Farmacologia da depressão

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Farmacologia da Ansiedade e Depressão
Farmacocinética: movimento (caminho) que o medicamento faz dentro do corpo 
Boca Absorvido (intestino) metabolização (fígado) Efeito de primeira passagem (metabolitos) (corrente sanguínea) Distribuição (Droga) procura seu alvo, célula onde deve agir Eliminação (rins ou fecal)
O medicamento pode ter outras vias de administração como: Endovenoso tempo de efeito mais rápido 
· Quando disponível no sangue o fármaco busca o sítio de ação (concentração da droga nesse alvo) alvo molecular mecanismo de ação da droga resposta a droga
Epidemiologia
Saúde mental é um problema de saúde pública, tendo um aumento de 25% durante o primeiro ano de pandemia Covid-19.
Causas: abuso, violência doméstica, sobrecarga de trabalho, guerra, desastres e fatores climáticos.
A prevalência do transtorno psicológico e depressão no Brasil é de 9,9%, com maior risco prevalente em mulheres, entre 30-59 anos, divorciada, com ensino superior, renda per capita de 3 salários-mínimos e residente na zona urbana.
Segundo o estudo da previdência social as principais causas de afastamento de trabalho são: depressão e ansiedade, em alguns casos esquizofrenia, no entanto essa última é relacionada a genética.
Fisiologia do sistema nervoso central
Lobo Frontal: 
· Planejamento e raciocínio logico
· Controle motor voluntario
· Personalidade e comportamento social 
· Produção da fala
Lobo Parietal: 
· Processamento e integração de informações sensoriais 
· Tato, dor, temperatura
· Percepção espacial e orientação
Lobo Temporal: 
· Audição e intepretação de sons
· Compreensão de linguagem
· Memória de lingo prazo
Lobo Occipital: 
· Processamento visual 
· Reconhecimento de faces e objetivo 
Referência: Bear, M.F - Neurociências: desvendando o sistema nervoso (2020)
Sistema Límbico: tem participação no processamento emocional, memoria, recompensa e prazer
1- Via dopaminérgica caminho neuronal que secreta dopamina (via mais especializada)
2- Via serotoninérgica caminho neuronal que secreta serotonina, hormônio do humor 
3- Via glutamatérgica responsável em inibi o sistema
Recapitulando anatomia do neurônio
Neurônio é formado por: dendrito, corpo celular e axônio.
As informações entre os neurônios são passadas sem eles se tocarem na fenda sináptica 
As trocas de informações podem ser transmitidas por meio de moléculas químicas ou elétricas, sendo mais comum as trocas químicas.
· Informação é uma corrente elétrica é convertido em estímulo químico para ser interpretado.
Neurotransmissores
· Moléculas produzidas pelos neurônios responsáveis pela “comunicação” celular
· Podem ser:
· Excitatórios: despolariza a membrana pós-sináptica. 
· Glutamato
· Aspartato
· Acetilcolina
· Inibitório: hiperpolarizam a membrana. 
· Serotonina
· Ácido y-aminobutirico (GABA)
Referência: Kandel, E.R. (2021) Principios of neural science. (7ªEd)
Síntese de serotonina é através do aminoácido de triptofano, presentes em alimentação: nos peixes, queijos e oleaginosas.
· Receptor 5-HT (serotonina)
· Origina a Melatonina 
Síntese de noradrenalina (norepinefrina) é através do aminoácido tirosina, presentes em alimentação: ovos, abacate e oleaginosas.
· Receptor: Alfa e Beta Adrenérgico
· Relacionado as demências
· Se transforma em dopamina e posteriormente em noradrenalina 
· Regulação dos níveis de glicose, batimentos cardíacos, sono e emoções
· Controle motor, cognição, compensação, prazer, humor e algumas funções endócrinas.
Ex.: pacientes com depressão e ansiedade não conseguem manter a homeostase entre os mecanismos de excitação e inibição:
· Ansioso: noradrenalina em excesso no organismo, não consegue voltar aos níveis normais
· Depressivo: diminuição ou falta de serotonina no organismo
Fenda Sináptica possui:
· Canais de retorno
· Ele pode recaptar os neurotransmissores e utilizá-los novamente pelas vesículas ou pode desativar pela MAO (MAO-A e MAO-B) presentes na crista das mitocôndrias
· MAO-A: degrada serotonina: norepinefrina > dopamina
· MAO-B: degrada dopamina >> sertralina = norepinefrina
· receptores pré-sináptico
· receptores pós-sinápticos 
DEPRESSÃO
A depressão é um transtorno mental geralmente diagnosticado quando há um mau humor persistente e não reativo e perda de todo interesse e prazer são acompanhados por uma série de sintomas: perda de peso, insônia, fadiga, perda de energia, culpa inapropriada, baixa concentração e pensamentos mórbidos de morte (80% da população apresenta esses tipos de sintomas).
Sintomas atípicos: humor reativo, aumento do apetite, ganho de peso e sonolência excessiva.
 Morbidade maior (propensão a desenvolver outras doenças)
 Perda de funcionalidade 
 Perda de criatividade 
1- Depressão sobre o olhar psicanalítico: é um distúrbio na relação materna-bebê durante a fase oral predispõe vulnerabilidade para desenvolvimento de depressão.
· Teoria de froud sugere que seja uma quebra de relação com mãe na fase oral
· Desestabilizando psicologicamente essa criança 
2- A depressão pode estar ligada a perda real ou imaginaria do objetivo
3- A introjeção de objetivos que partiram é um mecanismo de defesa invocado para lidar com o sofrimento associado com a perda do objeto 
4- Na perda do objeto, os sentimentos de raiva são direcionados ao self
· Direcionando a raiva para si mesmo.
Teorias das monoaminas 
Conjunto de serotonina, noradrenalina e dopamina 
 A diminuição das monoaminas serotonina e noradrenalina no nível da fenda sináptica induzem sintomas depressivos pois não causam a estimulação dos receptores pós-sinápticos.
· Diminuição: induz sintomas depressivos
Teoria neurotrofica 
É associa a diminuição da expressão de BDNF e atrofia de estruturas límbicas com a depressão.
· Estresse
· Predisposição genética
Como aumentar o BDNF: não existe medicamentos que faz esse aumento, o tratamento é extrair o agente causador de estresse.
Teoria glutamatérgica
Regula a neurotransmissão noradrenérgica ao nível do locus coeruleus, a neurotransmissão serotoninérgica ao nível dos núcleos da rafe e a dopaminérgica na substância negra e área tegmentar ventral.
Figura 1: fatores envolvidos nas diferentes teorias da depressão. Adaptado de Rang e Dale.
Classes farmacológicas
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Neurotransmissores envolvidos na depressão
Os medicamentos utilizados para o tratamento da depressão baseiam-se na teoria de déficit das monoaminas. 
São divididos em três classes: 
· Inibidores da recaptação de monoaminas;
· Antagonistas do receptor de monoaminas e; 
· Inibidores da monoaminooxidade.
Mecanismo de ação:
 Inibição da recaptação de monoaminas: É a classe terapêutica mais atualizada na clínica, devido à sua grande efetividade e efeitos adversos considerados seguros e pequenos. Os medicamentos dessa classe são subdivididos de acordo com o neurotransmissor de atuação.
· Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS): 
· Serotonina
· Noradrenalina
· Dopamina
Plasticidade neuronal em pacientes depressivos: os medicamentos de SNC precisa modular os neurônios do SNC.
Adaptação do sistema: o corpo precisa entender o que está acontecer entender o estímulo modulação.
Levando a criação de novos receptores (quando está no pico de produção) aí ocorre o efeito do medicamento efeito do medicamento melhora do paciente
· Tem drogas que faz efeito após 4 semanas, no geral 14 a 21 dias.
· Orientação: calma e normal devido o processo de adaptação do sistema
INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE MONOAMINAS 
Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS): 
Os ISRS são indicados para o tratamento da depressão moderada, ansiedade, transtornos alimentares (bulimia e anorexia) e transtorno disfórico pré-menstrual.
Mecanismo de ação
· Causam a inibição da recaptação de serotonina através do bloquei dos receptores pré-sinápticos de serotonina e receptores SERT, também localizados na membrana pré-sináptica
Mecanismo de ação: 
Inibição da recaptação de serotonina pelos receptores pré-sinápticos de serotonina e receptores SERT Maior disponibilidade na fenda sináptica maischances de ligação com fatores pós-sinápticos
Indicação
· Depressão moderada, 
· Ansiedade, 
· Transtornos alimentares (bulimia e anorexia) e,
· Transtorno disfórico pré-menstrual
· Causa menos efeito adversos que as demais classes 
Farmacocinética e dinâmica
· Absorvidos por via oral 
· Meia vida de 18-24 horas pico máximo no sangue do paciente 
· 2-4 semanas para efeitos devido a neuroplasticidade
Apresentação laboratorial: fluoxetina (Prozac®, Daforin®) venlafaxina (Efexor®, Alenthus®) paroxetina (Aropax®, Parox®) fluvoxamina (Luvox®, Revoc®) sertralina (Zoloft®, Asert®, Serenata®) escitalopram (Lexapro®).
Semelhança: mecanismo de ação, todos são inibidores da recaptação de serotonina.
Receptores 5-HT supraregulados Sinapse E no corpo
Após a tomada da medicação ele impede a recaptação de serotonina na fenda pré-sináptica, e realiza a expressão (modulação) de novos receptores na fenda pós-sinápticas possibilitando a ação.
Diferença: 
 Ação farmacológica secundaria diferentes.
· aumento ou diminuição dos efeitos adversos 
 Ligações em outros receptores, além do 5-HT
 Repostas individuais diferentes
Efeitos Adversos: 
· Náusea comum
· Anorexia comum
· Cefaleia 2 semanas
· Insônia ou sonolência 2 semanas
· Perda da libido e frigidez pode ser persistente 
· Perda ou ganho de peso
 Aumento rápido da serotonina, ação em outros receptores no organismo não apenas no sistema nervoso central
RISCO AUMENTADO PARA SUICIDIO CAUSALIDADE - ELE REALMENTE CAUSA O IDEALIZAÇÃO SUICIDA.
Ação serotoninérgica precoce e desregulação temporária de circuitos emocionais agitação, exacerbação da ansiedade, pensamentos negativos por até 4 semanas.
Antidepressivos tricíclicos (ADT):
Mecanismo de ação: inibição não seletiva da recaptação das monoaminas.
Receptorespré-sinaptios de noradrenalina e serotonina 
Melhora dos sintomas emocionais: transmissão serotoninérgica 
Alívio dos sintomas biológicos: transmissão noradrenergica
Efeitos apresentados pelo paciente: 
· Sedação, confusão, e falta de coordenação desaparece com 1 a 2 semanas
· Hipotensão postural noradrenalina
· Boca seca, visão embaçada, constipação noradrenalina
· Menor desempenho diurno e dificuldade de concentração 
Apresentação laboratorial: imipramina (Tifranil®), amitriptilina (Tryptanol®, Amytril®), nortriptilina (Pamelor®), clomipramina (Anafranyl®)
Inibidores seletivos de recaptação denoradrenalina (ISRN)
· Ações semelhantes aos ADT
· Menos efeitos adversos: ligação fraca aos receptores
· Mais seguros
Maior doses e Maior eficácia
Indicação: pacientes refratários, síndrome dolorosas
OUTROS INIBIDORES
· IRN
· IRND
SEGUNDO DIA DE AULA
Antagonistas do receptor de monoaminas 
 A liberação da noradrenalina para receptores pré-sinápticos desativa sua liberação
· O receptor pré-sináptico é como se fosse um “freio” impedindo que o neurônio produza neurotransmissores
Ele não é seletivo ocorre tanto para serotonina e noradrenalina
Diferente dos tricíclicos que agem no canais de retorno, ele age impedindo a recaptação dos receptores pré-sinápticos, “freando” sua recaptação – permitindo maior disponibilidade na fenda sináptica.
Usando também para pacientes com esquizofrenia.
Apresentação laboratorial: Mirtazapina (menelat), Mianserina, Trazodona (Donaren)
Sintomas: O que o paciente pode sentir: 
· Sonolência (devido o bloqueio de 5-HT1)
· Aumento de peso – estimula o apetite (estimulação de apetite por ação no hipotálamo) 
· Boca seca (bloqueio a1-adrenergico)
· Hipotensão ortostática 
· Tontura
Inibidores da monoaminooxidase (IMAO)
 A enzima monoaminooxidase (MAO) é a responsável por inativar os neurotransmissores quando estes não são mais capazes de interagir com os receptores.
Essa enzima fica localizada nas cristas mitocondriais presentes no neurônio présináptico. 
A IMAO age em um neurotransmissor por vez IMAO fica na mitocondria do neuronio
A recaptação das monoaminas da fenda sináptica e envio para as mitocôndrias é realizado pelos canais de retorno presentes na face pré-sináptica.
A MAO pode ser dividida em 2 classes, de acordo com a predileção de inativação das monoaminas:
· MAO-A: degrada serotonina e noradrenalina de forma mais rápida e eficiente que a dopamina 
· MAO-B: degrada dopamina de forma mais rápida e eficiente que a serotonina e noradrenalina.
 além da IMAO existe outras enzimas que realizam a degradação e faz a retirada dos neurotransmissores da fenda sináptica
· Ele inibe a IMAO
Apresentação laboratorial:
IMAO nãos seletivos: fenelzina, iproniazida e tranilcipromina (Parnatal) usados para inibição de recaptação de noradrenalina e serotonina
IMAO setetivo para MAO-A: clorgilina, brofaromina, befloxatona e moclobemida (Aurorix)
IMAO seletivo para MAO-B: selegilina (Jumexil)
· Pouco uso, devido aos efeitos adversos por conta dos efeitos adversos e interações alimentares.
Interação alimentar
A noradrenalina e produzida pela tiramina, substância presente em queijos e produtos curados e fermentados (queijo, cerveja etc.). causando crise hipertensiva, devido ao acúmulo de noradrenalina na fenda sináptica, quando usado com medicamento MAO-A, que não é degradada pela MAO.
Interação medicamentosa
Anestésico: usar sem vasoconstrição – quando usado com vasoconstritor aumenta a pressão podendo acarretar crise hipertensiva. 
Agentes simpaticomiméticos: reforçam estimulação adrenérgica. Ex.: descongestionantes (fenilefrina) - devido a ação pode deixar o paciente ligado e agitado.
Agentes serotoninérgicos: aumento da serotonina. Ex.: outras classes de antidepressivos.
síndrome serotoninérgica
REFERÊNCIA SUGERIDA: Neuropsicofarmacologia
EVOLUÇÃO DOS ANTIDEPRESSSIVOS
Classificação da depressão:
· Depressão leve: tratamento não farmacológico 
· Depressão moderada e grave: tratamento farmacológico
· Efeitos dos medicamentos varia individualmente 
· Eficácia semelhante, mas diferentes efeitos adversos
· Regime de aproximadamente 2 anos 
· Doenças em concomitante (hipertensão, DM, IRC etc.)? Não usar ADTs e IMAOs
· Risco de suicídio? Não usar ISRS
· Se tudo semelhantes: Uso de ISRS primeira estratégia farmacológica de depressão
ANSIEDADE
· Emoção normal em circunstância de ameaça 
Adaptativo 
· Transtorno psiquiátrico: medo e preocupação excessivos de modo exacerbado 
· Sintomas psicomotores (excitação)
· Quando a ansiedade é paralisante e tem acometimento psicomotor passa a ser transtorno psiquiátrico
Os sintomas principais são a ansiedade em si e a preocupação, ambas controlada por neurotransmissores específicos, como na imagem a seguir
Tratamento farmacológico: tem foco na diminuição da excitação, dessa preocupação exacerbada. Ele potencializa os efeitos do neurotransmissor mais inibitório do SNC o GABA.
Metabolismo do GABA
Neurotransmissor inibitório, assim como o Glutamato, porém o gaba possui efeitos maiores excitatório.
Seu percussor é a glucose glutamata GABA
 
O receptor de gaba não é específico de GABA, ele é um receptor iônico.
GABA: se liga ao canal iônico que possibilita a entrada de Íons cloro (cl-)
· Possibilitando a ação inibitória
Benzodiazepínicos 
Mecanismo de ação 
Os benzodiazepínicos (BZD) se ligam ao terceiro sítio de ligação do receptor de GABA (os outros 2 já estariam sendo ocupados pelo neurotransmissor GABA).
A ligação dos BZD causa um aumento do influxo de cloro, gerando um potencial de ação inibitório no neurônio pós-sináptico, o qual é maior quando comparado apenas à ligação do GABA
Portanto, os efeitos terapêuticos esperados estão relacionados à essa inibição, como relaxamento, tranquilização e miorrelaxamento. Podem ser utilizados também como pré-anestésicos e durante uma crise convulsiva (anticonvulsivantes).
Apresentação laboratorial: alprazolam (Frontal®), bromazepam (Lexotan®), clonazepam (Rivotril®), diazepam (Valium®), lorazepam (Lorax®), midazolam (Dormonid®), flunitrazepam (Rohypnol®)
Diferença na farmacocinética e dinâmica
Em casos de intoxicação pelo abuso dos BZD, pode-se administrar o medicamento flumazenil (Lanexat®), um antagonista do receptor de GABA, quetem a capacidade de “desligar” os BZD do receptor, e assim cessar os efeitos relacionados ao abuso.
Ações dos medicamentos em doses normais:
· Ansiolítico: 
· Alprazolam (Frontal®)
· Bromazepam (Lexotan®)
· Diazepam (Valium®)
· Efeito sedativo:
· Clonazepam (Rivotril®)
· Hipnótico:
· Lorazepam (Lorax®)
· Midazolam (Dormonid®) 
· Flunitrazepam (Rohypnol®)
O que o paciente pode sentir:
· Efeitos esperados:
· Relaxamento e tranquilização
· Miorrelaxantes, pré-anestésico, anticonvulsivante
· Adversos:
· Sedação porém aceito, devido as pessoas buscarem esse efeito como rota de fuga. 
· Incoordenação motora
· Diminuição da velocidade de raciocínio
· Confusão
· Desconexão com a realidade 
· Secura da boca e gosto amargo efeito adverso REAL
Benzodiazepínicos
					Tanto em doses terapêuticos como altas acarreta
Uso crônico/dependência
								Até 1 semana após a retirada
Sintomas de abstinência incluem: agitação, irritabilidade, insônia, cefaleia, tremores, tontura, náusea, vômitos, diarreias, fraqueza, fotofobia, despersonalização e depressão 
· Essa dependência ocorre devido a neuroplasticidade do SNC, quando suspenso o uso de forma acompanhada ou realizado o desmame farmacológico, retorna essa neuroplasticidade realizada pela medicação.
 
Em casos de intoxicação: é prescrito o antagonista do receptor de BZD
· Flumazenil (Lanexat)
Tratamento ideal para um transtorno generalizado de ansiedade: é associação de Benzodiazepínico com ansiolítico ISRS (Ex. Fluoxetina).
BZD – Novos agonistas 
Ex.: Zolpidem 
· Possui ação hipnótico
· Liga-se seletivamente ao receptor BZ subnidade a1
· Possui pouca ação miorrelaxante e anticonvulsivantes 
· Em doses terapêuticas produz efeito mínimo sbre as fases do sono
· Meia vida: 1,5 e 3,5h
· Potencializa os efeitos sedativos de agentes hipnóticos-sedativos
· Efeitos adversos: tontura, amnesia, cansaço e dores de cabeça
A ansiedade pode ser decorrente da genética
Enzima COMT responsável por degradar a dopamina (MAO- também faz a degradação) no SNC
				Mutação Genética
Diminuição da atividade da COMT			Aumento da atividade da COMT
	
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INTERVENÇÕES NÃO FARMACOLOGICAS
Ferramentas terapêuticas, ou não, que não utilizam de medicamentos e outras drogas 
· EXERCICIO FISICO 
· Quanto mais tempo durante a semana menor a chance de desenvolver depressão.
· ALIMENTAÇÃO
· Omega3: evidência baixa não é nulo pode ser utilizado 
· Triptofano: evidência baixa – efeitos adversos não é nulo pode ser utilizado 
· ANIMAL 
· FAMILIA
· AMIGOS
Causalidade: 1 em cada 9 casos de depressão poderia ter sido prevenido
· TERAPIA 
· Terapia comportamental: redução dos sintomas depressivos e ansiosos
· Terapia cognitiva-comportamental é um tratamento eficaz para transtornos de ansiedade infância e adolescência
· MUSICOTERAPIA
· ACUPUNTURA
CONTEUDO EXTRA
Antidepressivos no controle da dor
Dor: “experiencia sensorial e emocional desagradável associada a um dano tecidual real ou potencial” IASP
Dor neuropática 					Dor nociceptiva
 (SNC + nervos)					(estímulo da via dolorosa)
· Inibida pelas vias serotoninérgica e noadrenérgica 
· Uso de ISRS e ISRN
· Redução da percepção da dor
Novas terapêuticas para depressão e ansiedade 
Uso de canabidiol
CBD: tem uso como ansiolítico, antipsicótico e antidepressivo
· Perfil de risco-benefício positivo produção em larga escala
· Desenvolvimento de protocolos terapêuticos 
Uso de Psilocibina para depressão vem da extração do cogumelo
· Redução da ansiedade em pacientes em cuidados paliativos
 Apresenta taxa de remissão de 45% 
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