Tema 4 - Processos Farmacodinamicos

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Processos farmacodinâmicos
Aqui veremos os processos farmacodinâmicos, a caracterização dos receptores farmacológicos e suas
vias de sinalização, além dos parâmetros importantes para a avaliação da segurança dos fármacos. Este
conteúdo é fundamental para profissionais da saúde, pois permite compreender a ação dos fármacos em
seus receptores, prever ações terapêuticas e adversas, e analisar o risco-benefício das terapias,
assegurando um tratamento eficaz e seguro.
Profa. Anna Claudia Silva
1. Itens iniciais
Objetivos
Definir os princípios farmacodinâmicos com base no conceito de receptores farmacológicos.
 
Descrever os mecanismos de sinalização das diferentes famílias de receptores e os critérios de
segurança de um fármaco e suas variações individuais.
Introdução
A farmacodinâmica é o estudo dos efeitos fisiológicos, bioquímicos e celulares dos fármacos e seus
mecanismos de ação. Esses efeitos resultam da interação dos fármacos com seus componentes
macromoleculares (receptores), a fim de que uma resposta terapêutica seja produzida. A maioria dos
fármacos precisa se ligar a um receptor para desencadear seu efeito, e essa ligação instaura a primeira parte
de uma série de eventos que ocorrerão em cascata.
 
A maioria dos receptores dos fármacos está localizada nas membranas das células, mas também pode estar
em compartimentos intracelulares específicos, como o núcleo, e compartimentos extracelulares, como os
fármacos que interagem com os fatores da coagulação e mediadores inflamatórios.
 
Alguns fármacos mais recentes têm propriedades bem diferentes das dos fármacos tradicionais. A engenharia
genética permitiu a utilização de enzimas geneticamente modificadas e de anticorpos monoclonais,
configurando um grupo novo de fármacos – os biológicos terapêuticos. O vírus vivo do herpes (geneticamente
modificado) foi recentemente aprovado para o tratamento do melanoma, sendo injetado em tumores que não
podem ser completamente removidos por cirurgia.
 
De modo geral, pode-se dizer que, no ramo da farmacodinâmica, é de extremo interesse a avaliação da ação
das drogas, biológicas ou químicas, sintéticas ou naturais, nos seus devidos receptores, além da identificação
e da descrição das cascatas intracelular ou extracelular originadas dessa interação. Isso porque, a descrição
desse fenômeno permite prever o comportamento ativador ou inibidor de uma droga, a intensidade do efeito e
a aplicabilidade em condições profiláticas e patológicas.
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• 
1. Características dos receptores farmacológicos
Interação fármaco-receptor
Descubra neste vídeo o que são receptores, seus tipos, como funcionam as interações fármaco-receptor e a
importância da quantidade dessas interações para torná-las mais fortes.
Conteúdo interativo
Acesse a versão digital para assistir ao vídeo.
A farmacodinâmica é a parte da farmacologia que estuda como os fármacos vão interagir com o organismo
humano modulando suas respostas, ou seja, estuda a interação entre o fármaco (funciona como um sinal) e
um receptor (detector de sinal).
Curiosidade
Já parou para pensar por que usamos o termo “modulando”? Isso acontece porque os fármacos
conseguem interagir com seus alvos ou receptores de formas diferentes, aumentando ou diminuindo
uma resposta fisiológica. Por exemplo, um fármaco pode se ligar ao mesmo receptor que o GABA e imitar
sua ação, intensificando a resposta do organismo. Por outro lado, ele também pode bloquear esse
receptor, impedindo que o GABA se ligue e evitando que essa resposta aconteça. 
Muitos receptores farmacológicos possuem estrutura proteica. Em geral, esses receptores têm uma função
fisiológica específica, atendendo às necessidades já existentes nas células e nos tecidos. Em grande parte,
eles são proteínas que atuam como receptores para ligantes endógenos. Apesar de serem a maioria, é preciso
considerar receptores de outras naturezas, como:
Fármacos antimicrobianos e antitumorais
Interagem diretamente com o DNA.
Biofármacos
Incluem ácidos nucleicos, proteínas e anticorpos.
A ligação dos fármacos aos receptores envolve diferentes tipos de interações. Veja a força relativa das
ligações entre receptores e fármacos na tabela a seguir.
Tipo de
ligação Mecanismo Força de
ligação
Van der
Waals
A mudança de densidade de elétrons em áreas de uma molécula,
ou em uma molécula como um todo, resulta na geração de cargas
positivas ou negativas transitórias. Essas áreas interagem com
áreas transitórias de carga oposta em outra molécula.
+
Tipo de
ligação Mecanismo Força de
ligação
Hidrogênio
Os átomos de hidrogênio ligados a nitrogênio ou oxigênio tornam-
se mais positivamente polarizados, possibilitando sua ligação a
átomos de polarização mais negativa, como oxigênio, nitrogênio
ou enxofre.
++
Iônica
Os átomos com excesso de elétrons (com carga negativa global)
são atraídos por átomos com deficiência de elétrons (com carga
positiva global).
+++
Covalente Dois átomos em ligação compartilham elétrons. ++++
Tabela: Força relativa das ligações entre receptores e fármacos.
Golan, 2014.
A interação entre um fármaco e seu receptor raramente resulta de um único tipo de ligação; na verdade, é a
combinação delas que confere ao fármaco e ao receptor as forças necessárias para formar um complexo
estável.
Comentário
Em geral, a maioria das interações fármaco-receptor envolve múltiplas forças fracas que, somadas,
resultam em uma interação forte (de alta afinidade). 
O imatinibe, por exemplo, forma várias interações por meio de forças de Van der Waals e ligações de
hidrogênio com o sítio de ligação do ATP na BCR-Abl tirosina quinase. A soma dessas forças relativamente
fracas resulta em uma interação forte entre o fármaco e seu receptor.
 
As interações iônicas e hidrofóbicas atuam a uma distância maior do que as interações de Van der Waals e as
ligações de hidrogênio e, por isso, são elas que, em geral, iniciam a associação entre um fármaco e seu
receptor. Veja as interações a seguir.
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abaixo.
Interações intermoleculares entre o imatinibe e os resíduos de aminoácidos da
proteína BCR-Abl.
Embora raras, as interações covalentes entre um fármaco e seu receptor representam um caso especial. A
formação de uma ligação covalente é, geralmente, irreversível, fazendo com que o fármaco e o receptor
formem um complexo inativo. Para recuperar sua atividade, a célula precisa sintetizar uma nova molécula de
receptor para substituir a proteína inativada.
 
Além da duração da ligação, outro fator que determina a ação dos fármacos nos receptores é a localização.
Veja os seus efeitos de acordo com a localização:
 
Se um fármaco age em um receptor amplamente distribuído em diferentes tecidos, seus efeitos serão
disseminados. Se for uma função vital, modular tais receptores em tantos tecidos diferentes pode ser
arriscado e gerar toxicidade disseminada.
 
Se o fármaco interagir com receptores exclusivos a apenas algumas células, seus efeitos serão mais
específicos, e os efeitos colaterais serão minimizados.
 
Fisiologicamente, os receptores exercem a função de ligação ao ligante e propagação da mensagem. Para
tanto, dois domínios funcionais são necessários. Veja!
Domínio de ligação ao ligante
Segmento da proteína receptor em que o
ligante - que pode ser um fármaco, hormônio,
neurotransmissor ou outra molécula
sinalizadora - se conecta.
Domínio efetor
Segmento da proteína receptor responsável por
transmitir o sinal para o interior da célula após a
ligação do ligante.
• 
• 
As ações esperadas pela ativação dos receptores podem ser exercidas diretamente em seus alvos, as
proteínas efetoras, ou podem ser conduzidas por componentes intermediários denominados transdutores.
Comentário
Muitas vezes, as proteínas efetoras não são o alvo final, em vez disso, uma enzima ou proteína
transportadora que modula, degrada ou sintetiza componentes chamados de segundos mensageiros.
Estes podem se difundir pela célula e modular outros componentes e,no organismo.
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Explore +
Para entender melhor a identificação de receptores, a quantificação da potência e eficácia de fármacos, e a
construção de gráficos dose-resposta, recomendamos o livro Ensaios de binding: fundamentos teóricos,
aspectos práticos e aplicações no desenvolvimento de fármacos, do professor François Noël, farmacologista
da UFRJ.
Referências
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BRUNTON, L. L.; HILOW-DANDAN, R.; KNOWMAN, C. B. Goodman e Gilman’s: The Pharmacological Bases of
Therapeutics. 13. ed. USA: Mc Graw Hill, 2018.
 
BRUNTON, L. L.; LAZO, J. S.; PARKER, K. L. Goodman e Gilman’s: As bases farmacológicas da terapêutica. 11.
ed. Porto Alegre: Mc Graw Hill/Artmed, 2010.
 
HARDMAN et al. Goodman e Gilman’s: As bases farmacológicas da terapêutica, 10. ed., 2005.
 
KATZUNG, B. G. Farmacologia básica e clínica. 10. ed. Porto Alegre: Mc Graw Hill/Artmed, 2010.
 
KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. Farmacologia básica e clínica. 13. ed. Porto Alegre: Mc Graw Hill/Artmed, 2017.
 
RANG, H. P.; HITTER, J. M.; FLOWER, R. J.; HENDERSON, G. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
	Processos farmacodinâmicos
	1. Itens iniciais
	Objetivos
	Introdução
	1. Características dos receptores farmacológicos
	Interação fármaco-receptor
	Conteúdo interativo
	Curiosidade
	Fármacos antimicrobianos e antitumorais
	Biofármacos
	Comentário
	Conteúdo interativo
	Domínio de ligação ao ligante
	Domínio efetor
	Comentário
	Atividade 1
	Classificação da resposta
	Conteúdo interativo
	Fármacos agonistas
	Agonistas primários
	Agonistas alostéricos
	Conteúdo interativo
	Agonistas parciais
	Agonistas totais ou plenos
	Fármacos antagonistas
	Conteúdo interativo
	Substâncias agonistas
	Substâncias antagonistas
	Conteúdo interativo
	Atenção
	Conteúdo interativo
	Exemplo
	Atividade 2
	Afinidade, eficácia e dessensibilização de receptores
	Conteúdo interativo
	Resumindo
	Efeito até a dissociação
	Efeito além da dissociação
	Conteúdo interativo
	Homóloga
	Heteróloga
	Exemplo
	Exemplo
	Exemplo
	Atividade 3
	Quantificação do agonismo
	Conteúdo interativo
	Conteúdo interativo
	Conteúdo interativo
	Relação entre a concentração e o efeito do fármaco (A) e a concentração e a ocupação do receptor (B)
	Conteúdo interativo
	Afinidade
	Eficácia
	Fração de receptores ocupados pelo fármaco
	Corticosteroides
	Conteúdo interativo
	Conteúdo interativo
	Conteúdo interativo
	Quantificação do agonismo
	Conteúdo interativo
	Conteúdo interativo
	Conteúdo interativo
	Fármaco A
	Fármaco B
	Fármaco C
	Fármaco B
	Fármaco A
	Fármaco C
	Atividade 4
	Quantificação do antagonismo
	Conteúdo interativo
	Antagonistas competitivos simples
	Conteúdo interativo
	Antagonistas irreversíveis
	Conteúdo interativo
	Antagonista não competitivo (alostérico)
	Conteúdo interativo
	Em A
	Em B
	Em C
	Antagonismo químico
	Exemplo
	Antagonismo farmacocinético
	Exemplo
	Exemplo
	Antagonismo fisiológico
	Exemplo
	Atividade 5
	Aplicando o conhecimento
	O uso da naloxona na overdose de opioides
	Conteúdo interativo
	2. Mecanismos de sinalização dos receptores
	Receptores intracelulares e transmembranares
	Conteúdo interativo
	Conteúdo interativo
	Receptores intracelulares
	Exemplo
	Conteúdo interativo
	Receptores transmembranares que regulam enzimas (inclusive tirosinas-cinase)
	Comentário
	Conteúdo interativo
	Conteúdo interativo
	Atividade 1
	Moduladores de canais iônicos e estimuladores da proteína G
	Conteúdo interativo
	Receptores que modulam canais iônico
	Canais controlados por ligantes
	Canais controlados por voltagem
	Exemplo
	Conteúdo interativo
	Em A
	Em B
	Receptores que estimulam a proteína G
	Conteúdo interativo
	Conteúdo interativo
	Conteúdo interativo
	Conteúdo interativo
	Atividade 2
	Critérios farmacodinâmicos de segurança
	Conteúdo interativo
	Pela relevância clínica
	Por um evento específico
	Comentário
	Conteúdo interativo
	Em A
	Em B
	Comentário
	Conteúdo interativo
	Comentário
	Atividade 3
	Aplicando o conhecimento
	Gerenciamento de fármacos com janela terapêutica estreita
	Conteúdo interativo
	3. Conclusão
	Considerações finais
	O que você aprendeu neste conteúdo?
	Podcast
	Conteúdo interativo
	Explore +
	Referênciasdessa forma, promover diversos
estímulos inerentes à ativação de um mesmo receptor. 
Atividade 1
Para um fármaco se ligar a um receptor, interações intermoleculares devem ocorrer. Quais são os tipos de
interações mais comuns envolvidas nessa ligação?
A Covalentes, iônicas, metálicas, hidrofóbicas.
B Covalentes, pontes de hidrogênio, iônicas, Van der Waals.
C Pontes de hidrogênio, Van der Waals, peptídicas, iônicas.
D Metálicas, peptídicas, hidrofóbicas, covalentes.
E Covalentes, pontes de hidrogênio, hidrofóbicas, peptídicas.
A alternativa B está correta.
Ligações metálicas e peptídicas são raras entre fármacos e receptores. As ligações mais comuns incluem:
ligações covalentes, em que há compartilhamento de elétrons entre o fármaco e o receptor, formando uma
ligação forte e estável; ligações de hidrogênio, que ocorrem entre um átomo de hidrogênio ligado a um
átomo eletronegativo (como oxigênio, nitrogênio ou flúor) em uma molécula e outro átomo eletronegativo
em uma molécula diferente; ligações iônicas, caracterizadas pela atração eletrostática entre íons de cargas
opostas, contribuindo para uma interação significativa; forças de Van der Waals, que, embora sejam mais
fracas em comparação com as ligações covalentes e iônicas, ainda desempenham um papel importante na
estabilização da ligação entre fármacos e receptores. Essas interações, em conjunto, são fundamentais
para o funcionamento dos mecanismos de ação farmacológicos.
Classificação da resposta
Confira neste vídeo o conceito de agonista e antagonista e o tipo de efeito que causam na resposta do
organismo.
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Conforme a ação dos ligantes endógenos nos receptores, classifica-se a ação dos fármacos nos mesmos
receptores, como: agonistas ou antagonistas.
Fármacos agonistas
Exercem uma ação similar à exercida pelo ligante endógeno no receptor. Veja como são descritos os fármacos
agonistas!
Agonistas primários
Ligam-se na mesma região que os ligantes
endógenos.
Agonistas alostéricos
Ligam-se em outra região do receptor, diferente
da região de ligação do ligante endógeno.
Agora, observe como o receptor interage com o agonista primário:
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Receptor e interação com agonista primário.
Podemos, ainda, distinguir os agonistas da seguinte forma:
Agonistas parciais
São agonistas que têm capacidade parcial na
ativação dos receptores.
Agonistas totais ou plenos
São aqueles que são plenos em relação à sua
atividade agonista.
Além disso, muitos receptores possuem atividade constitutiva na ausência dos ligantes reguladores. Alguns
fármacos estabilizam o receptor na forma inativa e são denominados agonistas inversos. Veremos todos eles
em nosso estudo.
Fármacos antagonistas
São aqueles que bloqueiam ou inibem a ação de receptores fisiológicos.
 
Normalmente, a ação antagonista deriva de uma competição entre o fármaco antagonista e o agonista
endógeno pelo mesmo sítio no receptor (antagonismo competitivo). Outras vezes, por ligação em um sítio
diferente, em que a ligação do antagonista gera uma modificação no receptor que diminui a ligação do
agonista (antagonismo alostérico). Observe!
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Antagonistas competitivo e alostérico (não competitivo) interagindo com receptor.
Acompanhe agora o roleplay a seguir, baseado no seguinte problema:
Digamos que, em um estudo in vitro, temos um antagonista ligado ao seu receptor e, a fim de estudar o
tipo de interação entre fármaco e receptor, adicionamos um excesso de agonista ao meio. Após a
adição, o efeito do antagonista é revertido. Nesse caso, conclui-se que esse antagonista é:
Competitivo: Sim! Como é uma competição, o aumento da concentração de agonista pode levar à
reversão da inibição pelo antagonista competitivo.
Alostérico: Poxa, que pena! O antagonista alostérico causa um antagonismo chamado de não
competitivo. Como o sítio de ligação é diferente do sítio de ligação do agonista, não há competição entre
os dois e o aumento na concentração de agonista não é capaz de reverter a ligação.
Podemos, portanto, resumir o conceito de agonista e antagonista da seguinte forma:
Substâncias agonistas
Ligam-se de algum modo ao receptor e o
ativam, produzindo o efeito, que pode ser total
(agonista pleno) ou parcial (agonista parcial).
Substâncias antagonistas
Ligam-se ao receptor e impedem a ligação de
outras moléculas, em geral, do agonista
endógeno.
Na regulação da atividade do receptor por fármacos, podemos observar:
 
Forma ativa do receptor (Ra).
 
Forma inativa (Ri).
 
Ligante (L), que pode ser um agonista total, um agonista parcial, um antagonista ou um agonista
inverso.
 
O gráfico adiante sugere que o receptor pode existir nas formas ativa e inativa:
 
O ligante, seja ele endógeno ou o próprio fármaco, quando atua como agonista total, liga-se à forma
ativa do receptor, produzindo o efeito máximo.
 
O agonista parcial se liga a ambas as formas, com maior afinidade na forma ativa – por isso, o efeito
gerado no receptor não é máximo, mas parcial.
 
O antagonista se liga a ambas as formas com igual afinidade, não gerando efeito no receptor.
 
O agonista inverso se liga à forma inativa, estabilizando-o nessa conformação, gerando inativação do
receptor.
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De modo geral, pode-se dizer que o receptor tende a manter suas conformações ativas e inativas em
equilíbrio.
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Atenção
A extensão em que o equilíbrio é alterado em direção à forma ativa do receptor é definida pela afinidade
relativa do fármaco, pelas duas conformações. 
Assim, um fármaco com maior afinidade pela conformação ativa irá direcionar o equilíbrio para o estado ativo
e ativar o receptor. Será dessa forma um agonista. Sendo um agonista total, ele terá seletividade suficiente
para direcionar, de modo integral, o receptor para o estado ativo.
Embora o modelo descrito mostre que os receptores são ativados apenas quando a molécula de um agonista
se liga a eles, vejamos o que pode acontecer.
A observação da atividade constitutiva tornou-se a melhor forma de compreender a ação dos agonistas
inversos. Essa atividade pode ser baixa demais para gerar qualquer efeito sob condições normais, mas pode
tornar-se evidente quando há receptores expressos em excesso. O gráfico seguinte mostra a atividade do
receptor frente aos diferentes tipos de agonista. Confira!
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A seguir, apresentaremos um caso hipotético de antagonismo inverso para melhor entendimento.
Ocorrência de nível apreciável de ativação 
Há situações em que pode ocorrer um nível
apreciável de ativação, mesmo na ausência
de ligantes.
Ativação construtiva 
Para esses casos, há uma ativação
constitutiva, ou seja, uma atividade em
repouso, mesmo sem ativação do
receptor por um ligante.
Exemplo
Suponhamos que, em uma célula, 1% dos receptores estejam ativos na ausência de qualquer agonista.
Em uma situação normal que expressa 10.000 receptores, apenas 100 estarão ativos. Em uma situação
patológica em que haja um aumento de dez vezes no nível de expressão, 1.000 receptores estarão
ativos, produzindo, dessa forma, um efeito significativo. Nessas condições, é possível reduzir o nível de
ativação constitutiva lançando mão de fármacos agonistas inversos. Assim, esses agonistas podem ser
considerados fármacos com eficácia negativa, o que os diferencia dos agonistas (de eficácia positiva) e
dos antagonistas (de eficácia zero). Em tese, um agonista inverso, por silenciar receptores
constitutivamente ativos, é mais eficaz que um antagonista em doenças associadas a mutações no
receptor que resultem em aumento da atividade constitutiva. São exemplos de situações patológicas
como essa certos tipos de hipertireoidismo e puberdade precoce.Atividade 2
Com base nas classificações de fármacos agonistas e antagonistas, considere a situação a seguir.
 
Em um estudo de laboratório, foi observado que um novo fármaco se liga a um receptor e estabiliza a forma
inativa do receptor, reduzindo a atividade constitutiva observada na ausência de qualquer ligante.
 
Qual das seguintes opções melhor descreve a ação desse fármaco?
A Agonista total
B Agonista parcial
C Antagonista competitivo
D Agonista inverso
E Antagonista alostérico
A alternativa D está correta.
Um agonista inverso se liga ao receptor e estabiliza a sua forma inativa, reduzindo a atividade constitutiva.
Essa ação é distinta dos agonistas totais ou parciais, que ativam o receptor, e dos antagonistas
competitivos e alostéricos, que bloqueiam a ação do agonista, mas não necessariamente reduzem a
atividade constitutiva.
Afinidade, eficácia e dessensibilização de receptores
Descubra neste vídeo como funciona a afinidade do fármaco pelo receptor, sua eficácia e o processo de
dessensibilização dos receptores.
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A força da interação entre o fármaco e o receptor medida pela constante de dissociação é definida como
afinidade entre o fármaco e o receptor. A afinidade depende, portanto, da estrutura química do fármaco. Além
da afinidade, a estrutura química também definirá a especificidade.
Um fármaco capaz de interagir com um único tipo de receptor expresso em uma quantidade limitada
de células exibirá alta especificidade. Fármacos que atuem em receptores expressos em diversos
tecidos exibirão efeitos generalizados.
A ação em diferentes tecidos pode ser vantajosa, pois amplia o espectro de ação do fármaco, mas também
pode ser prejudicial, aumentando significativamente o risco de efeitos adversos.
Resumindo
De modo geral, os fármacos fazem duas coisas com os receptores: ligam-se a eles e alteram seu
comportamento na célula. 
A ligação do fármaco no receptor é governada pela afinidade e regida pela força química que promove a união
de ambos.
 
A alteração do comportamento é governada pela eficácia, que é a informação codificada na estrutura química
do fármaco capaz de promover a alteração na estrutura do receptor.
 
O término da ação dos fármacos nos receptores depende de muitos fatores. Veja!
Efeito até a dissociação
Em alguns casos, a ação dura até o fármaco se
desligar do receptor. Assim, quando há
dissociação, há também o término do efeito.
Efeito além da dissociação
A ação ocorre quando, por exemplo, moléculas
acopladoras intracelulares permanecem
ativadas gerando efeito mesmo que o fármaco
não esteja mais ligado ao receptor.
A dissociação entre o fármaco e o receptor confere uma ligação reversível entre os dois. Há casos em que a
ligação é realizada de forma covalente, e o efeito pode persistir, sendo interrompido apenas quando o
complexo droga-receptor é destruído e um novo receptor é sintetizado pela célula. Essa ligação é denominada
irreversível.
 
Há também mecanismos de dessensibilização dos receptores para impedir a ativação excessiva deles, quando
a molécula do fármaco permanece muito tempo ligada. A dessensibilização é um dos fatores que contribui
para um evento conhecido como taquifilaxia.
 
Taquifilaxia é o evento que ocorre quando a resposta ao fármaco diminui por causa da administração de doses
repetidas e, em geral, requer ajuste da dose administrada para a manutenção do efeito.
 
Observe como acontece a dessensibilização de receptores no gráfico a seguir.
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abaixo.
A estimulação contínua das células pelo agonista geralmente leva à dessensibilização. Esse efeito é também
chamado de estado refratário ou modulação negativa.
 
A dessensibilização pode ser:
Homóloga
Acontece quando a inibição da sinalização pode se limitar ao estímulo de apenas um receptor. A
dessensibilização homóloga é dirigida para a própria molécula do receptor, e alguns mecanismos
como fosforilação ou diminuição da síntese do receptor podem ser realizados pela célula para reduzir
sua atividade.
Heteróloga
Acontece quando a inibição da sinalização é estendida a todos os receptores que participam da via
de sinalização comum. A dessensibilização heteróloga envolve perda de uma ou mais proteínas que
participam da via de sinalização, ou seja, não são modificações sofridas pelo receptor, mas por
componentes que atuam na sua via.
A ação do fármaco também pode ser finalizada devido à resistência a ele. Alguns mecanismos
farmacocinéticos podem estar envolvidos como o metabolismo mais acelerado.
Exemplo
Os barbitúricos são um caso cuja administração repetida da mesma dose leva a uma redução
progressiva da concentração plasmática do fármaco, por causa do aumento de sua degradação
metabólica. 
O termo resistência a um fármaco, entretanto, é utilizado mais comumente para descrever a perda de eficácia
dos fármacos antimicrobianos ou antineoplásicos. Muitos mecanismos diferentes podem dar origem a esse
tipo de fenômeno, como:
 
Depleção de mediadores.
 
Aumento da degradação metabólica do fármaco.
 
Adaptação fisiológica.
 
Extrusão ativa do fármaco das células (relevante principalmente na quimioterapia antineoplásica).
 
Mecanismo de resistência celular (aumento de expressão de proteínas de efluxo em bactérias).
 
A perda de um receptor ou de sua responsividade em um sistema de sinalização também pode gerar efeitos
bastante drásticos. Algumas doenças atualmente conhecidas estão relacionadas a deficiências em receptores
ou em seus sistemas de sinalização.
Exemplo
A miastenia gravis é um caso de doença que resulta da depleção autoimune dos receptores colinérgicos
nicotínicos, e algumas formas de diabetes mellitus, que resultam da depleção de receptores insulínicos. 
Observamos também que receptores podem responder de forma anormal aos ligantes quando sua expressão
ou a de seus efetores é aberrante. Entre os eventos mais significativos está o aparecimento de receptores
aberrantes como produtos de oncogenes, transformando células normais em células malignas. Os oncogenes,
como o ROS e o erbB, são versões ativadas e desreguladas de receptores de insulina e de fator de
crescimento epidérmico. Esses oncogenes aumentam a proliferação celular, o que pode contribuir para o
desenvolvimento de câncer.
 
Na clínica, as mutações dos receptores podem alterar a resposta ao tratamento farmacológico.
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Exemplo
Um caso de alteração de resposta é a mutação de receptores beta-adrenérgicos – que modulam o
relaxamento da musculatura lisa das vias respiratórias – acelerando a dessensibilização. Assim,
reduzindo a responsividade aos agonistas beta-adrenérgicos utilizados no tratamento da asma. 
Atividade 3
A dessensibilização é um mecanismo importante para prevenir a superestimulação das células, garantindo que
a resposta celular se mantenha dentro de limites fisiológicos adequados. A dessensibilização homóloga ocorre
quando
A todos os receptores de uma via de sinalização comum são inibidos.
B há perda de proteínas da via de sinalização, mas não do receptor.
C apenas o receptor que foi estimulado é dessensibilizado.
D a afinidade do fármaco pelo receptor diminui com o tempo.
E o receptor muda de conformação para uma forma inativa.
A alternativa C está correta.
A dessensibilização homóloga é específica para o receptor que foi diretamente estimulado pelo fármaco.
Quando um receptor é ativado repetidamente, a célula pode iniciar processos para reduzir sua atividade e
evitar uma superestimulação. Isso resulta em uma diminuição na resposta apenas para o receptor
específico que foi ativado, sem afetar outros receptores ou proteínas da mesma via de sinalização.
Quantificação do agonismo
Confira neste vídeo a curva dose-resposta, concentração-resposta e seus conceitos principais.
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Relacionar a dose do fármaco com o nível de resposta clínica éum processo complexo, pois muitos fatores
interferem no nível de resposta, fatores individuais inclusive. Entretanto, relacionar a concentração de um
fármaco e seu efeito em um sistema experimental (in vitro) bem controlado é possível. Nesses sistemas, a
relação entre a concentração e o efeito de um fármaco agonista é descrita por uma curva hiperbólica. Veja!
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Essa relação está pautada na teoria de ocupação dos receptores e na lei de ação das massas, que diz que a
resposta de um fármaco é proporcional à ocupação dos receptores por ele. Agora, confira o gráfico
correspondente.
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abaixo.
Em certa concentração do fármaco, atinge-se o nível máximo de resposta, de forma que incrementos maiores
de concentração não elevam esse nível.
Por vezes, o acoplamento ocupação-resposta não é linear, o que significa que, mesmo com ocupação menor
que a máxima dos receptores, a resposta pode ser máxima. Um conceito útil para justificar isso é o de 
receptor de reserva.
Receptor de reserva
Um receptor é “reserva” para determinada resposta farmacológica se for possível provocar uma resposta
biológica máxima em uma concentração de agonista que não resulte na ocupação completa de
receptores disponíveis.
Relação entre a concentração e o efeito do fármaco (A) e a concentração e a
ocupação do receptor (B)
Veja nos próximos gráficos a relação estabelecida entre concentração versus efeito do fármaco (A) e
concentração versus ocupação do receptor (B).
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Observe a concentração em que são alcançadas a metade do efeito máximo e a metade da ocupação dos
receptores, definidas como e , respectivamente. é o efeito máximo e a ocupação
máxima.
 
Os componentes básicos da resposta ao fármaco mediados por receptores podem ser definidos como:
Afinidade 
Mediada pela constante de dissociação - K0.
Eficácia 
Define o poder de indução de resposta do
fármaco.
Fração de receptores ocupados pelo
fármaco
Determinada pela concentração do fármaco e
pela K0.
A relação apresentada, apesar de alcançada em estudos in vitro, configura a base de relações mais complexas
entre dose e efeito que ocorrem quando administramos fármacos a pacientes. A representação gráfica dos
dados de dose versus efeito é aprimorada ao plotarmos a dose ou a concentração em escala logarítmica
(abscissa). Isso transforma a hipérbole em uma sigmoide e a visualização da é facilitada, como
veremos a seguir.
Corticosteroides
Observe agora como acontece o estabelecimento da relação entre concentração e resposta do fármaco.
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Veja que, em A, o nível de resposta (eixo y) está relacionado à concentração do fármaco A (eixo x), formando
uma curva em hipérbole.
 
Já em B, o nível de resposta (eixo y) está relacionado ao logaritmo da concentração do fármaco A (eixo x),
formando uma curva sigmoide.
 
No sistema biológico, os fármacos possuem duas propriedades importantes e observáveis: potência e
amplitude de efeito. A potência é regida por quatro fatores. Dois deles são fatores biológicos, a quantidade de
receptores no tecido e a eficiência do mecanismo de estímulo, como elucidado nos gráficos a seguir.
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Os dois outros fatores são relacionados à interação do fármaco com o receptor, a afinidade e a eficácia.
Quando dois fármacos produzem respostas equivalentes em um mesmo tecido é possível comparar suas
curvas. A análise das curvas dose-resposta de fármacos distintos é importante critério para a definição da
potência. O fármaco que possuir a curva deslocada para a esquerda é considerado com maior potência, pois é
evidenciada uma menor concentração necessária para produzir 50% da resposta máxima (menor ).
Há ainda a possibilidade de dois agonistas produzirem níveis de resposta distintos no mesmo tecido. Nessa
situação, observamos uma diferença de eficácia. Confira!
É preciso atentar que, por vezes, o nível de resposta do agonista pode mudar, dependendo do tecido no qual
a resposta foi quantificada.
A ação dos fármacos depende do receptor e de suas proteínas de sinalização associadas, e essa logística
muda da célula de um tecido para outro. Dessa forma, um agonista com menor eficácia em um sistema celular
pode ter maior eficácia em outro, como demonstrado nestes gráficos.
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Isso ocorre porque a ativação de um receptor pelo fármaco pode ser realizada com um sinal inicial que é
amplificado a seguir. A capacidade de amplificação das células é diferente e isso impacta o resultado
observado a partir da interação fármaco-receptor.
Quantificação do agonismo
Agora, veja como acontece a quantificação do agonismo.
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Observe que, em A, dois agonistas apresentam o mesmo nível de reposta no mesmo tecido, mas demandam
concentrações diferentes para atingi-la. O mais potente será o de menor . Em B, no mesmo tecido, dois
agonistas apresentam diferentes níveis de resposta e eficácias distintas.
Diferentes eficiências no processamento do estímulo do receptor produzem níveis de resposta diferentes para
fármacos (A, B e C) com eficácias distintas.
 
Confira como as variações na ativação do receptor podem influenciar as respostas observadas para os
fármacos A, B e C.
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Ao analisar o que foi mostrado, podemos concluir que, na célula I, que amplifica o estímulo de modo mais
fraco:
Fármaco A
Produz resposta máxima se comportando, portanto, como agonista total.
Fármaco B
Produz resposta tecidual parcial ou submáxima, comportando-se como agonista parcial.
Fármaco C
Não produz resposta, entretanto, é capaz de ocupar o receptor comportando-se como antagonista
dos efeitos de A e B.
Os mesmos fármacos, quando testados na célula II, que possuiu mecanismo de estímulo derivado do
acoplamento mais eficiente, comportam-se de forma diferente:
Fármaco B
É capaz de exibir uma resposta mais pronunciada, comportando-se como agonista total.
Fármaco A
Permanece como agonista total.
Fármaco C
Apresentava eficácia insuficiente para causar resposta na célula I, exibe uma resposta parcial,
comportando-se como agonista parcial.
É importante ressaltar que os fármacos individualmente não sofreram nenhuma alteração em suas
propriedades, a eficiência do sistema de sinalização é que mudou de uma célula para outra e isso modificou
completamente a resposta esperada.
Atividade 4
A comparação da curva dose-resposta de dois fármacos nos dá algumas informações importantes. A curva
dose-resposta de um fármaco deslocada para a esquerda em comparação a outra indica que
A o fármaco tem maior afinidade.
B o fármaco tem maior eficácia.
C o fármaco é mais potente.
D o fármaco é menos potente.
E o fármaco é um agonista parcial.
A alternativa C está correta.
Quando a curva dose-resposta de um fármaco é deslocada para a esquerda em comparação com outra,
isso indica que uma menor concentração do fármaco é necessária para atingir 50% da resposta máxima
(EC50). Essa característica define a maior potência do fármaco, pois ele é capaz de produzir o efeito
desejado em uma concentração mais baixa em relação a outro fármaco.
Quantificação do antagonismo
Confira neste vídeo os diferentes tipos de antagonismo, como se apresentam as curvas dose-resposta e quais
desses antagonistas podem ser revertidos.
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A ação antagonista dos fármacos pode ser quantificada da mesma forma que o agonismo.Os antagonistas
dos receptores ligam-se a eles, mas não o ativam.
Antagonistas competitivos simples
Têm afinidade com o receptor, mas não possuem eficácia intrínseca; dessa forma, a redução da atividade no
receptor é dada simplesmente pela ocupação deste pelo antagonista, impedindo a ligação do agonista
endógeno, havendo competição pelo mesmo sítio.
Quando adicionado em quantidades suficientes, o agonista consegue superar o antagonista e se ligar ao sítio
receptor, ativando-o novamente. A curva dose-resposta do agonista na presença desse tipo de antagonista é
deslocada para a direita. Observe!
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Nota-se que a resposta máxima é alcançada pelo agonista, entretanto, isso exige concentrações maiores. A
afinidade de um antagonista competitivo pelo receptor pode ser determinada pela sua capacidade de desviar
para a direita a curva dose-resposta do agonista.
Antagonistas irreversíveis
Antagonistas competitivos que exercem forte ligação com o sítio receptor podem, ainda que, na presença de
concentrações significativas do agonista, permanecer ligados, impossibilitando o agonista de retornar o
estímulo no receptor. Esses são os antagonistas irreversíveis. 
Nessa situação, a resposta máxima não será alcançada pelo agonista, mesmo em concentrações elevadas. O
padrão de curva dose-resposta se assemelha ao dos antagonistas não competitivos, como observado
adiante.
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Antagonista não competitivo (alostérico)
Inibe o receptor ao se ligar em um sítio diferente do agonista. A ligação do antagonista alostérico modifica a
afinidade do receptor pelo agonista, dificultando a ativação do receptor. De modo geral, a afinidade do
receptor pelo agonista é diminuída pela ligação do antagonista no sítio alostérico (veja, a seguir, em C).
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A caracterização dos diferentes antagonistas a partir da interferência na curva dose-resposta do agonista é
apresentada nos gráficos.
 
Como mostrado, as curvas verdes representam o comportamento do agonista (A). As curvas vermelhas, o
comportamento do agonista na presença do antagonista (I). Veja que:
Em A
O antagonismo competitivo ocorre quando o
antagonista (I) impede a ligação do agonista no
sítio receptor competindo por este. Há
deslocamento da curva para a direita, com
manutenção da resposta máxima.
Em B
Há ligação do antagonista no mesmo sítio do
agonista, mas de forma irreversível ou
pseudoirreversível (dissociação lenta). A curva
desloca-se para a direita, com redução da
resposta máxima.
Em C
O antagonismo alostérico ocorre quando o
antagonista (I) se liga em um sítio diferente do
sítio do agonista (A). A curva é deslocada para
a direita com redução da resposta máxima.
Antagonismo químico
Acontece quando duas substâncias se combinam em uma solução e, dessa forma, o efeito do fármaco ativo é
perdido. 
Exemplo
A protamina é uma proteína que tem carga positiva em pH fisiológico e pode ser usada clinicamente para
antagonizar os efeitos da heparina, um anticoagulante que tem carga negativa. 
Antagonismo farmacocinético
Descreve a situação em que um agente reduz de fato a concentração do fármaco ativo em seu sítio de ação.
Exemplo
A redução do efeito anticoagulante da varfarina quando se administra um agente que acelera seu
metabolismo hepático, como a fenitoína. 
Há ainda o bloqueio da relação receptor-resposta quando o antagonismo ocorre não no receptor, mas em
algum ponto adiante do local de ligação no receptor, como na cadeia de eventos intracelulares, que leva à
produção de uma resposta pelo agonista.
Exemplo
O verapamil e o nifedipino, por impedirem o influxo de através da membrana celular, antagonizam de
forma não seletiva a ação de contração do músculo liso produzida por outros fármacos, atuando em
qualquer receptor que se acople a esses canais de cálcio. 
Antagonismo fisiológico
É uma expressão livremente utilizada para descrever a interação entre dois fármacos cujas ações opostas no
organismo tendem a se anular mutuamente. Isso pode ocorrer entre vias reguladoras endógenas mediadas
por receptores diferentes. 
Exemplo
Os hormônios glicocorticoides elevam potencialmente a glicemia e a ação antagônica da insulina, que
atua como um opositor fisiológico. Apesar de agirem em sistemas receptor-efetor distintos, a insulina
pode ser administrada para contrabalançar os efeitos hiperglicemiantes dos glicocorticoides. 
Atividade 5
Entender o antagonismo farmacocinético é essencial para a otimização das terapias medicamentosas e a
prevenção de interações indesejadas entre medicamentos. Esse tipo de antagonismo ocorre quando
A dois fármacos competem pelo mesmo sítio no receptor.
B um agente reduz a concentração do fármaco ativo no seu sítio de ação.
C o antagonista se liga irreversivelmente ao receptor.
D o antagonista alostérico diminui a afinidade do receptor pelo agonista.
E dois fármacos produzem efeitos opostos que se anulam mutuamente.
A alternativa B está correta.
O antagonismo farmacocinético descreve a situação em que a concentração de um fármaco ativo é
reduzida devido à ação de outro agente que altera sua biodisponibilidade. Isso pode ocorrer, por exemplo,
quando um segundo fármaco acelera o metabolismo do primeiro, diminuindo sua concentração no sangue
e, consequentemente, sua eficácia.
Aplicando o conhecimento
Você conhece o conceito de antagonismo e conseguiria manejar corretamente os medicamentos antagonistas
competitivos e não competitivos em um tratamento? Acompanhe o caso de João e coloque esse
conhecimento em prática.
 
João, um homem de 28 anos, é encontrado inconsciente em seu apartamento por um amigo, que chama uma
ambulância. Quando os paramédicos chegam, eles encontram João com respiração lenta e superficial, pupilas
pontuais e pulso fraco. Suspeitando de uma overdose de opioides, os paramédicos administram naloxona por
via intravenosa.
 
A naloxona, um antagonista competitivo dos receptores opioides, desloca esses opioides dos receptores,
bloqueando seus efeitos depressivos no sistema nervoso central. Após alguns minutos, João começa a
respirar mais facilmente e recupera a consciência.
 
No hospital, após a estabilização, João é monitorado de perto, pois a naloxona tem uma meia-vida mais curta
que muitos opioides, o que pode levar a uma recaída dos sintomas à medida que a naloxona é metabolizada. A
equipe médica discute com João a importância do tratamento contínuo para a dependência de opioides e os
riscos associados ao uso indevido de substâncias.
 
Após a leitura do case, é hora de aplicar seus conhecimentos!
Questão 1
Explique como a naloxona atua como um antagonista competitivo no tratamento de overdose de opioides.
Chave de resposta
A naloxona atua como um antagonista competitivo, ligando-se aos receptores opioides no lugar dos
opioides. Ao competir pelos mesmos sítios de ligação, a naloxona desloca os opioides, bloqueando seus
efeitos e revertendo a depressão respiratória e outros sintomas de overdose.
Questão 2
Por que é importante monitorar o paciente após a administração de naloxona?
Chave de resposta
É importante monitorar o paciente porque a naloxona tem uma meia-vida mais curta do que muitos
opioides. Isso significa que, após a metabolização da naloxona, os sintomas da overdose podem retornar
se os opioides ainda estiverem presentes no sistema. A supervisão contínua permite uma intervenção
rápida se os sintomas voltarem.
Questão 3
Discuta a diferença entre antagonistas competitivos e não competitivos e como isso influencia o tratamento
de overdose de substâncias.
Chave de resposta
Antagonistas competitivos, como a naloxona, ocupam os mesmos sítios de ligação que os agonistas,
podendo ser deslocados por altas concentrações de agonistas. Em contraste, antagonistas não
competitivos se ligam a sítios diferentes ou causam mudançasconformacionais nos receptores, reduzindo
a eficácia do agonista independentemente da sua concentração. No tratamento de overdose, um
antagonista competitivo é útil para deslocar rapidamente o agonista (opioide) do receptor, enquanto um
antagonista não competitivo seria mais eficaz para bloquear a ação do agonista de forma mais duradoura,
mas pode não ser adequado para uma reversão rápida como necessária em casos de overdose.
O uso da naloxona na overdose de opioides
Confira no vídeo um estudo de caso que demonstra o tratamento de uma overdose de opioides.
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2. Mecanismos de sinalização dos receptores
Receptores intracelulares e transmembranares
Conheça neste vídeo os diversos tipos de receptores e veja como operam os receptores intracelulares e
transmembranares.
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Até agora, consideramos a forma como os fármacos interagem com os seus receptores utilizando a curva
dose-resposta para quantificar suas ações. Tão importante quanto isso é entender como eles alteram
molecularmente as células ou os tecidos com os quais interagem.
 
A maior parte da sinalização transmembrana é realizada por apenas alguns mecanismos moleculares e cada
um se adaptou à transdução de muitos e diferentes sinais ao longo da evolução.
As famílias de receptores são caracterizadas por componentes na superfície celular, no interior da
célula, enzimas, moléculas transportadoras e outros componentes que geram, amplificam ou
interrompem a sinalização pós-receptor.
De modo geral, o termo receptor, para os fármacos, define qualquer componente que seja alvo deles. No
contexto fisiológico, percebe-se que os receptores têm duas funções:
 
Ligar o ligante.
 
Propagar sua resposta.
Atualmente, os agentes farmacológicos são descritos por atuar por meio de cinco mecanismos de sinalização
transmembrana diferentes. São eles:
 
Agentes lipossolúveis, atuando em receptores intracelulares.
 
Agentes atuando em receptores transmembrana com atividade enzimática intracelular.
 
Agentes atuando em receptores transmembrana que estimulam a proteína tirosina-cinase.
 
Agentes atuando em canais iônicos transmembrana induzindo a abertura ou o fechamento do canal.
 
Agentes atuando em receptores transmembrana que estimulam a proteína G, modulando a produção
de um segundo mensageiro.
Observe esses mecanismos a seguir.
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abaixo.
Os cinco mecanismos de sinalização intracelular desencadeados por fármacos ao
se ligarem aos receptores.
Acompanhe agora como acontece cada uma das etapas apresentadas na imagem.
 
O fármaco lipossolúvel atravessa a membrana plasmática e age sobre um receptor intracelular.
 
A ligação do agente ao domínio extracelular do receptor transmembrana desencadeia uma ativação
enzimática.
 
O fármaco se liga ao domínio extracelular do receptor transmembrana ligado a uma proteína tirosina-
cinase.
 
O receptor transmembrana associado ao agente promove a abertura ou fechamento de canais iônicos.
 
O agente se liga ao receptor transmembrana acoplado a uma proteína G. (A, C, substratos; B, D,
produtos; R, receptor; G, proteína G; E, efetor [enzima ou canal iônico]; Y, tirosina; P, fosfato.).
Receptores intracelulares
Alguns fármacos, por possuírem razoável lipossolubilidade, conseguem transpor a membrana plasmática
fosfolipídica e atuar em receptores intracelulares. Agentes endógenos com o mesmo perfil atuam nesses
receptores fisiologicamente, é o caso de:
 
Corticosteroides
 
Mineralocorticoides
 
Esteroides sexuais
 
Hormônio tireoidiano
Os receptores intracelulares, ao serem ativados por seus ligantes (fármacos ou agentes endógenos),
estimulam a transcrição de genes por ligação a sequências específicas de DNA (chamadas de elementos de
resposta) próximas ao gene cuja expressão é regulada.
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Exemplo
Agentes atuantes no receptor intracelular são os glicocorticoides. 
A ligação do glicocorticoide ao domínio de ligação desencadeia a liberação de hsp90, que possibilita os
domínios de ligação de DNA ficarem disponíveis, ativando a transcrição de genes-alvo (Imagem a seguir). A
consequência terapêutica negativa desse mecanismo de ação é que os efeitos iniciam em horas, tempo
necessário para a síntese das novas proteínas.
 
Assim, fármacos que atuem por esse mecanismo não são preconizados para efeitos imediatos. Os efeitos
desses agentes também podem persistir por horas ou dias após a retirada do fármaco. As proteínas expressas
permanecerão atuantes na célula, ainda que não haja estímulo para expressão e síntese de novas proteínas.
Veja como atua o glicocorticoide.
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Atuação do glicocorticoide em seu receptor intracelular.
Observe que, na ausência do hormônio, o receptor liga-se à hsp90. A ligação do glicocorticoide libera a
hsp90, possibilitando a ativação do receptor que inicia a transcrição de genes-alvo.
Receptores transmembranares que regulam enzimas (inclusive tirosinas-
cinase)
Os receptores que atuam por esse mecanismo possuem um domínio extracelular de ligação dos agentes e um
domínio citoplasmático enzimático, que pode ser:
 
Proteína tirosina-cinase
 
Serina-cinase
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Guanililciclase
 
Veja agora o que acontece no caso dos receptores tirosina-cinase, após a ligação do agente endógeno (fator
de crescimento, por exemplo) ou do fármaco (insulina biossintética) ao domínio extracelular.
Há, ainda, fármacos que inibem esses receptores ou diminuem a sinalização intracelular.
Comentário
Os inibidores de receptores tirosinas-cinase podem ser utilizados em distúrbios neoplásicos, nos quais a
sinalização excessiva de fator do crescimento com frequência está envolvida (por exemplo,
trastuzumabe e cetuximabe). 
Os receptores ativados têm ação breve, devido à facilidade com que sofrem downregulation. Geralmente, a
ativação desencadeia a endocitose e posterior degradação dos receptores. Caso esse processo ocorra mais
rapidamente do que a síntese de novos receptores, o número total diminui, reduzindo proporcionalmente a
resposta celular ao agente. Confira esse processo!
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Receptor do fator de crescimento endotelial.
• 
Junção de domínios da tirosina-cinase 
Os domínios da tirosina-cinase se unem,
ativam-se e promovem a fosforilação mútua,
além de fosforilar outras proteínas
intracelulares.
Ativação do receptor 
O receptor catalisa a fosforilação de
resíduos de tirosina em proteínas de
sinalização, permitindo a modulação de
diversos processos bioquímicos por um
único receptor ativo.
Em A, podemos ver o receptor do fator de crescimento endotelial (EGF), um receptor de tirosina-cinase com
seus domínios extracelulares e citoplasmáticos. O EGF, ao se ligar, converte o receptor ao estado ativo
(direita). Os domínios intracelulares se tornam fosforilados (P) sobre resíduos específicos de tirosina (Y) e suas
ações enzimáticas são ativadas, catalisando a fosforilação do substrato (S).
 
Aqui está o receptor de citocinas ativado:
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Receptor de citocinas.
Em B, temos o receptor de citocinas após ativação. As proteínas JAK são acionadas, fosforilando transdutores
de sinais que ativam STAT. Os dímeros de STAT viajam para o núcleo, no qual regulam a transcrição.
 
Há ainda receptores nessa família que ativam outras enzimas que não as tirosinas-cinase intrínsecas, é o caso
dos receptores de citocinas, por exemplo. Confira como esse processo acontece.
 
Os receptores, quando ligados às citocinas, formam dímeros permitindo que as Janus-cinase (JAK) se
tornem ativas e fosforilem resíduos de tirosina no receptor.
 
Os resíduos fosforilados iniciam uma cascatade sinalização por ligação a outro grupo de proteínas, as
STAT (transdutoras de sinal e ativadoras de transcrição).
 
As STAT ligadas são fosforiladas pelas JAK. Elas dimerizam (duas STAT juntas) e se dissociam do
receptor indo ao núcleo, regulando a transcrição de genes específicos (mostrado em B).
Atividade 1
Determinados fármacos são capazes de atuar em receptores intracelulares. Qual característica dos fármacos
permite que isso aconteça?
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A Alta solubilidade em água.
B Capacidade de transpor a membrana plasmática devido à lipossolubilidade.
C Afinidade exclusiva por proteínas de superfície celular.
D Capacidade de se ligar covalentemente ao receptor.
E Alta especificidade por receptores extracelulares.
A alternativa B está correta.
Os fármacos que atuam em receptores intracelulares precisam ser lipossolúveis para atravessar a
membrana plasmática fosfolipídica das células. Uma vez dentro da célula, esses fármacos podem se ligar a
receptores intracelulares e influenciar a transcrição de genes.
Moduladores de canais iônicos e estimuladores da
proteína G
Conheça neste vídeo os receptores do tipo canal iônico e os associados à proteína G, além dos tipos de
proteína G e seus efeitos intracelulares.
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Receptores que modulam canais iônico
Os canais iônicos atuam nas células como portões que, de modo seletivo, permitem a passagem de
determinados íons. Esses canais podem ser:
Canais controlados por ligantes
Abrem-se quando agonistas se ligam e, por
isso, são propriamente classificados como
receptores.
Canais controlados por voltagem
São regulados, não por ligação de um agonista,
mas por alterações no potencial
transmembrana.
Alguns fármacos podem agir modulando as ações dos canais iônicos responsáveis por regular o fluxo de íons
para dentro ou fora da célula.
 
Na realidade, esses fármacos ativam ou bloqueiam esses canais, que fisiologicamente são modulados por
transmissores sinápticos, como os ligantes endógenos acetilcolina (imagem A), serotonina, GABA (imagem B)
e glutamato.
 
Esses receptores transmitem sinais através da membrana plasmática e, quando ativados, aumentam a
condutância de um íon específico pelo canal iônico, modificando o potencial elétrico da membrana.
Exemplo
Os benzodiazepínicos sedativos se ligam a uma região do complexo receptor-cloreto GABA A (um canal
ativado por ligante) que é diferente do local de ligação de GABA, facilitando a abertura do canal por meio
do neurotransmissor inibitório GABA. 
Confira a seguir como esse mecanismo funciona.
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abaixo.
Os receptores nicótico de acetilcolina: (A) Ach; (B) GABA.
Entenda o que acontece na imagem A e B:
Em A
O receptor ACh, que possuiu cinco subunidades
(duas α, uma β, uma γ e uma δ) e um canal
iônico central permeável ao . O ACh, ao
se ligar no domínio extracelular, ativa a abertura
do canal.
Em B
O receptor para GABA, que é alvo dos fármacos
benzodiazepínicos. Esses fármacos se ligam em
um sítio alostérico (diferente do GABA) e
facilitam a abertura do canal de cloreto .
A ação dos benzodiazepínicos depende da
presença do ligante endógeno (GABA). De
forma geral, o fármaco atua no receptor
potencializando a ação do ligante endógeno.
Receptores que estimulam a proteína G
Os receptores que sinalizam por meio de proteínas G são chamados de receptores acoplados à proteína G
(GPCR), receptores “sete-transmembrana” ou receptores “tipo serpentina”, pois a cadeia de polipeptídeos
cruza a membrana plasmática sete vezes.
Vamos analisar a seguir como agem esses receptores.
 
Atuam alterando as concentrações intracelulares de segundos mensageiros como 3ʹ,5ʹmonofosfato de
adenosina cíclico (AMPc), íon cálcio, e fosfoinositídeos (como o inositol trifosfato).
 
No estado de “repouso” a proteína G permanece como um trímero αβγ que pode, ou não, estar
acoplado ao receptor, com o GDP ocupando o local na subunidade α.
 
Quando o GPCR é ativado por um agonista, o domínio citoplasmático do receptor é modificado gerando
interação entre αβγ e o receptor. Essa interação dissocia o GDP ligado, que é substituído por GTP.
 
Esse processo resulta na separação das subunidades α-GTP e βγ, as formas “ativas” da proteína G que
se associam a enzimas e canais iônicos.
O sistema de sinalização transmembrana começa com a ligação do agente à porção extracelular do receptor,
que ativa a proteína G. Uma vez ativada, a proteína G age sobre seu elemento efetor, seja uma enzima ou um
canal iônico, alterando a concentração do segundo mensageiro intracelular. Acompanhe esse processo:
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abaixo.
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A proteína G ativada e o segundo mensageiro com a concentração intracelular
aumentada.
Agora, acompanhe mais detalhadamente o passo a passo do sistema de sinalização transmembrana:
 
A proteína G possuiu três subunidades (α, β, γ) ancoradas à membrana. Quando o agonista se liga no
receptor, há acoplamento da subunidade α e, assim, há troca do GDP ligado pelo GTP intracelular; os
complexos α-GTP e βγ se dissociam do receptor, interagindo com a proteína-alvo.
 
A resposta, portanto, estará relacionada à proteína G ativada e ao segundo mensageiro cuja
concentração intracelular foi aumentada. A proteína Gs, por exemplo, estimula a adenililciclase.
 
Essa enzima efetora converte trifosfato de adenosina (ATP) em AMPc, que é o segundo mensageiro.
Dependendo da célula na qual o receptor está, esse aumento de AMPc reflete em diferentes respostas.
 
O estímulo de receptores β-adrenérgicos por aminas catecolaminérgicas, por exemplo, leva ao
aumento de AMPc. Este medeia a mobilização de energia armazenada, a quebra de carboidratos no
fígado, ou de triglicerídeos em adipócitos.
 
A vasopressina, ao ativar receptores acoplados à Gs, promove a conservação de água pelo rim. O
AMPc também regula a produção de esteroides suprarrenais e sexuais (em resposta à corticotrofina), o
relaxamento de músculos lisos e o aumento da força de contração no músculo cardíaco.
 
O AMPc exerce a maioria de seus efeitos por estimulação de proteínas-cinase dependentes de AMPc.
Essas cinases são compostas de uma porção reguladora (R) que liga AMPc e duas cadeias catalíticas
(C).
 
Quando o AMPc se liga a R, as cadeias catalíticas são liberadas para se difundir no citoplasma e no
núcleo, onde transferem fosfato do ATP para substrato específicos, frequentemente enzimas.
 
Quando o estímulo no receptor cessa, as ações intracelulares do AMPc são finalizadas por fosfatases
que o degradam (imagem A).
 
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A proteína Gi, ao contrário da Gs, gera inibição da adenililciclase; espera-se, portanto, que toda a
cascata de sinalização gerada por essa enzima esteja inibida por ativação de receptores acoplados a
Gi.
Outra proteína G passível de estar acoplada a receptores é a proteína Gq. Alguns neurotransmissores e
fármacos desencadeiam essa via. Confira como ela funciona:
 
Após a estimulação do receptor, ocorre a estimulação da enzima fosfolipase C (PLC). Ela cliva um
fosfolipídico da membrana plasmática, bifosfato de fosfatidilinositol-4,5 (PIP2), em dois segundos
mensageiros, diacilglicerol (DAG) e trifosfato de inositol 1,4,5 (IP3).
 
O diacilglicerol ativa uma proteína-cinase sensível a fosfolipídeos e cálcio, a proteína-cinase C.
 
IP3 vai ao citoplasma e estimula a liberação de Ca2+ pelos canais de cálcio presentes nas estruturas
de armazenamento (retículo sarcoendoplasmático, por exemplo).
 
O aumento de Ca2+ favorece a ligação dele à proteína calmodulina, que regula a atividade de outras
enzimas, inclusive proteínas-cinase dependentes de cálcio.
Agora, observe na imagem como essa via e seus mensageiros funcionam:
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abaixo.
(A): Via do segundo mensageiro AMPc; (B): via de sinalização do segundo
mensageiro Ca2+-fosfoinositídeo.A partir da observação de (A), podemos perceber que:
 
O receptor acoplado a Gs (Rec), ao ser ativado, ativa a adenililciclase (AC), que produz AMPc.
 
O AMPc ativa cinases dependentes de AMPc, que possuem subunidades reguladoras (R) e catalíticas
(C).
 
C promove fosforilação do substrato de proteína (S) das cinases e das fosfatases (P’ase), que geram a
resposta na célula.
 
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As fosfodiesterases (PDE) hidrolisam AMPc, reduzindo sua concentração e interrompendo o efeito.
Já em (B), podemos observar a seguinte sequência:
 
O receptor é acoplado a Gq (R), que, uma vez ativado, ativa a fosfolipase C (PLC), que cliva o
fosfolipídio de membrana (PIP2) em diacilglicerol (DAG) e trifosfato de inositol (IP3).
 
O DAG ativa a proteína cinase C (PKC), que fosforila seu substrato (S).
 
O IP3 promove a liberação de Ca2+, que, com a calmodulina (CaM), ativam a enzima calmodulina
cinase (CaM –E), gerando a resposta na célula.
Veja a seguir a modulação da enzima-alvo por Gs e Gi, para que receptores tenham efeitos distinto na mesma
enzima-alvo:
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abaixo.
Modulação da enzima-alvo por Gs e Gi.
Da imagem anterior podemos observar que:
 
Na modulação da enzima-alvo (a adenililciclase, por exemplo) por Gs e Gi, a heterogeneidade das
proteínas G permite que os diferentes receptores exerçam efeitos opostos em uma mesma enzima-
alvo.
 
Outro segundo mensageiro importante que pode estar envolvido na ativação de receptores acoplados
à proteína Gt é o GMPc (monofosfato de guanosina cíclico).
 
Os receptores acoplados à proteína Gt, quando ativados, estimulam a guanililciclase ligada à membrana
a produzir GMPc. Este atua estimulando proteínas-cinase dependentes de GMPc.
 
Uma ação muito evidente da concentração aumentada do GMPc é a desempenhada no relaxamento do
músculo liso vascular, por meio de um mecanismo mediado por cinases, resultando em desfosforilação
das cadeias leves de miosina.
 
Todos os mecanismos discutidos, associados à ação das diferentes famílias de receptores, estão
sinteticamente ilustrados na próxima imagem.
 
Nota-se que os receptores que modulam canais iônicos também podem ser denominados ionotrópicos, e os
GPCRs, metabotrópicos. Ainda nesse contexto, pelas diferenças nas etapas da sinalização intracelular, o
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tempo de resposta esperado modifica imensamente, desde milissegundos a horas após a ativação do
receptor, como mostrado a seguir.
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abaixo.
Resumo das principais famílias de receptores, alvos de ação de fármacos.
Observe que os receptores ionotrópicos exibem um menor tempo de resposta após o estímulo do receptor,
pois de sua ação derivam principalmente a abertura de canais iônicos. Os receptores que modulam a
expressão gênica exibem o maior tempo de resposta em função da necessidade da expressão de genes e da
produção de proteínas para que a ação se torne evidente na célula.
Atividade 2
Moléculas chamadas segundos mensageiros apresentam importante papel na transdução de sinais. Uma
dessas moléculas é o AMP cíclico (AMPc). Como a ativação de um receptor acoplado à proteína G leva à
produção de AMPc?
A O receptor fosforila diretamente o ATP para formar AMPc.
B A proteína G ativa a enzima adenililciclase, que converte ATP em AMPc.
C A proteína G inibe a enzima adenililciclase, diminuindo os níveis de AMPc.
D A subunidade βγ da proteína G se liga ao DNA para transcrever AMPc.
E A proteína G ativa canais iônicos que produzem AMPc diretamente.
A alternativa B está correta.
Quando um ligante (como um hormônio ou neurotransmissor) se liga a um receptor acoplado à proteína G
na membrana celular, o receptor sofre uma mudança conformacional que ativa a proteína G associada. Ela,
por sua vez, ativa a adenililciclase, que é uma enzima de membrana. A adenililciclase, quando ativada,
catalisa a conversão de ATP em AMP cíclico (AMPc). O AMPc atua como um segundo mensageiro dentro da
célula, desencadeando diversas vias de sinalização que levam a respostas celulares específicas.
Critérios farmacodinâmicos de segurança
Acompanhe neste vídeo a variabilidade de efeito que observamos entre indivíduos, os conceitos de DL50,
ED50, TD50 e a impossibilidade de realizar estudo de DL50 em humanos.
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As curvas dose-resposta implicam limitações quanto à tomada de decisão clínica. 
Essas curvas são construídas para prever uma resposta farmacológica específica em relação ao aumento de
dose (ou concentração) do fármaco. Dessa forma, se a resposta farmacológica for um evento de dois tipos,
fica impossível contemplar na mesma curva.
A relação dose-resposta quantitativa em um só paciente, mesmo precisamente definida, pode ser
limitada em aplicação a outros pacientes, devido à variabilidade entre indivíduos quanto à gravidade
de doenças e resposta a fármacos.
Em geral, a dose a ser utilizada de um fármaco é definida pela magnitude de efeito em um número grande de
pacientes individuais, ou em animais experimentais pela construção de um gráfico de percentual de resposta
(quantos por cento respondem) versus o log da dose. A resposta (ou efeito) utilizada para construir o gráfico é
escolhida:
Pela relevância clínica
Alívio da dor, redução da pressão arterial, por
exemplo.
Por um evento específico
Morte do animal experimental, por exemplo.
No gráfico a seguir, que apresenta a curva de dose versus efeito com base no percentual de indivíduos que
exibem a resposta, é possível identificar a dose efetiva mediana ( , correspondente à dose em que
50% dos indivíduos apresentam o efeito.
Comentário
Em estudos experimentais em animais, é possível prever a dose necessária para que da amostra
apresentem um efeito tóxico em particular ( ou até mesmo a dose necessária para gerar letalidade em da
amostra . 
É possível utilizar o conceito e a potência já trabalhados anteriormente também para a análise dessas curvas.
Assim, entre dois fármacos A e B, que apresentem de 5 mg e 500 mg, por exemplo, o mais potente
será o A, que com uma dose 100 vezes menor (5mg) gera efeito em 50% dos indivíduos, algo que o B só
consegue em uma dose 100 vezes maior (500 mg).
As medidas descritas são importantes para o cálculo dos parâmetros de segurança dos fármacos. O índice
terapêutico é um desses parâmetros, pois correlaciona a dose de um fármaco necessária à produção de um
efeito desejado com aquela que produz um efeito indesejado. Em estudos com animais, o índice terapêutico é
definido como a razão da e a . Confira!
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A partir das curvas de frequência de distribuição e das curvas de concentração versus efeito e dose versus
efeito apresentadas no gráfico anterior, podemos perceber que:
Em A
A curva ilustra um experimento realizado com
humanos cuja concentração plasmática efetiva
foi determinada individualmente. O número de
sujeitos que respondeu em cada dose foi
plotado na curva roxa, dando a frequência de
distribuição. Somados, produzem a curva
vermelha. Observa-se que a concentração
plasmática necessária para gerar efeito em 50%
dos indivíduos é de 10 mg/L.
Em B
A curva dose-resposta ilustra um experimento
feito em animais em que foram injetadas
variadas doses do fármaco, e o percentual de
animais que obteve as respostas (hipnose e
morte) nas respectivas doses administradas foi
plotado. Considerando-se a hipnose como o
efeito terapêutico, o índice terapêutico pode ser
evidenciado com a razão entre a e a 
.
Em seres humanos, a precisão do índice terapêutico não é possível, pois seria necessária a evolução da dose
administrada até que se alcançasse a letalidade em indivíduos humanos. Em vez disso, ensaios
farmacológicos e experiência clínica revelam uma variação das doses efetivas e das doses tóxicas.
A variação entre a dose tóxica mínimae a dose terapêutica mínima, evidenciada pela concentração
plasmática alcançada uma vez administradas as doses, é chamada de janela terapêutica e tem valor
prático maior na escolha da dose para um paciente.
A janela terapêutica informa a concentração do fármaco necessária para gerar o efeito com o mínimo de
manifestações tóxicas. Na prática, administra-se a dose de um fármaco capaz de gerar concentração
plasmática eficaz, mesmo que venha agregada de efeitos adversos, desde que o risco-benefício compense.
Comentário
O risco de toxicidade aceitável depende da gravidade da doença tratada. Doses de um fármaco que
fornecem alívio para uma dor de cabeça comum na maioria dos pacientes precisam ser muito mais
baixas do que as doses que produzem toxicidade séria. Para tratamento de uma doença letal como o
linfoma de Hodgkin, a diferença aceitável entre as doses terapêuticas e as tóxicas pode ser menor, uma
vez que o benefício nessa situação compensa o risco. 
No próximo gráfico, a curva ilustra a janela terapêutica de um fármaco, apontando sua concentração
plasmática terapêutica e a concentração plasmática mínima necessária para gerar efeitos adversos na
população.
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abaixo.
Os seres humanos variam bastante sua resposta a um fármaco. Inclusive, o mesmo indivíduo pode responder
de modo diferente ao mesmo fármaco em ocasiões distintas durante o curso do tratamento.
As respostas incomuns ou idiossincrásicas podem ser causadas por
diferenças genéticas no metabolismo do fármaco, ou por mecanismos
imunológicos, inclusive, reações alérgicas. Um paciente com essas
características individuais pode ser hiporreativo ou hiper-reativo a um
fármaco que, na maioria dos indivíduos, manifesta resposta comum.
 
Outra situação observada é a capacidade de um indivíduo reduzir a intensidade da resposta a uma certa dose
do fármaco durante o curso da terapia. Essa redução de resposta ocorre por administração continuada do
fármaco, produzindo um estado de tolerância aos efeitos, que, se manifestada muito rapidamente após a
administração do fármaco, é denominada taquifilaxia.
Comentário
Ao administrar a primeira dose de um fármaco, é preciso considerar fatores que aumentem a propensão
de um indivíduo apresentar tolerância ou taquifilaxia. Além disso, é preciso ponderar fatores que
influenciem na responsividade, como idade, sexo, tamanho corporal, estado mórbido, fatores genéticos
e administração simultânea de outros fármacos. 
Atividade 3
Uma definição importante na farmacologia é a de janela terapêutica. O que indica uma janela terapêutica
estreita para um fármaco?
A Alta segurança e poucos efeitos adversos.
B Necessidade de doses muito altas para alcançar o efeito terapêutico.
C Pequena diferença entre as concentrações plasmáticas terapêuticas e tóxicas.
D Maior variabilidade na resposta entre diferentes indivíduos.
E Eficácia reduzida na maioria dos pacientes.
A alternativa C está correta.
Uma janela terapêutica estreita indica que há uma pequena diferença entre as concentrações plasmáticas
necessárias para alcançar o efeito terapêutico desejado e as concentrações que causam efeitos tóxicos.
Isso significa que a dose do fármaco deve ser controlada com precisão para evitar efeitos adversos graves,
pois, mesmo uma pequena variação na dosagem pode levar à toxicidade.
Aplicando o conhecimento
Você conhece o conceito de janela terapêutica? Saberia manejar corretamente medicamentos com intervalos
terapêuticos diferentes do ideal em um tratamento? Conheça o caso de Carlos, um paciente que usa fenitoína.
 
Carlos, um homem de 60 anos, foi diagnosticado com epilepsia e está em tratamento com fenitoína, um
anticonvulsivante com uma janela terapêutica estreita. Ele vem tomando 300 mg por dia e, inicialmente, seu
controle das crises foi eficaz. No entanto, Carlos recentemente começou a sentir tontura, náuseas e falta de
coordenação, sintomas que coincidem com níveis elevados de fenitoína no sangue.
 
Carlos vai ao seu médico, que solicita exames de sangue para medir a concentração de fenitoína. Os
resultados mostram níveis acima do intervalo terapêutico ideal (10-20 mcg/mL), sugerindo toxicidade. O
médico explica a Carlos que, devido à estreita janela terapêutica da fenitoína, pequenas alterações na dose ou
na absorção do fármaco podem levar a concentrações subterapêuticas ou tóxicas. Ele ajusta a dose de Carlos
para 250 mg por dia e agenda uma consulta de acompanhamento para monitorar os níveis sanguíneos e
ajustar a dose conforme necessário.
 
Além disso, o médico revisa com Carlos possíveis interações medicamentosas e a importância de aderir
rigorosamente ao regime de dosagem e às orientações alimentares, pois alimentos e outros medicamentos
podem afetar a absorção e a metabolização da fenitoína.
 
Após a leitura do case, é hora de aplicar seus conhecimentos!
Questão 1
Explique o conceito de janela terapêutica estreita e por que é crítica no gerenciamento de medicamentos
como a fenitoína.
Chave de resposta
A janela terapêutica estreita refere-se à faixa de dosagem ou concentração sanguínea de um medicamento
dentro da qual ele é eficaz sem ser tóxico. Para a fenitoína, uma pequena variação na dose pode levar a
níveis subterapêuticos (ineficácia) ou tóxicos. É crítico gerenciar cuidadosamente esses medicamentos
para evitar crises epilépticas e efeitos adversos.
Questão 2
Quais são os principais desafios no manejo de fármacos com janela terapêutica estreita?
Chave de resposta
Os principais desafios incluem a necessidade de ajustes de dose precisos, a monitorização frequente dos
níveis sanguíneos do medicamento, a identificação e gestão de interações medicamentosas, e a educação
do paciente sobre a importância da adesão estrita ao regime de dosagem.
Questão 3
Discuta a importância do monitoramento terapêutico de fármacos (MTF) em pacientes que usam
medicamentos com janela terapêutica estreita.
Chave de resposta
O MTF é essencial para garantir que os níveis de fármacos estejam dentro da faixa terapêutica. Ele ajuda a
personalizar a dosagem, minimizar o risco de toxicidade, e assegurar a eficácia do tratamento. Para
medicamentos como a fenitoína, o MTF é fundamental para evitar efeitos adversos e garantir o controle
adequado das crises epilépticas.
Gerenciamento de fármacos com janela terapêutica estreita
Acompanhe neste vídeo o estudo de caso e as questões apresentadas.
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3. Conclusão
Considerações finais
O que você aprendeu neste conteúdo?
Os efeitos fisiológicos, bioquímicos e celulares dos fármacos e seus mecanismos de ação.
 
A estrutura e a função dos receptores farmacológicos, destacando que a maioria são proteínas que
respondem a ligantes endógenos e exógenos.
 
As diversas interações que podem ocorrer entre fármacos e receptores, incluindo ligações iônicas,
pontes de hidrogênio, forças de Van der Waals e ligações covalentes.
 
A diferenciação entre fármacos agonistas, que ativam os receptores, e antagonistas, que bloqueiam ou
inibem essas ativações.
 
Os diferentes mecanismos de sinalização, incluindo receptores acoplados a proteínas G, receptores
tirosina-cinase, e canais iônicos.
 
Como a ativação de receptores pode modular a sinalização intracelular, influenciando diversas vias
bioquímicas e processos celulares.
 
A importância da avaliação da segurança e eficácia dos fármacos, considerando os índices
terapêuticos e as variações individuais nas respostas aos tratamentos.
 
Mecanismos de dessensibilização dos receptores e resistência aos fármacos, incluindo a relevância da
taquifilaxia e os mecanismos farmacocinéticos e farmacodinâmicos envolvidos.
 
A importância de unir o conhecimento farmacodinâmico global às especificidades individuais dos
pacientes para otimizar a terapia medicamentosa e minimizar riscos.
Podcast
Ouça sobre os processos farmacodinâmicos e entenda as características dos fármacos, sua utilização e
seu comportamento