Ciclo menstrual - Aula Prof. Felipe Costa

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Ciclo Menstrual
O ovário tem duas funções importantes:
Foliculogênese: desenvolvimento folicular, recrutamento, seleção e dominância
Esteroidogênese: síntese dos hormônios sexuais, androgênios, estrogênios e progesterona.
Par que o ciclo menstrual ocorra de forma adequada são necessárias a integração e a integridade, tanto anatômica quanto funcional do eixo hipotálamo-hipófise-ovário-endométrio. Uma alteração em qualquer nível destes eixos pode levar a alterações do ciclo menstrual.
Aqui o controle neuro-endócrino do ciclo menstrual, ao passo que, os opióides a endorfinas, eles fazem um controle negativo no hipotálamo, inibindo a liberação do GnRH, da mesma forma a dopamina. Numa situação de hiperprolactinemia, aumenta a dopamina para tentar regular a prolactina e essa dopamina inibe a liberação de GnRH, levando há alterações do ciclo menstrual. A endorfina e os opioides, aquelas pacientes que fazem muita atividade física, liberam muita endorfina e muito opioide, também acabam fazendo uma ação de retrocontrole negativo do GnRH em nível hipotalâmico no núcleo arqueado. Nós precisamos do GnRH para estimular a hipófise, a liberação de gonadotrofinas, e essas gonadotrofinas agindo no ovário.
Da mesma forma, dieta, exercício físicos intensos e estresse também levando a liberação do hormônio liberador da corticotrofina, fazendo que aumente o ACTH, que vai levar ao aumento do cortisol, que também age a nível hipotalâmico e libera endorfina, de novo, diminuindo o GnRH. Então isso explica por que temos o estresse causando alteração do ciclo menstrual. Aumento do ACTH, cortisol e endorfina diminuindo GnRH. 
Essas várias patologias que podem levar a alterações do ciclo menstrual, ou fatores ambientais que podem levar a essas alterações, como: hiperandrogenismo, hiperprolactinemia, estressa, anorexia, exercício físico. Se essa patologia se mantém, ou dependendo do nível de androgênios, ou dependendo do nível de prolactina, ou se esse estressor fator externo se manter, a alteração do ciclo menstrual acontece nessa sequência: 
 
Algumas vezes só tem alteração do ciclo com irregularidade menstrual, mas se o fator persistir, a paciente fica em amnorreia.
Ciclo menstrual normal
No início do ciclo, o FSH mais está elevado, o que vai fazer o desenvolvimento folicular, estes folículos em desenvolvimento vão produzir estrogênio, estradiol principalmente, e também inibina B. o aumento de estrogênios e inibina B fazem um feedback negativo em nível hipotálamo-hipófise, e então o FSH começa a diminuir. No momento em que há muito estradiol produzido, isso se dá basicamente por ação do folículo dominante, teremos então um feedback positivo sobre a hipófise, e vai haver então a liberação do pico ovulatório de LH. 36h após o pico ovulatório de LH vai ocorrer a ovulação. O folículo dominante vai sofrer luteinização das células granulosas, formando o corpo lúteo. O corpo lúteo passa a produzir altas concentrações de progesterona e inibina A. o corpo lúteo também produz estrogênio e estradiol.
A ação dos estrogênios na primeira fase do ciclo leva a proliferação endometrial. Com a ovulação e as altas concentrações de progesterona temos a transformação deste endométrio de proliferativo em secretor, tudo preparando para a implantação.
Nas pacientes que usam anticoncepção hormonal isto não ocorre, pois há um bloqueio do eixo.
Na fase secretora do endométrio, teremos aumento das glândulas, artérias mais espiraladas, tudo para melhorar a vascularização e o aporte de nutrientes para esse embrião que irá se implantar ali.
Oogênese
A mulher na vida intrauterina, as células germinativas dela sofrem mitose até 20 semanas de gestação, em torno de 6 a 7 milhões de oogônias. Ao nascimento, esse número já reduziu para 1 milhão, e na puberdade cerca de 300 mil óvulos. Na época da menopausa não existem mais oócitos. 
Ao cessar o processo de mitose, as oogônias passam a ser chamadas de oócitos, nessa ocasião entram e meiose para preparar a produção do óvulo haploide, param na prófase da primeira divisão meiótica, e ficam parados nessa fase, até morrer, ou evoluir para oócitos maduros na ocasião da ovulação.
Foliculogênese
Ao longo da vida, alguns folículos se desenvolvem e amadurecem, mas a maioria dos folículos vai sofrer atresia. Alguns vão chegar a folículos maduros, vão produzir esteroides e vão ovular. Quando uma criança do sexo feminino nasce, cada folículo está circundado por apenas uma camada de células granulosas, o que chamamos de folículo primordial. Durante toda a infância o óvulo fica estacionado nesse estágio, na prófase da divisão meiótica, até porque, na infância, não terá gonadotrofinas, o eixo estará bloqueado para estimular este folículo e fazer o desenvolvimento folicular.
Lá na puberdade quando a hipófise começa a liberar a gonadotrofinas, começa a ter o desenvolvimento folicular. Do folículo primordial para o folículo primário independe da ação de gonadotrofinas. A partir de pré antral, antral para chegar em folículo ovulatório, precisa da ação das gonadotrofinas, principalmente do FSH. Do folículo pré antral para o folículo ovulatório, vai aumentando o número de células da granulosa, e também a produção do antro e do líquido folicular, e dentro do líquido folicular está o óvulo. Os folículos podem estar em 4 estágios fisiológicos: repouso, crescimento, degeneração, ou estão prontos para ovular.
A cada ciclo, um pool de folículos é recrutado, pouco são selecionados, e apenas um chega a dominância. O recrutamento dos folículos ocorre na fase lútea tardia. No início do ciclo quando a mulher está menstruada, ocorre a seleção. 
A atresia folicular caracteriza-se pela destruição do oócitos e das células da granulosa, a atresia é um processo contínuo podendo ocorre em qualquer estágio do desenvolvimento folicular, e durante a vida da mulher apenas 500 serão ovulados, os únicos a escapar da atresia. Isso é programação genética e independente da mulher estar usando pílula ou não isto vai ocorrer.
Esteroidogênese
A esteroidogênese ovariana é explicada pela teoria das duas células duas gonadotrofinas. Na célula da teca, o LDL colesterol sob a ação do LH, é transformado em androgênios: testosterona e androstenediona. Estes esteroides por sua vez, chegam a célula da granulosa, e sob a ação do FSH que vai ativar a enzima aromatase, a androstenediona e transformada em estrona e a testosterona é transformada em estradiol.
Na fase folicular vai ocorrer a transformação do colesterol em androstenediona e testosterona, e a transformação sob influência da aromatase em estrona e estradiol. Já na fase lútea teremos a formação de progesterona, que vem da pregnolona.
Como ocorre a seleção do folículo dominante?
O mecanismo ainda não é conhecido. O início do desenvolvimento ocorre no primeiro dia da menstruação, e evolui até a ovulação. Paralelamente ao desenvolvimento do folículo dominante, os folículos pré antrais vão morrer, vão sofrer atresia. 
Dois fatores principais contribuem pra atresia dos folículos não selecionados: a supressão do FSH plasmático elo feedback negativo do estradiol e da inibina. Diminuindo o FSH, diminui a ação da enzima aromatase, menor a conversão de androgênios em estrogênios. Ocorre então acúmulo de androgênios no interior do folículo, interrompendo a proliferação das células da granulosa. Esse é o mecanismo que na SOP todos os folículos são microfolículos, pelo acúmulo de androgênios.
O folículo dominante é protegido da atresia pelo suprimento sanguíneo sadio, o FSH acumulado no líquido folicular, e uma maior quantidade de receptores pra FSH possibilita que ele continue o seu desenvolvimento. O folículo dominante vai produzir altas concentrações de estradiol, e essa elevação do estradiol vai propiciar o pico ovulatório de LH. O estradiol vai inibir o crescimento dos outros folículos, alterar o muco cervical deixando-o filante e viscoso, ajuda no peristaltismo tubário, prepara o endométrio uterino para a ação da progesterona.
O pico de LH no meio do ciclo é extremamente importante,sendo essencial em diversos momentos:
Retomada da meiose do oócito, faz a maturação final do óvulo, ocasionando a produção de um gameta maduro;
Luteinização das células da granulosa e formação do corpo lúteo;
Ativação de enzimas proteolíticas que degradam a parede do folículo;
Produção aumentada de prostaglandina que causa hiperemia e edema local;
Aumento da secreção de progestetora;
Ovulação 36h após o seu pico.
O folículo roto do processo de luteinização vai formar o corpo lúteo. O corpo lúteo vai manter a produção de LH que, caso ocorra a fecundação do óvulo, vai assegurar a integridade morfológica e funcional do corpo lúteo. Se não ocorrer a gravidez o corpo lúteo vai regredir, vai ocorrer apoptose e necrose das células lúteas, dando origem ao corpo albicans. Se ocorrer a fecundação, com a formação do tecido trofoblástico, mais precisamente o sinciciotrofoblasto, vai começar a produção do HCG, com estrutura química muito semelhante ao LH, e então o HCG passa a manter a função do corpo lúteo, e fazer com que ele não sofra a luteólise. A manutenção do corpo lúteo é essencial nesse período inicial da gravidez (primeiro trimestre) para manter os níveis adequados de progesterona e estrogênio, até que a placenta possa cumprir este papel.
No momento em que as células do folículo da camada granulosa foram luteinizadas, a célula da granulosa passa a ter receptor de LH, o LH então mantém o corpo lúteo produzindo progesterona e estradiol. Após a degeneração do corpo lúteo as células luteinizadas são substituídas por tecido fibroso, o corpo albicans. O corpo lúteo é um corpúsculo endócrino temporário, formado a partir do folículo pós ovulatório.
Quando não ocorre a gravidez, a regressão do corpo lúteo ocasiona a queda da progesterona e do estrogênio, causando um espasmo nas artérias espiraladas, secundária a maior produção de prostaglandinas, e isto vai levar a isquemia do endométrio, e consequentemente eliminação da decídua funcional, que é a menstruação. A liberação de prostaglandinas vai estar aumentada nessa fase, o que explica as cólicas menstruais. Leucócitos e macrófagos invadem o estroma e começam a fagocitar esse tecido isquêmico. O objetivo disto é oferecer resistência às infecções da superfície endometrial, que está descoberta após a descamação. As prostaglandinas são produzidas durante todo o ciclo menstrual, mas tem maios concentração aqui. Então pode-se dizer que a menstruação é um processo inflamatório.
A duração do ciclo menstrual é determinada pela velocidade e pela qualidade do desenvolvimento folicular, varia entre uma mulher e outra, e pode variar entre os ciclos. A fase folicular é que é variável, e isso vai depender da velocidade dessa fase folicular, tanto eu aquela paciente que está na perimenopausa tem um ciclo mais curto, porque o FSH está elevado, o desenvolvimento folicular vai ser mais rápido, fase folicular mais curta, ciclo mais curto. A fase lútea tende a ser fixa em 14 dias.
O sangramento menstrual tem duração média de 3 a 7 dias, a duração do ciclo de 21 a 35 dias, com média de 28, o ciclo dentro desses padrões é considerado normal, ou seja, eumenorreico.