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Leishmaniose
Conceito:
As leishmanioses são doenças infecciosas, não contagiosas, causadas por protozoários do gênero Leishmania
e transmitida ao homem pela picada do flebótomo fêmea infectado, que é o vetor da doença.
Podem adquirir formas clínicas muito distintas, dependendo da interação entre o parasita e a resposta imune
do hospedeiro, além de alguns fatores associados ao vetor.
De modo geral, dividimos as leishmanioses em leishmaniose tegumentar (LT) e leishmaniose visceral (LV), ou
calazar.
Estas são doenças completamente diferentes e causadas por espécies diferentes de Leishmania:
- a LT é causada por espécies com tropismo por pele e mucosas
- a LV, por espécies com tropismo por órgãos do sistema reticuloendotelial (medula óssea, fígado e
baço).
Epidemiologia:
Trata-se de um problema de saúde pública:
- incidência anual de aproximadamente dois milhões de casos novos
- prevalência de 12 milhões de pessoas infectadas no mundo.
- É uma doença de notificação compulsória, assim como a leishmaniose visceral.
As espécies dermotrópicas pertencem a dois subgêneros: Viannia e Leishmania
Está amplamente distribuída, porém é difícil estimar sua prevalência em razão da subnotificação.
A prevalência está associada à
- idade, possivelmente relacionada com a aquisição de imunidade e fatores de risco, incluindo a
presença de animais domésticos, roedores e outros mamíferos hospedeiros.
- condições ecológicas dos mosquitos, incluindo hábitats sombreados e úmidos em fendas e tocas de
mamíferos.
A urbanização, o desmatamento e a migração resultaram em mudanças nos padrões da doença, com
ocorrência da transmissão em ciclos peridomésticos
A LT é primariamente uma zoonose, sendo o envolvimento humano secundário e associado a essas
modificações que o ser humano provoca no meio ambiente:
- Com a adaptação dos vetores ao ambiente domiciliar e peridomiciliar, seguida de crescente
envolvimento humano, hoje a LT é considerada uma antropozoonose.
Diferentes espécies de mosquito estão associadas à transmissão de diferentes espécies de Leishmania.
- As espécies que causam LC apresentam, em sua maioria, um ciclo de transmissão zoonótica
(adquiridas de outro mamífero), com exceção da Leishmania tropica, que frequentemente é
antroponótica (transmitida entre seres humanos).
- Normalmente, a LV é antroponótica (no caso de Leishmania donovani) ou zoonótica (no caso da
Leishmania infantum).
Transmissão:
Apresenta como principais reservatórios: animais silvestres (gambás, roedores, tamanduás), animais
domésticos (cães, equinos) e o próprio ser humano.
A transmissão apresenta padrões silvestre, rural, periurbano e urbano, em ordem decrescente de importância.
Transmissão silvestre:
- Ocorre quando o ser humano entra em contato com o ambiente silvestre onde ocorre enzootia e
adquire a infecção de animais
- Em geral, acomete índios nativos, trabalhadores que adentram a mata, como profissionais que
exercem atividades ligadas ao extrativismo, pesquisadores, entre outros, além de poder associar-se
a ati-vidades de lazer (ecoturismo) e à derrubada de florestas para construção de estradas ou
ocupações.
- animal silvestre reservatório → flebótomo fêmea infectada → animal silvestre sadio, na
leishmaniose silvestre
- animal silvestre reservatório→ flebótomo fêmea infectada→ homem
A transmissão rural e a transmissão periurbana geralmente estão associadas à proximidade desses ambientes
às áreas de matas residuais:
- Os flebotomíneos vetores apresentam raio de voo de aproximadamente 500 metros e podem carregar
o parasita do ambiente de mata para os arredores habitados.
Transmissão urbana:
- É pouco frequente
- Não está completamente explicada
- Algumas hipóteses levantadas para explicar esse fenômeno incluem a domesticação dos vetores e a
crescente importância de animais domésticos como reservatórios.
- homem ou cão doente → flebótomo fêmea infectado → homem suscetível; nesse caso, a LT
acomete pessoas de todas as idades e sexos indistintamente.
Quanto ao perfil de indivíduos acometidos:
- A LT ocorre em ambos os sexos e em todas as faixas etárias
- Há predomínio entre maiores de 10 anos, representando 90% dos casos, e no sexo masculino, com
74% dos casos, refletindo o frequente caráter ocupacional da doença.
- Entretanto, um fenômeno que caminha junto à urbanização da LT é o aumento de mulheres e
crianças infectadas, refletindo a infecção domiciliar e peridomiciliar.
Ciclo biológico
Parasita
Protozoários da ordem Kinetoplastida, família Trypanosomatidae, gênero Leishmania.
As espécies dermotrópicas pertencem a dois subgêneros: Viannia e Leishmania.
Ciclo das leishmanias
As leishmanias são protozoários digenéticos -> apresentam fases diferentes de desenvolvimento no intestino
de insetos flebotomíneos e no interior de células mononucleares de mamíferos.
A infecção do flebotomíneo ocorre quando a fêmea do inseto pica o reservatório mamífero durante o repasto
sanguíneo
Juntamente com o sangue, ingere macrófagos parasitados por leishmanias, que nesse momento se
encontram a flageladas, chamadas amastigotas.
Dentro do aparelho digestivo do flebotomíneo, as amastigotas são liberadas dos macrófagos, sofrem divisão
binária e transformam-se em formas flageladas, chamadas de promastigotas.
Estas continuam a multiplicar-se e começam a migração dentro do aparelho digestivo do inseto.
Durante a migração para a porção anterior do trato digestivo, as promastigotas sofrem alterações
bioquímicas em suas membranas, responsáveis pela origem da forma infectante, a promastigota metacíclica.
Nesse estágio, entre as principais alterações, ocorrem variações na porção glicídica da molécula de
lipofosfoglicano (LPG) ancorada na superfície de sua membrana e que serão importantes para a resistência e
evasão imune do protozoário após sua inoculação no organismo do hospedeiro vertebrado.
O ciclo no inseto geralmente dura entre 3 e 5 dias, de acordo com a espécie de leishmania.
No ciclo epidemiológico da LT, o inseto flebotomíneo representa o elo entre os reservatórios e o ser humano,
que se comporta apenas como hospedeiro acidental.
A partir da inoculação das promastigotas, ocorrerão interações entre o parasita, moléculas e células do
sistema imunológico do hospedeiro, saliva e fluidos digestivos do inseto vetor, que determinarão a morte ou a
resistência das leishmanias e, a seguir, o desenvolvimento ou não da leishmaniose.
Vetores e reservatórios
Os vetores das leishmanias são insetos da ordem Diptera, os flebotomíneos (subfamília Phlebotominae).
No Novo Mundo são encontradas espécies dos gêneros Lutzomyia e Psychodopygus, enquanto no Velho Mundo
há registros de espécies do gênero Phlebotomus.
Popularmente, os flebotomíneos são conhecidos como mosquito-palha, tatuquira, birigui ou cangalha, entre
outros nomes.
Os reservatórios das leishmanias são mamíferos silvestres, sinantrópicos e domésticos.
Muitos reservatórios ainda não são conhecidos e outros são apontados como possíveis, pois já houve o
isolamento de leishmanias nesses animais sem, contudo, a definição de seu papel na cadeia de transmissão
da leishmaniose.
Até o momento, acredita-se que o ser humano seja um hospedeiro acidental, sem importância na cadeia de
transmissão, não havendo transmissão homem a homem.
Fisiopatologia:
A infecção humana inicia-se após a inoculação das promastigotas metacíclicas na pele. A partir desse
momento, o parasita inicia o processo de escape às defesas imunológicas inespecíficas do organismo.
A maioria das leishmanias é destruída por ação lítica do complemento e outras por ação de neutrófilos e
eosinófilos.
Células NK (natural killer) -> importantes no controle da infecção -> ação citotóxica + fonte de interferon
gama (IFN-g) - importante para ativação macrofágica e controle da infecção
A evolução ou interrupção da infecção humana dependerá do
- perfil imunogenético do indivíduo -> determinante da resposta imune celular
- virulência relacionada com a espécie
- cepa de leishmania infectante.
Entre os aspectos do parasita, após sua entradano hospedeiro:
- moléculas de glicoconjugados (lipofosfoglicanos – LPG) e glicoproteínas, presentes em sua
membrana favorecem a fixação de componentes do complemento, C3b e iC3b,
- Esses componentes são responsáveis por impedir a lise mediada por complemento -> adesão do
parasita à membrana plasmática do macrófago, permitindo sua fagocitose e desenvolvimento
intracelular -> algumas dessas ligações são responsáveis pela sobrevida do parasita dentro da célula
hospedeira, inibindo mecanismos de defesa dos macrófagos, como a produção de óxido nítrico.
Interferência da saliva do inseto:
- O maxadilan presente na saliva, por exemplo, é uma substância vasodilatadora com propriedades
imunossupressoras
- Ele é capaz de inibir a atividade apresentadora de antígeno dos macrófagos, além de inibir a
secreção de citocinas pró inflamatórias por linfócitos Th1.
Após a adesão e a fagocitose das leishmanias, ocorre ativação de processos respiratórios dos macrófagos ->
produção de peróxido e superóxido de hidrogênio -> altamente tóxicos ao parasita -> transformação das
promastigotas em formas resistentes a flageladas, as amastigotas, que passam a multiplicar-se por divisão
binária.
Células de Langerhans e as células dendríticas da derme, tipos celulares apresentadores de antígeno para
linfócitos T CD4 em linfonodos regionais
- A partir desse momento, é ativada a resposta imune adquirida, antígeno-específica
- Após a apresentação de antígenos de leishmânias aos linfócitos T de linfonodos regionais, ocorre
estímulo à diferenciação de subpopulações de linfócitos T CD4 Th1 ou Th2,
- As citocinas liberadas pelos linfócitos irão regular a ati-vidade dos macrófagos para eliminação ou
manutenção do parasita, respectivamente
Interação entre parasita e hospedeiro -> a apresentação clínica da LT é bastante variável, podendo ser
classificada como uma doença espectral, variando do polo anérgico (polo negativo) ao hiperérgico (polo
positivo).
- No polo anérgico encontra-se a forma clínica chamada de leishmaniose difusa, na qual há desvio da
resposta imunológica para a produção de células T CD4 Th2 secretoras das citocinas IL-4, IL-5, IL-6,
IL-10 e IL-13, responsáveis por modular a atividade do macrófago, permitindo a persistência do
parasita no hospedeiro.
Portanto, na leishmaniose difusa, não há estímulo à imunidade celular responsável por eliminar o
micro-organismo intracelular, ocorrendo menor agressão tecidual e ausência de necrose nas lesões.
Assim, as lesões são fechadas e ricamente parasitadas, e há a cronicidade do quadro, que persiste
por anos e responde mal aos tratamentos disponíveis até o momento.
- Por outro lado, no polo hiperérgico, encontra-se a forma mucosa da LT, cuja resposta imune está
desviada para a produção de linfócitos T CD4 Th1 que secretam citocinas pró inflamatórias IL-2,
IFN-g e TNF-a, responsáveis pela ativação de macrófagos e eliminação de parasitas intracelulares.
Nesse caso, a ativação do macrófago resulta na produção de óxido nítrico que, juntamente com o
estresse oxidativo, representa importante mecanismo de eliminação do parasita.
Nessa forma clínica, a imunidade celular encontra-se bastante exacerbada.
Há intensa reação inflamatória e destruição do parasita, assim como do tecido ao redor; por isso,
trata-se de uma forma clínica com grandes áreas de necrose, determinando lesões mutilantes com
baixa carga parasitária local.
As outras formas de leishmaniose tegumentar estão inseridas no intervalo entre os polos, podendo um mesmo
paciente evoluir dentro desse espectro ao longo do tempo.
Do polo anérgico ao hiperérgico, as formas intermediárias são:
- leishmaniose disseminada, a cutânea localizada e a cutaneo-mucosa.
-
Nesse sentido, foi descoberto que as células de Langerhans, mais do que apresentadoras de antígeno, são
capazes de induzir um estado de supressão imunológica, atuando como um fator de evasão do parasita à
resposta imune mediada por células T.
- enquanto a densidade das células de Langerhans aumenta ao longo do espectro clínico imunológico
da infecção por L. amazonensis, no sentido do polo anérgico da leishmaniose (forma cutânea difusa),
a densidade das células T CD4 e T CD8 aumenta em sentido inverso, ao longo do espectro da infecção
por L. brasiliensis, no sentido do pólo hiperérgico (forma mucosa).
- Assim, sugere-se que as células de Langerhans poderiam modular uma estimulação
antígeno-específica T CD4 tipo Th2, o que explicaria a tendência de a infecção por L. amazonensis
cursar com supressão da resposta imune e ser responsável por formas clínicas com menor
inflamação e maior riqueza parasitária.
Manifestações clínicas:
Em geral, após a picada do vetor, é formada uma sero-pápula ou apenas uma pequena mácula eritematosa
puntiforme no local, representando a resposta inflamatória inespecífica aos antígenos inseridos pelo
flebotomíneo.
•Forma cutânea difusa: máculas, pápulas, nódulos e áreas de infiltração (forma rara de difícil tratamento)
- A etiopatogênese da forma difusa não está completamente esclarecida.
- Sabe-se que a espécie e a cepa da leishmanias são fatores envolvidos, associados a fatores
intrínsecos do hospedeiro, como perfil genético e imunidade celular imatura, o que explica a maior
incidência em crianças.
- Em geral, é uma doença adquirida na infância e que persiste progressiva e lentamente ao longo de
anos.
- As lesões clássicas são nódulos queloidianos, mas, em geral, ocorrem lesões polimórficas.
- O que chama a atenção é que não ocorre ulceração inerente à leishmaniose, a qual pode ser
secundária a trauma e ulceração da superfície que recobre a lesão. Classicamente, não ocorrem
lesões mucosas.
- Deformidades ósseas podem ser observadas tanto por infecção da pele e extensão ao osso
subjacente como por osteomielite leishmaniasis, na qual são observadas leishmanias invadindo o
tecido ósseo.
- Esse quadro clínico representa o polo anérgico da LT, na qual o contexto inflamatório é de citocinas
secretadas por linfócitos Th2, o que garante a sobrevivência das leishmânias no tecido e a ausência
de resposta imunológica celular específica.
- Quanto ao diagnóstico, a IDRM é classicamente nega-tiva e a sorologia, geralmente positiva. A
pesquisa direta de parasitas e a cultura apresentam alta sensibilidade devido à alta parasitemia nas
lesões.
•Forma cutânea disseminada: lesões ulceradas em todo o corpo
- Essa é uma forma de LT caracterizada pela disseminação do parasita.
- O quadro geralmente inicia-se com uma ou poucas lesões que, após alguns dias, se disseminam por
todo o tegumento, podendo inclusive apresentar acometimento mucoso.
- Por definição, considera-se o diagnóstico da forma disseminada quando ocorrem seis ou mais
lesões, acometendo dois ou mais segmentos corporais, geralmente com acometimento do segmento
cefálico.
- Durante a disseminação, podem ocorrer sintomas gerais, como febre e calafrios.
- Em geral, as lesões metastáticas surgem como pápulas inflamatórias, pústulas (lesões acne-símiles)
ou pápulas crateriformes
•Forma cutânea localizada: geralmente úlceras de bordas elevadas e fundo granuloso, mas podem ocorrer
lesões impetigoides, ectimatoides, vegetantes, verrucosas, tuberosas, liquenoides, localizadas na pele. É
frequente a presença de linfangite e/ou adenopatia satélite
- A LT cutânea localizada é considerada a forma clínica central do espectro clínico imunológico da
leishmaniose.
- A lesão típica é uma úlcera arredondada ou ovalada com bordas elevadas, eritemato infiltradas (“em
moldura”), e fundo limpo e granuloso.
- Uma forma comum de LT cutânea localizada é a esporotricoide, na qual as lesões encontram-se
dispostas em cadeia, seguindo o trajeto linfático, podendo haver úlceras, linfonodos, nódulos
subcutâneos e linfangite.
- As lesões são mais comuns em áreas expostas do corpo, como membros inferiores e superiores e
cabeça.
- No diagnóstico, por tratar-se do ponto central do espectro, a IDRM geralmente é positiva e a sorologia
apresenta sensibilidade de 70%, mas com títulos baixos, sendo pouco utilizadapara diagnóstico
devido à alta incidência de falso-positivos por reação cruzada com outros micro-organismos
•Forma cutaneomucosa: lesões cutâneas múltiplas e em diferentes estágios evolutivos, predominantemente
na face e nos membros superiores. Na maioria dos casos, as lesões da mucosa são consequência de lesões
cutâneas.
•Forma mucosa (cavidades nasais, faringe, laringe e boca): lesões infiltrativas, polipoides, ulceradas e
destrutivas, inclusive perfuração de septo nasal e/ou palato, atrofia da mucosa nasal
- Essas formas clínicas representam o polo hiperérgico da LT e se expressam clinicamente por lesões
necro-hemorrágicas destrutivas, localizadas em mucosas de vias aéreas superiores, principalmente
em septo nasal anterior.
- Felizmente, ocorrem em cerca de 5% dos casos.
- O acometimento mucoso pode ser tardio, quando surge após a cura da lesão cutânea;
- indeterminado, quando não há história prévia de lesão cutânea;
- concomitante, quando o acometimento mucoso surge a distância, mas é simultâneo ao
acometimento cutâneo;
- contíguo, quando o acometimento mucoso surge por extensão à mucosa de lesões de pele
periorificial;
- primário, quando ocorre inoculação do parasita diretamente sobre a mucosa (p. ex., após picada do
flebotomíneo no lábio).
- Os principais sinais e sintomas incluem obstrução nasal, epistaxes recorrentes, associadas ou não a
crises esternutatórias, ardor e/ou dor à respiração forçada, rinorreia, formação de crostas e até
eliminação de tecido necrosado. A mucosa pode apresentar aspecto eritemato infiltradas, granuloso
ou ulcerado.
- Em ordem de frequência, as lesões mucosas manifestam-se, principalmente, no nariz, no pala-to
duro, na faringe e na laringe.
- A resposta inflamatória celular é tão intensa na LT mucosa, que a IDRM costuma ser fortemente
positiva, podendo haver formação de bolha ou ulceração local.
Diagnóstico
Exames complementares
•Pesquisa direta do parasita: material obtido por escarificação da borda da lesão ulcerada, ou da superfície de
lesão não ulcerada, e por compressão de fragmento de biopsia sobre uma lâmina
- A biópsia deve ser realizada mediante coleta de fragmento que contenha dois terços de borda e um
terço de fundo ulcerado e, no caso de lesão fechada, por meio da coleta de fragmento da região que
apresenta maior infiltração tecidual. Nessas regiões, geralmente há maior concentração de parasita
e, portanto, maior sensibilidade da pesquisa.
•Biopsia: para exame histopatológico e imuno-histoquímico
•Cultura: meios NNN e LIT
•Inoculação em animais (hamster)
•Intradermorreação de Montenegro: teste intradérmico com 0,1 mℓ de antígeno padronizado, leitura após 48 a
72 h. Negativo 5 mm
- No teste, aplica-se uma suspensão de antígenos (antígeno de Montenegro) na face anterior do
antebraço e em 48 a 72 horas é feita a medida da área infiltrada (“enduração”), que representa a
resposta imune celular tardia específica aos antígenos da leishmânia.
•Testes sorológicos: reação de imunofluorescência indireta (IFI) e teste imunoenzimático (ELISA).
Comparar Leishmaniose Tegumentar e Leishmaniose Visceral
São reconhecidas duas grandes apresentações clínicas da leishmaniose: a forma tegumentar (LT), que inclui
as formas cutânea, mucocutânea e mucosa; e a visceral.
A diferenciação das formas da doença depende da espécie de Leishmania envolvida e da resposta imune do
hospedeiro.
A forma cutânea pode evoluir para cura espontânea, deixando cicatrizes e, dependendo da espécie de
Leishmania, a infecção pode evoluir para leishmaniose cutânea difusa, recidivante ou mucosa, com lesões,
muitas vezes, desfigurantes.
Leishmaniose visceral (LV) é a forma mais grave da infecção por Leishmania spp, sendo fatal em quase todos
os casos, se não tratada.
Manifestações clínicas da LV:
•Pode se apresentar como infecção inaparente ou na forma oligossintomática
•Forma clássica: febre intermitente ou contínua, emagrecimento progressivo, hepatoesplenomegalia,
micropoliadenopatia generalizada, pancitopenia, hipoalbuminemia e hiperglobulinemia.
Na fase final, podem ocorrer icterícia, epistaxe, gengivorragias, petéquias, equimoses, edema e ascite
Exames complementares
•Pesquisa direta de Leishmania, cultura e PCR em aspirado de medula óssea
•Biopsia hepática e/ou de linfonodo para histopatológico e cultura
•Exames sorológicos: reação de imunofluorescência indireta (IFI) e teste imunoenzimático (ELISA)
•PCR em sangue periférico
•Hemograma completo: anemia, leucopenia e plaquetopenia
•Proteinograma ou eletroforese de proteínas séricas: aumento de gamaglobulina e queda de albumina
•VHS aumentado
•IDR de Montenegro é negativa, tornando-se positiva após a cura.
Referências bibliográficas:
Goldman, Lee, e Andrew I. Schafer. Goldman-Cecil Medicina. Disponível em: Minha
Biblioteca, (26th edição). Grupo GEN, 2022.
Azulay, Rubem D. Dermatologia, 7ª edição. Disponível em: Minha Biblioteca, Grupo GEN,
2017.
Lyon, Sandra, et al. Dermatologia Tropical. Disponível em: Minha Biblioteca, MedBook
Editora, 2017.
Porto, Celmo, C. e Arnaldo Lemos Porto. Clínica Médica na Prática Diária. Disponível em:
Minha Biblioteca, Grupo GEN, 2015.
Gontijo, Bernardo, and Maria de Lourdes Ribeiro de Carvalho. "Leishmaniose tegumentar
americana." Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 36 (2003): 71-80.
Marcondes, Mary, and Claudio Nazaretian Rossi. "Leishmaniose visceral no Brasil." Brazilian Journal
of Veterinary Research and Animal Science 50.5 (2013): 341-352.
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