosas. Ectocérvice Endocérvice Ectocérvice Endocérvice •O colo uterino, a porção fibromuscular inferior do útero, mede 3-4 cm de comprimento e 2,5 cm de diâmetro; contudo, varia de tamanho e forma dependendo da idade, paridade e estado menstrual da paciente. •A ectocérvix é a porção mais facilmente visível do colo uterino; a endocérvix em grande parte é invisível e reside proximal ao orifício cervical externo. •A ectocérvix é recoberta por um epitélio escamoso estratificado róseo, consistindo de várias camadas de células e epitélio colunar avermelhado com uma única camada de células reveste o endocérvix. •A localização da junção escamocolunar com relação ao orifício cervical externo varia dependendo da idade, estado menstrual e outros fatores como gravidez e o uso de métodos anticoncepcionais orais. •O ectrópio corresponde à eversão do epitélio colunar sobre a ectocérvix, quando o colo uterino cresce rapidamente e este aumente sob a influência do estrógeno, depois da menarca e durante a gravidez. •A metaplasia escamosa do colo uterino indica a substituição fisiológica do epitélio colunar evertido na ectocérvix por um epitélio escamoso recém-formado de células subcolunares de reserva. •A região do colo uterino onde metaplasia escamosa ocorre é denominada de zona de transformação. •A identificação da zona de transformação é de grande importância na colposcopia, visto que quase todas as manifestações da carcinogênese cervical ocorrem nessa zona. Epitélio escamoso estratificado não-queratinizado ▪ Normalmente, uma área grande da ectocérvix está recoberta por um epitélio escamoso estratificado não-queratinizado que contém glicogênio. É opaco, tem múltiplas (15-20) camadas de células e de coloração rosa pálida. Este epitélio é nativo ao local formado durante a vida embrionária, que é denominado de epitélio escamoso original ou nativo, ou pode ter sido recém-formado como epitélio escamoso metaplásico no início da vida de adulta. Nas mulheres na pré-menopausa, o epitélio escamoso original é de coloração rósea, enquanto que o epitélio escamoso metaplásico recém-formado tem um aspecto branco-róseo ao exame visual. A arquitetura histológica do epitélio escamoso do colo uterino revela, ao fundo, uma única camada de células basais arredondadas com grandes núcleos grandes de coloração escura e citoplasma escasso, unida à membrana basal . As células basais se dividem e maturam para formar as próximas camadas denominadas de células parabasais, que também têm núcleos relativamente grandes de coloração escura e citoplasma basófilo de coloração azul-esverdeada. Uma maior diferenciação e maturação destas células conduz às camadas intermediárias de células poligonais com citoplasma abundante e pequenos núcleos arredondados. A maturação do epitélio escamoso do colo uterino depende do estrógeno, o hormônio feminino. Se há falta de estrógeno, não há maturação completa nem glicogenação. Portanto, depois da menopausa, as células maturam só até a camada parabasal e não se dispõem em múltiplas camadas de células planas. O epitélio se torna fino e atrófico. No exame visual, parece pálido, com petéquias subepiteliais, já que fica facilmente suscetível ao traumatismo. Epitélio colunar ▪ O canal endocervical é recoberto pelo epitélio colunar (às vezes, denominado de epitélio glandular). É composto por uma única camada de células altas com núcleos de coloração escura, próxima à membrana basal .Por ter uma só camada de células, tem uma altura menor que o epitélio escamoso estratificado do colo uterino. Imagem 1 Imagem 2 O teste de Papanicolaou George Papanicolaou (1883-1962) nasceu em Coumi, uma vila grega, mas formou- se médico em Munique, na Alemanha. Resolveu refazer as malas em 1910, porque achava que os Estados Unidos eram a terra das oportunidades. Mas, ao chegar a Nova York, só conseguiu vender tapetes. Levou um ano até arrumar trabalho como assistente de laboratório na Universidade Cornell. Ali, Papanicolaou acabou professor. Em 1923, ele estudava as mudanças provocadas pelos hormônios no útero. Para isso, analisava as secre- ções uterinas de pacientes. Foi então que viu uma amostradiferente, cheia de células deformadas. Ela pertencia a uma voluntária com câncer. O pesquisador grego fez o mesmo exame em outras doentes e concluiu que aquele tipo de análise diagnosticava tumores. Escreveu mais de 100 páginas sobre o assunto e distribuiu o texto durante um encontro médico, em 1928. Mas nenhum colega se entusiasmou com a leitura. Papanicolaou só despertou o interesse dos médicos para o exame que leva o seu nome – e que até hoje é considerado o melhor jeito de prevenir o câncer de colo uterino – quando resumiu o trabalho para oito páginas, em 1943. ▪ O que é? O exame de papanicolau, ou Colpocitologia Oncológica, faz a análise das células da região do colo uterino para identificar infecções vaginais, doenças sexualmente transmissíveis (DST) e, principalmente, algum sinal precoce de câncer de colo uterino, o terceiro tumor mais frequente na população feminina, segundo o Instituto Nacional de Câncer (Inca). O exame é poderoso e ao mesmo tempo simples - consiste na coleta de material do colo do útero com uma "colher de raspagem". De acordo com um estudo publicado na edição online do British Medical Journal (BMJ), a taxa de sobrevivência de mulheres com câncer de colo do útero detectado pelo exame chega a 92%, enquanto aquelas que são diagnosticadas apenas pelos sintomas apresentam uma taxa de sobrevivência de 66%. ▪ Na década de 1980, foi descoberto que o HPV (Vírus do Papiloma Humano) é o responsável pelo câncer de colo do útero. Sua transmissão é quase que exclusivamente por contato sexual e penetra nas microlesões da pele e mucosas. É a doença sexualmente transmissível mais comum. Existem mais de 150 tipos destes vírus no ser humano, responsáveis também pelas verrugas genitais. Cerca de 80% da população apresenta a infecção transitória e consegue eliminar o vírus; 20% tem infecção persistente e são as mulheres que devemos acompanhar mais atentamente. O grupo desses vírus que tem características de manter a infecção persistente, é chamado de alto risco e, dentre esses, os tipos 16 e 18 são responsáveis por 70% dos cânceres de colo uterino. ▪ OS HPVs são muito frequentes e altamente transmissíveis. Quando as mulheres que iniciam a vida sexual se infectam facilmente, e, com o passar do tempo, um grande número deles, são eliminados espontaneamente. O câncer do colo uterino, na maioria das vezes, ocorre acima dos 30 anos, e 80% das pacientes com infecção transitória já eliminaram o vírus a partir dessa faixa etária. Portanto, acima desta idade, devemos associar exames mais sensíveis de detecção de HPVs ao Papanicolau, para que o rastreamento seja mais efetivo. As vacinas contra HPV existentes, e as novas em fase de finalização de pesquisa, irão revolucionar esta área e minimizar o sofrimento das gerações futuras Câncer de colo de útero está entre os tipos mais comuns de câncer; Terceiro mais comum na população feminina, atrás apenas de colo retal e mama; 4º maior causa de mortes por mulheres no Brasil; 530 mil casos e 270 mil mortes todos os anos; Principal fator é o HPV, vírus presente em mais de 90% dos casos de câncer; Vacina. ▪ Lesões cervicais em graus evolutivos, sendo classificadas como neoplasias intraepitelial cervical (NIC), I de baixo grau e II e III de alto grau, as categorias representam níveis crescentes de suspeita de malignidade; ▪ A NIC caracteriza-se como o crescimento desordenado das ce ́lulas do epite ́lio cervical de revestimento, sendo classificada de acordo com o grau de acometimento do tecido cervical; ▪ A NIC 1 e ́ definida pela alteraca̧ ̃o da maturação celular no terço inferior do epité ́lio próximo à membrana basal do tecido cervical. ▪ O acometimento dos dois terços inferiores do epite ́lio caracteriza a NIC 2. ▪ Na NIC 3, o epite ́lio está acometido em toda sua extensão sem rotura da membrana basal. ▪ A NIC, se não tratada, pode evoluir para o câncer cervical e e ́ considerada, portanto uma lesão precursora dele. O teste de Papanicolau identifica a maioria das células anormais antes de se tornarem câncer. Orientações Indicações ▪ Como esse tipo de câncer não se desenvolve rapidamente, recomenda-se que o exame de Papanicolau seja feito pelas mulheres a partir dos 21 anos, exceto nas que ainda não tiveram relações sexuais, até os 64 anos mesmo nas que não tenham mais vida sexual ativa. Seu médico poderá mudar este período e frequência, se necessário. Contraindicações ▪ Não há contraindicações para o exame de Papanicolau. No entanto, o médico ou médica irá decidir se você deve ou não fazer o teste. Grávida pode fazer? ▪ O Papanicolau pode ser feito durante a gestação, devendo ser incluído na lista de exames do pré-natal. Como é feito ▪ A coleta é simples: durante o exame ginecológico, o médico (a) faz uma coleta das células do colo do útero, com uma espátula e escovinha. Essas células podem ser espalhadas diretamente em lâminas de vidro ou coletadas em meio líquido. Quando o rastreamento populacional é feito adequadamente, permite diminuir em mais de 70% a mortalidade por câncer do colo uterino. Preparo para o exame ▪ O preparo adequado do exame consiste em evitar relação sexual, cremes, duchas e não estar menstruada pelo menos dois dias antes da coleta. Para as coletas em base líquida não é necessário este rigor, já que as células são lavadas. Tempo de duração do exame ▪ O exame de Papanicolau dura alguns minutos e é feito por um profissional de saúde experiente no procedimento. Periodicidade do exame ▪ O exame de Papanicolau deve ser feito anualmente. Após dois exames consecutivos normais, podemos fazer a cada três anos, conforme define a Organização Mundial de Saúde, associado ou não aos exames para detecção dos HPVs. Orientações pré Orientações antes do exame: ▪ Não ter relações sexuais nas 48 horas antes do exame; ▪ Não estar menstruada; ▪ De preferência 5 dias após o término da menstruação; ▪ Não fazer duchas vaginais; ▪ Não usar medicamentos vaginais, anticoncepcionais de uso local ou fazer exames intravaginais três dias antes Materiais para coleta Coleta da ectocérvice Espátula de Ayre no lado da reentrância ▪ Encaixar no orifício externo; ▪ Apoiar firmemente e delicadamente sem agredir o colo; ▪ Fazer raspagem; ▪ Movimento rotativo 360 graus; ▪ Em torno do orifício. ▪ Estender o material na lâmina; ▪ Sentido vertical ou horizontal; ▪ Ocupar 2/3 da parte transparente; ▪ Movimentos de ida e volta; ▪ Garantir uniformidade. Coleta endocervical ▪ Utilizar escova; ▪ Introduzir escova delicadamente no canal cervical; ▪ Girar 360 graus; ▪ Fixar material paralelamente; ▪ Rolando escova de cima para baixo. Fixação ▪ FIXAR IMEDIATAMENTE Para não provocar ressecamento da célula que altera a proporção entre o núcleo e o citoplasma Forma de fixação: Propinilglicol; ▪ borrifar a uma distância de 20 cm. Infecções específicas da cérvice ▪ As alterações inflamatórias descritas acima são comuns a quase todos os casos de cervicite aguda. Em alguns casos, o organismo microbiológico presente pode ser identificado na lâmina ou irá produzir um efeito citopático específico permitindo que o citotecnólogo faça um diagnóstico sobre o organismo infeccioso. ▪ Os agentes infecciosos específicos que são relatados na citologia são: ▪ Trichomonas vaginalis ▪ Candida albicans ▪ Herpes simplex virus ▪ Papilomavírus Humano (HPV) ▪ Actinomyces sp. Achados comuns ▪ Gardnerella vaginalis,, isoladamente ou associada ao Mobiluncus sp., é um dos principais agentes causadores de infecções em mulheres em idade reprodutiva, seja pela falta de hábitos de higiene adequados, número de parceiros sexuais ou desequilíbrios da microflora vaginal. ▪ A Gardnerella vaginalis e a Gardnerella mobiluncus são duas bactérias que normalmente vivem na vagina sem causar qualquer tipo de sintoma. No entanto, quando se multiplicam de forma exagerada, podem causar uma infecção conhecida popularmente como vaginose bacteriana, que levam à produção de corrimento branco-acinzentadoe de cheiro forte. ▪ O tratamento é feito com remédios antibióticos, como Metronidazol ou Clindamicina, em forma de comprimido oral ou pomadas que devem ser aplicadas na vagina, embora, em alguns casos, a cura possa ser alcançada apenas com a lavagem adequada da região. ▪ A infeção por Gardnerella ocorre com mais frequência em mulheres, já que a bactéria faz parte da microbiota vaginal normal, porém os homens também podem ser infectados através de relações sem preservativo com uma parceira infectada ▪ Bactéria anaeróbia(não necessita de oxigênio); ▪ Associada a compleições na gravidez e na dificuldade de engravidas; ▪ Pequenos bacilos gram positivos, negativos ou variáveis, halos claros de colônia circundando célula; ▪ Associada a ruptura prematura da membrana; Difernças básicas gardenerella x mobiluncus ▪ Gardnerella, forma de cocobacilos gram variáveis (positivos ou negativos), geralmente está sobre a célula epitelial. ▪ Mobiluncus, forma de bacilo gram negativo pleomorfo. Alterações citológicas Osefeitos da lesão epitelial ▪ A lesão do epitélio cervical resulta em uma resposta inflamatória caracterizada por alterações localizadas e sistêmicas no tecido. No local da lesão há, obviamente, danos localizados nas células epiteliais que apresentam alterações degenerativas citoplasmáticas e necrose coagulativa dos núcleos. ▪ No estroma subjacente, veremos as mudanças sistêmicas que o corpo usa para remover a agressão e reparar o dano. Há hiperemia dos vasos papilares para aumentar o fluxo sanguíneo para a área, exsudação de plasma no tecido circundante, e assim, trazer produtos sanguíneos, como a fibrina, e promover a migração de polimorfos para o local de infecção ou lesão. ▪ Estas alterações ao tecido não são específicas e ocorrem independentemente da causa da lesão. Alterações citológicas observadas nas lesões ▪ Se um esfregaço cervical é colhido em um colo lesado, precisamos considerar tanto as células que estão degenerando após a lesão, como células que estão regenerando o epitélio lesado Alteraçações Degenerativas ▪ O citoplasma das células submetidas a alterações degenerativas mostrará perda dos bordos definidos, o citoplasma é frágil, rompe-se, levando a uma perda parcial ou completa do citoplasma, o esfregaço conterá então, os núcleos remanescentes. Halos perinucleares estão presentes na maioria das infecções juntamente com vacuolização (aparência de tecido acometido por traça). Polimorfos podem estar presentes nos vacúolos. ▪ Os núcleos das células degeneradas inicialmente mostrarão inchaço ou retração (devido a incapacidade de controlar a entrada e saída de água através da membrana celular) levando eventualmente à picnose. O núcleo tem uma membrana opaca, borrada e cromatina agrupada. Eventualmente e finalmente ocorre a cariorrex (quebra nuclear) e a cariólise (dissolução nuclear). A resposta inflamatória também formará um exsudato rico em proteínas no qual numerosos polimorfos se tornarão incorporados. Ocasionalmente, os polimorfos são tão numerosos que obscurecem as células epiteliais no esfregaço e tornam o esfregaço inadequado para avaliação, os detritos celulares necróticos também podem ser vistos em segundo plano. Alterações Regenerativas ▪ A cicatrização do epitélio ulcerado ou erosado é realizada através da proliferação da camada de células basais do epitélio escamoso adjacente e pela expansão das células de reserva do endotélio local e das criptas. Inicialmente a área lesada é coberta por células metaplásicas imaturas que eventualmente se transformam em epitélio escamoso ou colunar maduro. ▪ As alterações regenerativas são caracterizadas por arranjos de células metaplásicas colunares e imaturas com núcleos grandes e nucléolos proeminentes ou cromocentros que refletem a atividade mitótica recente. Atualmente considera-se como característica histológica típica do HPV a “coilocitosee a discariose”. Coilocitose significa célula abaulada, vacuolizada com núcleos localizados na periferia da célula. Discariose significa alteração nuclear como núcleo disforme, dividido em duas ou mais partes. Células epiteliais ▪ O colo uterino é representado pela ectocérvice e a endocérvice, que são revestidas por epitélio escamoso estratificado não queratinizado e por epitélio colunar simples, respectivamente. O ponto de união entre esses dois epitélios é chamado junção escamocolunar (JEC). A colheita das amostras citológicas no exame de prevenção do câncer de colo uterino (teste de Papanicolaou) é realizada na ectocérvice e endocérvice. Porém, a colheita tríplice (ectocérvice, “fundo” de saco vaginal e endocérvice) ainda é utilizada em alguns serviços. ▪ Células Epiteliais Escamosas O epitélio escamoso estratificado não queratinizado reveste originalmente a mucosa da ectocérvice e da vagina. Na fase reprodutiva, o epitélio escamoso estratificado apresenta as seguintes camadas: basal, parabasal, intermediária e superficial. A camada basal, ou germinativa, é responsável em condições fisiológicas pela regeneração (replicação celular). As outras camadas representam apenas diferentes estágios na maturação das células basais. Esse epitélio é influenciado pelos hormônios ovarianos, atingindo a sua máxima maturação sob a ação dos estrógenos. Por outro lado, a deficiência estrogênica, como ocorre na menopausa, leva a sua atrofia. ▪ Células Glandulares Endocervicais A superfície da endocérvice e das criptas ou glândulas endocervicais, é revestida por epitélio colunar simples. Essas células são predominantemente do tipo secretor, sendo menos comum o tipo ciliado. Na pós-menopausa, devido à deficiência estrogênica, as células são mais baixas e carecem da atividade secretória encontrada na fase reprodutiva. Durante o ciclo menstrual, sob as influências hormonais, as células endocervicais também revelam algumas modificações, como citoplasma mais alto e tumefeito na última metade do ciclo. Nos esfregaços, as células endocervicais apresentam citoplasma relativamente abundante, delicado, semitransparente, que cora fracamente em azul, às vezes com vacúolos. Os núcleos são redondos ou ovais, com alguma variação do tamanho, cromatina finamente granular exibindo cromocentros ou nucléolo. Quando as células são vistas lateralmente, assumem a forma colunar alta característica, com núcleo oval, localizado na região basal. Nessa perspectiva, quando em conjuntos, constituem os arranjos conhecidos como “fila”, ou “paliçada”. Quando as células são vistas de frente, elas se agrupam em conjuntos monoestratificados, perdem a sua forma colunar e apresentam, às vezes, bordas citoplasmáticas bem definidas, lembrando um “favo de mel”. Os núcleos arredondados mostram polaridade conservada (a distância entre os núcleos é relativamente constante, não ocorrendo sobreposição nuclear). As células endocervicais nos esfregaços raramente exibem cílios, e nesse caso o seu citoplasma cora mais intensamente que aquele das células endocervicais mucossecretoras. Estas últimas mostram citoplasma distendido por vacúolo único ou múltiplo e são mais comuns em situações de irritação crônica, como gravidez, pólipos endocervicais, ou em resposta à terapêutica hormonal, inclusive associada ao uso de pílulas anticoncepcionais. Por causa da fragilidade do seu citoplasma, as células endocervicais podem se apresentar sob a forma de núcleos desnudos. Em algumas ocasiões durante a colheita da endocérvice com a escovinha, pode ocorrer o desgarramento de grandes agrupamentos de células, verdadeiros microfragmentos de tecido. Aí as células endocervicais podem representar arranjos papilares e glandulares. É importante observar que não há estratificação nuclear nesses arranjos em condições normais. ▪ Células de Reserva e Células Metaplásicas Escamosas A metaplasia escamosa é um evento fisiológico adaptativo que ocorre após a eversão do epitélio endocervical pela ação hormonal. O processo se inicia com as células de reserva subcilíndricas, que são pequenas, indiferenciadase têm potencial de se diferenciarem em células glandulares endocervicais ou escamosas. Quando estimuladas pelo pH vaginal ácido, as células de reserva proliferam em múltiplas camadas (hiperplasia das células de reserva), representando a primeira etapa do processo de metaplasia escamosa. A seguir, as células de reserva adquirem características escamosas, constituindo a chamada metaplasia imatura. Nesse ponto as células metaplásicas começam a se estratificar e a desenvolver uma camada basal bem definida, representando a última etapa do processo, a metaplasia madura. Com a evolução do processo, as células metaplásicas se tornam mais diferenciadas e finalmente se mostram idênticas às células escamosas originais Células não epiteliais ▪ Hemácias Correspondem a células redondas, anucleadas, coradas habitualmente em laranja. As hemácias bem conservadas são relacionadas ao trauma na colheita das amostras citológicas. Quando se mostram degeneradas, lisadas, podem estar associadas a câncer invasivo. ▪ Leucócitos Polimorfonucleares Neutrófilos O tamanho dessas células é muito constante, em torno de 10 micrômetros, 1,5 vezes maior que o tamanho das hemácias. Os neutrófilos apresentam citoplasma mal definido. Os seus núcleos são lobulados, conectados uns aos outros. Nos esfregaços normais, aparecem em pequeno número, originando-se principalmente da endocérvice. Os esfregaços de mulheres histerectomizadas geralmente são livres de neutrófilos. Tais células são abundantes no processo inflamatório agudo, mas podem ser encontradas em esfregaços normais, às vezes em grande número, especialmente na segunda fase do ciclo menstrual. Atlas de Citopatologia Ginecológica ▪ Linfócitos O tamanho de um linfócito maduro é levemente maior que o de uma hemácia. O seu núcleo é circundado por escasso citoplasma basofílico. A presença de linfócitos em diferentes estágios de maturação representa cervicite crônica folicular. ▪ Plasmócitos Os plasmócitos são incomuns nos esfregaços. Eles apresentam forma oval e núcleo excêntrico redondo ou oval, com cromatina arranjada em grumos no padrão de “roda de leme”. ▪ Histiócitos Os histiócitos exibem citoplasma de tamanho variável, semitransparente, espumoso, podendo conter vacúolos pequenos ou grandes, com ou sem partículas fagocitadas. As bordas citoplasmáticas são mal definidas. Tais células são redondas ou ovais, podendo ainda ser alongadas, poligonais, fusiformes ou triangulares. O núcleo é excêntrico, frequentemente tocando a borda citoplasmática em um ponto, sem distendê-la. A forma nuclear varia de reniforme a redonda, triangular ou irregular. A cromatina é finamente granular e regular, mas pode em alguns casos apresentar-se grosseiramente granular irregularmente agrupada e às vezes mitoses são vistas. Os histiócitos mononucleados e multinucleados podem representar um achado inespecífico ou se associar a menopausa, processos inflamatórios, radioterapia e corpos estranhos. ▪ Coloração (processo inflamatório agudo ou não) ▪ Cromatina (Núcleo granular) ▪ Bacteriúria (cultura de secreção) ▪ Bastonetes ▪ Leucócitos (Granulares no núcleo) ▪ Núcleos com aproximadamente 2,5 a 3 vezes a área do núcleo de uma célula intermediária normal. ▪ Relação nucleocitoplasmática discretamente aumentada. Mínima hipercromasia nuclear, leves irregularidades da distribuição da cromatina ou da forma nuclear. ▪ Anormalidades nucleares associadas a células com citoplasma denso, orangeofílico (paraqueratose atípica). Também são incluídas nessa subcategoria, células redondas ou ovais com aproximadamente 1/3 do tamanho das células superficiais, lembrando células metaplásicas grandes ou células intermediárias das camadas mais profundas. As células escamosas exibindo alterações sugestivas porém não definitivas de infecção pelo HPV. ▪ O carcinoma escamoso invasivo do colo do útero é geralmente precedido por um espectro de alterações pré-cancerosas conhecidas como neoplasia intraepitelial cervical (NIC), que se desenvolve no epitélio escamoso metaplásico da zona de transformação do colo do útero. NIC pode estar presente no colo do útero por muitos anos antes de desenvolver uma lesão invasiva; A NIC pode regredir, persistir ou progredir. ▪ Três graus de NIC são reconhecidos com risco crescente de progressão e diminuição da probabilidade de regressão: NIC1, NIC2 e NIC3 onde NIC3 equivale a carcinoma in situ. NIC1 está intimamente associada a infecção pelo papilomavírus humano (HPV) a partir da qual não pode ser distinguida com segurança. ▪ O adenocarcinoma do colo do útero é raro quando comparado com o carcinoma de células escamosas e pode ser precedido por neoplasia intraepitelial glandular cervical de alto grau (NIGC), o que equivale a adenocarcinoma in situ (AIS). O NIGC de baixo grau é descrito, mas raramente diagnosticado. [ver Capítulo 4 - Patogênese do câncer cervical e seus precursores] ▪ As alterações celulares de carcinoma de células escamosas e adenocarcinoma também são observadas em NIC e NIGC e são representadas em preparações citológicas. O grau de anormalidade pode ser reconhecido como de baixo grau ou alto grau; Invasão pode ser sugerida em citologia, mas só é diagnosticada na histologia. A distinção dessas anormalidades e as alterações benignas e reativas fornece a base para o teste de Papanicolaou. ▪ O diagnóstico histológico de NIC1-3 refere-se ao grau de maturação de células anormais no epitélio escamoso e se reflete na citologia pela relação núcleo / citoplasma. ▪ Referências ▪ ARAÚJO, S. R. Citologia cervicovaginal: passo a passo. 3. ed. Rio de Janeiro: DiLivros. 2012. p. 13-191. ▪ GAMBONI, M.; MIZIARA, E. F. (Ed.). Manual de Citopatologia diagnóstica. São Paulo: Ed. Manole, 2011. p. 42-176.