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INTERPRETAÇÃO DE EXAMES BIOQUÍMICOS E A INTERAÇÃO DROGA X NUTRIENTE UNIDADE III TRATAMENTO DA OBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS Elaboração Daniela Martins da Silva Produção Equipe Técnica de Avaliação, Revisão Linguística e Editoração SUMÁRIO UNIDADE III TRATAMENTO DA OBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS ......................................................................................................5 CAPÍTULO 1 OBESIDADE E TRATAMENTO .................................................................................................................................................... 5 CAPÍTULO 2 ANTIDIABÉTICOS ....................................................................................................................................................................... 12 CAPÍTULO 3 ANTI-HIPERTENSIVOS E HIPOLIPIDEMIANTES............................................................................................................... 17 CAPÍTULO 4 REGULAÇÃO HORMONAL E MEDICAMENTOS .............................................................................................................. 31 REFERÊNCIAS ...............................................................................................................................................38 4 5 UNIDADE III TRATAMENTO DA OBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS CAPÍTULO 1 OBESIDADE E TRATAMENTO Centro da fome e da saciedade A obesidade é hoje tão comum na população mundial que está começando a substituir a desnutrição e doenças infecciosas como a contribuição mais significativa para problemas de saúde. Em particular, a obesidade está associada com diabetes mellitus, doenças cardíacas, certas formas de câncer e transtornos do sono. É definida por um índice de massa corporal (peso dividido pelo quadrado da altura) de 30 kg/m2 ou superior, mas isso não leva em consideração a morbidade e a mortalidade associadas com graus mais modestos do excesso de peso, nem o efeito prejudicial da gordura intra-abdominal. A epidemia global de obesidade resulta de uma combinação de susceptibilidade genética, aumento da disponibilidade de alimentos ricos em energia e diminuição da necessidade de atividade física na sociedade moderna. Obesidade não deve mais ser considerada simplesmente como um problema estético, afetando certos indivíduos, mas uma epidemia que ameaça o bem-estar global. Os principais centros neurais responsáveis pela regulação da ingestão dos alimentos são os núcleos laterais do hipotálamo (centros da fome ou da alimentação) e os núcleos ventromediais do hipotálamo (centros da saciedade). Em 1953, Kennedy propôs que um fator humoral, produzido por adipócitos, interferia negativamente na ingestão energética, em proporção ao grau de adiposidade corporal, agindo de forma direta no hipotálamo para modulação do balanço de energia. Entretanto, as bases moleculares dessa hipótese lipostática não foram estabelecidas até o descobrimento, em 1994, do gene ob e da sua proteína codificada, denominada “leptina”, do grego leptos (magro). A leptina tem sido implicada na regulação de vários sistemas, incluindo os imune, respiratório, reprodutivo, hematopoiético e ósseo, além de seu papel no balanço energético, 6 UNIDADE III | TRATAMENTO DA OBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS via sistema nervoso central. Em relação ao balanço energético, tem como ação primária os neurônios no núcleo hipotalâmico arqueado (NHA), no qual estimula a expressão de neurotransmissores e hormônios ligados aos mecanismos de inibição da ingestão alimentar e aumento do gasto energético total, via ativação do sistema nervoso simpático. Ao mesmo tempo, inibe expressão do neuropeptídeo Y (NPY) e peptídeo agouti (AgRP), considerados orexigênicos, ou seja, envolvidos nos mecanismos de aumento da ingestão alimentar e de ação redutora no gasto energético (HERMSDORFF; VIEIRA; MONTEIRO, 2006). Regulação do apetite A descrição das inúmeras substâncias envolvidas na regulação do apetite e no controle do peso, a identificação dos centros envolvidos e as evidências de suas inter-relações demonstram a complexidade do comportamento alimentar e da homeostase energética. A leptina e a insulina são hormônios secretados em proporção à massa adiposa e atuam, perifericamente, estimulando o catabolismo. No SNC, a insulina e a leptina interagem com receptores hipotalâmicos favorecendo a saciedade. Indivíduos obesos têm maiores concentrações séricas desses hormônios e apresentam resistência à sua ação. A leptina parece atuar ainda na homeostase energética. Observou-se que, com um balanço energético positivo, tem-se discreto aumento dos níveis de leptina, independentemente de alterações prévias no tecido adiposo. Essa alteração parece ser responsável por um aumento do consumo de oxigênio tissular e por um aumento da termogênese. Estudos experimentais demonstraram que a insulina tem uma função essencial para também aumentar o gasto energético e regular a ação da leptina. Os peptídeos intestinais, combinados a outros sinais, podem estimular (grelina e orexina) ou inibir (colecistoquinina e oximodulina) a ingestão alimentar. Todos atuam nos centros hipotalâmicos, que são os grandes responsáveis pelo comportamento alimentar. No hipotálamo, há dois grandes grupos de neuropeptídeos, os orexígenos (NPY e AgRP) e os anorexígenos (MSH e CART). Evidências demonstram que a saciedade prandial é atribuída predominantemente à ação da colecistocinina (CCK), que é liberada pelo trato gastrointestinal em resposta à presença de gordura e proteína. Juntamente com a distensão abdominal, a CCK é a maior responsável pela inibição da ingestão alimentar em curto prazo. Parece que a ação da CCK é potencializada pela distensão, indicando um sinergismo entre seus receptores (além 7 TRATAMENTO DA OBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS | UNIDADE III dos receptores de outros moduladores) e os mecanoceptores do trato gastrointestinal. Esse peptídeo é expresso pelas células da mucosa intestinal, e sugere-se que a regulação é neural, já que seus níveis plasmáticos aumentam quase que imediatamente após a ingestão alimentar. Obesos apresentam menor elevação dos níveis de PYY pós-prandial, especialmente em refeições noturnas, levando a maior ingestão calórica. A oxintomodulina (OXM) foi recentemente identificada como um supressor da ingestão alimentar. Esse peptídeo é secretado na porção distal do intestino e parece agir diretamente nos centros hipotalâmicos para diminuir o apetite, a ingestão calórica e os níveis séricos de grelina. A OXM atua principalmente em condições especiais, tais como após cirurgia bariátrica. A grelina é um dos mais importantes sinalizadores para o início da ingestão alimentar. Sua concentração mantém-se alta nos períodos de jejum e nos períodos que antecedem as refeições, caindo imediatamente após a alimentação, o que também sugere um controle neural. Esse peptídeo também está envolvido na secreção do hormônio de crescimento (GH) e no depósito de gordura. A ação no controle do apetite e dos depósitos energéticos depende da ação hipotalâmica e do estímulo para secreção do neuropeptídeo Y e do peptídeo agouti (AgRP). As orexinas A e B, como a grelina, são secretadas pelo trato gastrointestinal e elevam-se nos períodos de jejum. Atuam estimulando receptores vagais e reduzindo a descarga de CCK. Em humanos, doses fisiológicas de grelina e orexinas estimulam o apetite, enquanto a leptina, o PYY e a OXM, o inibem. Para regulação da ingestão de alimentos e do armazenamento de energia, uma série de fatores neuronais, intestinais, endócrinos e adipocitários atuam e interagem, e a identificação de todos os centros envolvidos e as evidências de suas inter-relações demonstram a complexidade do comportamento alimentar e da homeostase energética (HALPERN; RODRIGUES, 2005). Hormônios que controlam o apetite: » Estimulam o apetite: grelina e orexinas. » Inibem o apetite: leptina, polipeptídeo Y (PYY) e oximodulina (OXM).http://www.fen.ufg.br/revista/v10/n4/pdf/v10n4a14.pdf. Acesso em: 12 mai. 2020. GABAY, M. P. Galatogogues: medications that induce lactation. Journal of Human Lactation, v. 18, p. 274-279, 2002. GAI, M. N. H. Los alimentos como factor de modificación de La absorción de medicamentos. In: SIMPÓSIO INTERNACIONAL DE BIODISPONIBILIDAD DE MEDICAMENTOS Y COLOQUIO SOBRE RELACIÓN UNIVERSIDAD E INDUSTRIA, 2., 1992, Santiago de Chile. Anais[...] Santiago de Chile: Universidad de Chile, pp. 227-232, 1992. GHOSH, R.; DEKA, P. Paroxetine-induced hyponatremia. Indian Journal Pharmacology, v. 39, n. 4, p. 214-215, 2007. GOLDSTEIN, J. L.; BROWN, M. S. Regulation of the mevalonate pathway. Nature, v. 343, pp. 425-430, 1990. GOMES, R.; VENTURINI, C. D. Interação entre alimentos e medicamentos. Porto Alegre: Letra e Vida, 2009. GOTTO, A. M. 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Imagem 4: https://www.drogal.com.br/elixir-paregorico-30ml-cat/p. Acesso em: 25 jan. 2020 Figura 6: Imagem 1: Disponível em: https://www.farmaciacristorei.com.br/merthiolate-incolor-30ml.html. Acesso em: 25 jan. 2020. Imagem 2: https://images.tcdn.com.br/img/img_prod/808976/cetoconazol_ suspensao_oral_20_ibasa_20ml_929_1_20200703105428.jpg. Acesso em: 25 jun. 2021. Imagem 3: https://www.onofre.com.br/nitrato-de-miconazol-20mg-cimed-genericos-locao-30ml.html. Acesso em: 25 jan. 2020. Imagem 4: https://www.caaspshop.com/gelol-linimento-45ml-4830/p. Acesso em: 03 mai. 2021.. Figura 7: Imagem 1: https://pixabay.com/pt/photos/comprimidos-medicina-suplemento-5620566/. Acesso em: 12 abr. 2021. Imagem 2: https://www.panvel.com/panvel/neosaldina-4-drageas/p-940360. Acesso em: 12 abr. 2021. Imagem 3: https://pixabay.com/pt/illustrations/jarra-p%C3%ADlulas-medicina- garrafa-2338584/. Acesso em: 12 abr. 2021. Imagem 4: https://pixabay.com/pt/photos/p%C3%ADlulas- anticoncepcionais-policiais-849413/ Acesso em: 12 abr. 2021. Figura 8: Imagem 1: Disponível em: https://www.ultrafarma.com.br/neomicina-bacitracina-pomada- com-15g-medley-generico. Acesso em: 05 mai. 2021; Imagem 2: https://www.farmadelivery.com.br/ clotrimazol-creme-dermatologico-10mg-g-20g-generico-germed. Acesso em: 31 mai. 2021; Imagem 3: Disponível em: https://www.drogarianovaesperanca.com.br/perfumaria/hidratantes/comprar-pasta- d-agua-simples-com-80g-35182/. Acesso em: 31 mai. 2021; Imagem 4: Disponível em: https://www. onofre.com.br/acnen-50mg-gel-20g.html. Acesso em: 31 mai. 2021. Figura 9: Fonte: Imagem 1: Disponível emhttps://www.drogariavenancio.com.br/supositorio-de-glicerina- uso-adulto-granado-12-unidades/p. Acesso em: 31 mai. 2021; Imagem 2: Disponível em: https://www. drogariaminasbrasil.com.br/albocresil-90mg-c-6-ovulos. Acesso em: 31 mai. 2021. 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Acesso em: 9 jan. 2022. https://www.youtube.com/watch?v=F3BCQS0KU1k UNIDADE III Tratamento da Obesidade e Hormônios sexuais Capítulo 1 Obesidade e tratamento Capítulo 2 Antidiabéticos Capítulo 3 Anti-hipertensivos e hipolipidemiantes Capítulo 4 Regulação hormonal e medicamentos Referências8 UNIDADE III | TRATAMENTO DA OBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS Neuropeptídeos: » Orexígenos: › Aumentam a ingestão alimentar e diminuem o gasto energético. › São exemplos, o neuropeptídeo Y (NPY) e peptídeo agouti (AgRP). » Anorexígenos: › Estão ligados aos mecanismos de inibição da ingestão alimentar e aumento do gasto energético total, via ativação do sistema nervoso simpático. › São exemplos, a alfa-melanotropina (alfa-MSH) e o CART. Regulação: » Leptina inibe expressão de neuropeptídeo Y e AgRP. » Colecistoquinina (CCK) age junto com leptina, estimulando a redução do consumo de alimentos. Fármacos na obesidade As principais abordagens terapêuticas para a obesidade consistem em dieta cuidadosamente controlada e exercício físico; entretanto, um número crescente de pacientes também pode necessitar de agentes contra a obesidade. Esses agentes poderiam atuar ao suprimir a ingestão de alimentos, aumentar o consumo de energia ou aumentar a lipólise. A indústria farmacêutica tem se empenhado muito em desenvolver agentes eficazes contra a obesidade. No momento atual, apenas duas substâncias conseguiram reduzir o peso corporal de indivíduos obesos: » orlistat, que diminui a absorção de gordura ao impedir a degradação de gordura dietética no trato gastrointestinal; e » sibutramina, que atua principalmente como inibidor nos locais do SNC que estimulam a ingestão de alimentos. Nenhum deles é ideal, e muitos outros se encontram em vários estágios de desenvolvimento, conforme indicado adiante. O uso de medicamentos no tratamento da obesidade deve sempre ser aliado ao processo de mudança de estilo de vida, facilitando a adaptação às mudanças dietéticas. Assim, a farmacoterapia deve servir apenas como auxílio ao tratamento dietético, e não como estrutura fundamental do tratamento da obesidade, embora muitas vezes seja isso o que ocorre. 9 TRATAMENTO DA OBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS | UNIDADE III Os fármacos para o combate da obesidade dividem-se em três grupos principais, de acordo com o seu principal modo de ação, atuando: » sobre o sistema nervoso central, modificando o apetite ou a conduta alimentar: › catecolaminérgico: ◦ fentermina; ◦ femproporex; ◦ anfepramona (dietilpropiona); ◦ mazindol; e ◦ fenilpropanolamina. › serotoninérgico: ◦ fluoxetina; e ◦ sertralina. › serotoninérgico + catecolaminérgico: ◦ sibutramina » sobre o metabolismo, incrementando a termogênese (com produção de calor e maior consumo de calorias): › efedrina; › cafeína; e › aminofilina. » sobre o sistema gastrointestinal, diminuindo a absorção de gorduras: › orlistat. Medicamentos que diminuem a fome ou modificam a saciedade Os medicamentos que modificam a ingestão de alimentos aumentam a disponibilidade de neurotransmissores (principalmente noradrenalina, adrenalina, serotonina e dopamina) no SNC. Os agentes catecolaminérgicos incluem anfepramona (Inibex®), fenproporex (Desobesi®) e mazindol (Absten®, Fagolipo®), que, apesar de serem aceitos como tratamento 10 UNIDADE III | TRATAMENTO DA OBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS da obesidade, não têm seu uso recomendado, especialmente pelo risco de abuso e de efeitos colaterais, além da recuperação do peso após a interrupção do uso. Mesmo com um aumento na perda de peso quando comparados com placebo, os efeitos colaterais como insônia, boca seca, constipação intestinal, euforia, taquicardia e hipertensão são muito comuns e importantes. Inibidores específicos da recaptação de serotonina podem ser utilizados no tratamento da obesidade e estão indicados quando a obesidade está associada a depressão, ansiedade ou compulsão alimentar. A fluoxetina (Prozac®) demonstra eficácia na perda de peso em doses que podem chegar a 60 mg ao dia. A sertralina (Zoloft®) e a bupropiona (Zyban®) também podem ser utilizadas no tratamento de compulsão alimentar. A sibutramina (Reductil®, Plenty®) é um inibidor da recaptação de serotonina, noradrenalina e dopamina utilizado no tratamento da obesidade. Não está associada à doença valvar cardíaca por não induzir a liberação de serotonina. Em doses entre 5 e 20 mg, associada à dieta hipocalórica, a sibutramina induz a perda de 5% a 8% de peso corporal inicial em um período de seis meses. Estudos têm mostrado segurança do uso de sibutramina por períodos de até 18 meses consecutivos. Apesar de auxiliar no tratamento da obesidade, a sibutramina também tem efeitos colaterais como taquicardia, elevação da pressão arterial, boca seca, cefaleia, insônia e constipação intestinal; são, porém, mais brandos e de duração menor que os associados aos medicamentos noradrenérgicos (JAMES; ASTRUP; FURNER, 2000). Medicamentos que reduzem a digestão e a absorção de nutrientes Desta categoria, destacamos o orlistat, aprovado em 1998. É um derivado parcialmente hidratado de lipestatina endógena produzida pela Streptomyces toxytricini. É um inibidor da lipase gástrica e pancreática que reduz em até 30% a absorção de gorduras da dieta. Tem uma absorção sistêmica reduzida e sofre um metabolismo de primeira passagem, apresentando uma biodisponibilidade de 1%. Assim, a maior parte do fármaco administrado é excretada pelas fezes. O uso de 120 mg ao dia de orlistat é suficiente para reduzir a oferta de gordura e calorias aos tecidos corporais. O tratamento com esse fármaco por um ano aumenta a perda de peso em cerca de 4% quando comparado ao placebo. Na literatura, podemos encontrar relatos que, com o orlistat, verifica-se uma redução de 1,8 a 1,6 mmHg na pressão arterial sistólica e diastólica, respectivamente. O colesterol LDL também é reduzido em 0,27 mmol/l e a glicose em jejum em indivíduos diabéticos diminui 0,8 mmol/l. 11 TRATAMENTO DA OBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS | UNIDADE III Seus efeitos colaterais incluem flatulência, urgência fecal, esteatorreia, incontinência fecal e redução na absorção de vitaminas lipossolúveis. Esse último efeito adverso pode ser contornado com a ingestão de suplementos dessas vitaminas duas horas antes ou depois do uso do medicamento. O laboratório dinamarquês Novo Nordisk, em 2009, lançou, no mercado farmacêutico, um novo medicamento para o tratamento de diabetes que surgiu também como nova opção para o tratamento da obesidade. A liraglutida – comercializada sob o nome de Victoza, quando lançada no Brasil, em 2011 –, surpreendeu os endocrinologistas com seu efeito emagrecedor e os efeitos colaterais brandos, muitas vezes imperceptíveis. O estoque enviado ao país teve de ser reposto já na primeira semana. É uma incretina, e seu mecanismo de ação é semelhante ao do hormônio GLP1, secretado pelo intestino delgado distal e cólon. Quando ativada pela ingestão de alimentos, aumenta a secreção de insulina, diminui o glucagon, retarda o esvaziamento gástrico, aumenta a saciedade e reduz o apetite. A droga também melhora os níveis de pressão arterial e colesterol. A liraglutida tem oito vezes mais hormônio do que o produzido normalmente. Seu efeito estende-se por 24 horas na corrente sanguínea, enquanto o GLP1 age por apenas 3 minutos. O diabetes tipo 2 é causado, principalmente, pela obesidade. O Victoza® atua diminuindo o apetite e controlando os níveis de açúcares no sangue. Por isso, além de tratar o diabetes, o medicamento também tem efeito emagrecedor. Ressalta-se que o seu uso, porém, só deve ser feito sob orientação e prescrição médica. Em 2016, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) aprovou a liraglutida com nome comercial Saxenda em pacientes não diabéticos. Veja abaixo quais são as condições para uso do medicamento: » Adultos com Índice de Massa Corporal (IMC) de: 30 kg/m² ou maior (obeso) ou; 27 kg/m² ou maior (sobrepeso) na presença de pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso; » disglicemia (pré-diabetes e diabetes mellitus tipo 2); » hipertensão arterial; » dislipidemia; e » apneia obstrutiva do sono. 12 CAPÍTULO 2 ANTIDIABÉTICOS O diabetes é um distúrbio metabólicocaracterizado pela incapacidade do organismo de utilizar adequadamente a glicose. O organismo converte o açúcar dos alimentos em glicose, que, com a ajuda de outros fatores, como a insulina (hormônio produzido no pâncreas), entra nas células, sendo utilizada como energia. No organismo diabético, essa glicose não consegue penetrar nas células, acumulando-se na corrente sanguínea. Veja algumas referências sobre diabetes, insulina, hipoglicemia e outros assuntos nos seguintes sites: Gross et al. Diabetes melito: Diagnóstico, Classificação e Avaliação do Controle glicêmico. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, v. 46, n. 4, p. 16-26, 2002. Disponível em: https://www.scielo.br/j/abem/a/vSbC8y888VmqdqF7cSST44G/ abstract/?lang=pt. Acesso em: 23 fev. 2020. RHVida. Entendendo o Diabetes. Disponível em: https://slideplayer.com.br/ slide/10383067/. Acesso em: 23 fev. 2020. Sociedade Brasileira de Diabetes. Insulina. Disponível em: https://www.diabetes. org.br/publico/diabetes/insulina. Acesso em: 23 fev. 2020. Insulinas Há vários tipos de insulina, classificadas de acordo com o tipo de ação. As mais comuns são: » Insulina de curta duração: leva de 30 a 60 minutos para cair na corrente sanguínea e tem ação de 2 a 6 horas. » Insulina de ação intermediária: depois de aplicada, tem ação de 2 a doze 12. » Insulina de ação prolongada: demora cerca de 2 horas para cair na corrente sanguínea. Tem ação de até 24 horas. » Insulina de ação rápida: como o próprio nome diz, é rápida. Depois de injetada, leva de 5 a 10 minutos para fazer efeito. Medicamentos Os hipoglicemiantes orais apresentam mecanismos de ações semelhantes, compartilhando a propriedade de estimular a secreção de insulina pelas células β-pancreáticas e/ou https://www.diabetes.org.br/publico/diabetes/insulina https://www.diabetes.org.br/publico/diabetes/insulina 13 TRATAMENTO DA OBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS | UNIDADE III sensibilizar receptores periféricos de insulina. Eles pertencem basicamente a três diferentes classes farmacológicas: sulfonilureias, biguanidas e tiazolidinedionas. » Sulfonilureias › Estimulam o pâncreas a liberar a insulina armazenada e a aumentar a quantidade de insulina na corrente sanguínea, além de aumentarem a sensibilidade dos receptores periféricos de insulina. › Em excesso, podem ocasionar hipoglicemia no usuário. › Esse medicamento pode aumentar o apetite do paciente, podendo causar aumento de peso. » Meglitinidas › São secretagogos da insulina efetivos por via oral. › São moduladores dos canais de KATP não sulfonilureias. › Estimulam a liberação de insulina através do fechamento dos canais de KATP nas células beta do pâncreas. » Biguanidas › Têm ação sobre os receptores da insulina, diminuindo a resistência a ela. › Aumentam a atividade da proteinoquinase dependente de AMP. › Podem causar efeitos colaterais como diarreia e ânsia de vômito, causando efeitos complexos no fígado. › A ingestão desses fármacos com as refeições ou a redução da dosagem pode diminuir tais efeitos adversos, sendo estes transitórios e diminuindo em algumas semanas de tratamento. › O uso crônico pode produzir depleção de vitamina B12. Pacientes com problemas hepáticos e renais não devem tomar esse medicamento. Normalmente são receitados para obesos. » Agonistas do GLP-1 › Produzem uma melhora tanto no controle glicêmico quanto na perda de peso. › Estão indicadas para terapia adjuvante em pacientes que não conseguiram um controle da glicemia com metformina, sulfonilureia ou a combinação de metformina/sulfonilureia ou metformina/tiazolidinediona. 14 UNIDADE III | TRATAMENTO DA OBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS » Tiazolidinedionas › São agonistas potentes e seletivos para os receptores “gama” ativados pelo proliferador de peroxissomo (PPARγ). › Em seres humanos, os receptores PPARγ são encontrados em tecidos-alvo, importantes para a ação da insulina, como tecido adiposo, musculoesquelético e fígado, levando à redução das concentrações de glicose no sangue. › É contraindicado para indivíduos com insuficiência cardíaca. › Pode ocorrer aumento de peso devido ao uso dessa medicação. › Entre os principais efeitos adversos observados estão náuseas, vômito, urina escura, bem como hipoglicemia, anemia e ganho de peso. » Inibidores da DPP-4 › Em pacientes que possuem diabetes tipo 2, reduzem os níveis de HbA1c em cerca de 80%. › São efetivos para controle crônico da glicose quando associados a hipoglicemiantes orais ou insulina. » Inibidor da alfaglicosidase › Não é hipoglicemiante oral, mas é utilizado como adjuvante no tratamento do diabetes. › É um medicamento que tem atuação no nível do tubo digestivo. › Inibe as enzimas alfaglicosidases que atuam sobre os hidrocarbonetos dos alimentos, impedindo a absorção do açúcar produzido por eles. › Com a proliferação do excesso de glicose absorvida pelo intestino grosso, há a ocorrência de diarreia e flatulência nos usuários dessa medicação. Tabela 19. Hipoglicemiantes mais utilizados. CLASSE NOME GENÉRICO NOMES COMERCIAIS 1. Sulfonilureias – 1.ª geração clorpropamida Diabinese® 2. Sulfonilureias – 2.ª geração glibenclamida glipizida glimepirida Daonil® Minidiab® Amaryl® 3. Não sulfonilureias - Meglitinidas repaglinida nateglinida Prandin® Starlix® 15 TRATAMENTO DA OBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS | UNIDADE III CLASSE NOME GENÉRICO NOMES COMERCIAIS 4. Biguanidas metformina Glifage® 5. Inibidor da alfa glicosidase ascarbose Glucobay® 6. Tiazolidinediona pioglitazona Actos® 7. Agonista do GLP-1 exenatida liraglutida dulaglutida Byetta® Victoza® Trulicity® 8. Inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) saxagliptina sitagliptina vildagliptina Onglyza® Januvia® Galvus® Fonte: adaptado de: BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012 Hipoglicemiantes e interação com alimentos Entre os hipoglicemiantes orais e adjuvantes utilizados no tratamento do diabetes, a metformina é a única que apresenta interação com nutriente, produzindo deficiência de vitamina B12 em cerca de 30% dos pacientes. Isso tem sido atribuído, em parte, à alteração na motilidade intestinal ou ao excessivo crescimento bacteriano em função da redução da absorção de glicose pela metformina. Também existe a hipótese de que haja redução na captação do complexo vitamínico B12 (fator intrínseco), pois esse hipoglicemiante atua sobre transportadores de cálcio. Como a captação desse complexo é dependente de cálcio, tem sido sugerida a suplementação de cálcio para reduzir a deficiência de vitamina B12 pela metformina, além do consumo de leite e derivados e alimentos como fonte de vitamina B12, como bife de fígado, miúdos, mariscos e ostras. Como o diabetes tipo 2 é caracterizado por vários distúrbios metabólicos que levam a um quadro hiperglicêmico, os hipoglicemiantes orais representam a terapêutica mais adotada, em adição às mudanças no estilo de vida. Farhat e colaboradores (2007) realizaram um levantamento bibliográfico sobre as interações desses medicamentos com alimentos e concluíram que apenas a nateglinida apresenta interação clinicamente importante, ocorrendo redução de sua absorção. Para saber mais sobre o tema, leia: FARHAT, F. C. L. G.; IFTODA, D. M.; SANTOS, P. H. Interações entre hipoglicemiantes orais e alimentos. Saúde Rev., v. 9, n. 21, pp. 57- 62, 2007. Disponível em https://www.saudedireta.com.br/docsupload/133989280 3saude21art08.pdf . Acesso em: 12 mai. 2020. https://www.saudedireta.com.br/docsupload/1339892803saude21art08.pdf https://www.saudedireta.com.br/docsupload/1339892803saude21art08.pdf 16 UNIDADE III | TRATAMENTO DA OBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS Quando os autores citam uma interação clinicamente importante, indicam um caso no qual a interação do medicamento com alimento resulta em redução da absorção do medicamento, sendo então a nateglinida o único hipoglicemiante que sofre esse tipo de interação, diferente da metformina, que prejudicaa absorção de nutrientes. 17 CAPÍTULO 3 ANTI-HIPERTENSIVOS E HIPOLIPIDEMIANTES Anti-hipertensivos A hipertensão arterial é um dos principais fatores de risco das doenças cardiovasculares, explicando 40% das mortes por acidente vascular encefálico e 25% daquelas por doença arterial coronariana (SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA, 2002). Embora, no Estado de São Paulo, a mortalidade por doenças do aparelho circulatório venha apresentando uma tendência decrescente nos últimos anos, ela ainda representa 30% do total de óbitos, constituindo-se no principal grupo de causa de morte. A hipertensão e suas complicações são, também, responsáveis por um grande número de hospitalizações, a um custo alto para o sistema de saúde. Além dos custos diretos com o tratamento dos doentes, a perda de produção decorrente da morbidade e da mortalidade por hipertensão gera um custo econômico importante para a sociedade. A hipertensão é uma das principais causas de aposentadoria por invalidez e de incapacidade temporária. Tratamentos não medicamentosos e alterações do estilo de vida têm sido recomendados para o controle da pressão arterial e outras doenças crônicas: abandono do tabagismo, controle do peso, redução do consumo de bebidas alcoólicas, exercício físico, redução da ingestão de sal. Alguns autores, entretanto, questionam a eficácia das intervenções educativas na mudança dos estilos de vida e, consequentemente, na prevalência dos fatores de risco das doenças crônicas. O que se observa é que, muitas vezes, torna-se necessário o tratamento do paciente portador de hipertensão arterial com medicamentos anti-hipertensivos. Muitos estudos de intervenção têm demonstrado que a terapia anti-hipertensiva reduz a morbidade e a mortalidade por doenças cardiovasculares, até mesmo em pacientes idosos com hipertensão sistólica isolada. Os medicamentos para hipertensão são divididos em seis classes principais (SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA, 2002): » diuréticos; » agentes simpatolíticos » vasodilatadores diretos; » inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA); 18 UNIDADE III | TRATAMENTO DA OBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS » bloqueadores dos canais de cálcio; e » antagonistas do receptor at2 da angiotensina II (aII). A combinação de fármacos é frequentemente utilizada, já que a monoterapia inicial é eficaz em apenas de 40% a 50% dos casos. SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA. IV Diretrizes brasileiras de hipertensão – Capítulo 6: Tratamento medicamentoso. Revista Brasileira de Hipertensão, v. 17, n. 1, pp. 31-43, 2010. SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA. 7ª. Diretriz Brasileira de Hipertensão Arterial. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, v. 107, n. 3, supl. 3, setembro de 2016. Tabela 20. Anti-hipertensivos disponíveis. CLASSE DE ANTI-HIPERTENSIVOS FÁRMACOS DO GRUPO NOMES COMERCIAIS Diuréticos clortalidona hidroclorotiazida indapamida furosemida bumetanida espironolactona amilorida* Higroton® Acortiz® Natrilix® Lasix® Burinax® Aldactone® Agentes alfa-agonistas de ação central metildopa clonidina guanabenzo monoxidina rilmenidina Aldomet® Atensina® Lisapres® Cynt® Hyperium® Bloqueadores beta-adrenérgicos ou Betabloqueadores carvedilol nebivolol propranolol Coreg® Nebilet® Inderal® Alfabloqueadores – Bloqueadores alfa-1-adrenérgicos doxazosina prazosina terazosina Cardura® Minipress® Adecur® Vasodilatadores diretos hidralazina minoxidil** Hydrapres® Lonitem® Bloqueadores do canal de cálcio amlodipino nifedipino felodipino nitrendipino manidipino Norvas® Adalat® Plentil® Caltren® Manivasc® 19 TRATAMENTO DA OBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS | UNIDADE III CLASSE DE ANTI-HIPERTENSIVOS FÁRMACOS DO GRUPO NOMES COMERCIAIS lercanidipino levanlodipino lacidipino isradipino nisoldipino nimodipino verapamil diltiazem Zanidip® Novanlo® Lacipil®’ Delatol SRO® NisolCare® Nimotop® Calan® Diltizem® Inibidores da enzima conversora de Angiotensina benazepril captopril cilazapril enalapril fosinopril moexipril ramipril perindopril quinapril trandolapril Lotensin® Capoten® Vascace® Vasotec® Zestril® Univasc® Altace® Aceon® Accupril® Mavik® Bloqueadores do receptor AT1 da angiotensina II candersatan losartan valsartana Atacand® Cozaar® Diovan® Inibidores diretos da renina alisquireno Rasilez® *Sempre associado com outro diurético como furosemida (Diurisa®) ou hidroclorotiazida (Moduretic®) **O minoxidil, atualmente, tem sido utilizado topicamente para tratamento da alopecia androgenética Fonte: SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA, 2016. Diuréticos Os diuréticos geralmente são de primeira escolha no tratamento da hipertensão, sendo utilizados também para redução de edemas. Seu emprego se justifica porque a diurese reduz a volemia (volume de sangue nos vasos) e, com isso, diminui a resistência periférica, resultando em menor sobrecarga sobre o coração. Muitas vezes são utilizados em associação com outros anti-hipertensivos, como, por exemplo, os betabloqueadores (antagonistas β-adrenérgicos), com o objetivo de aumentar a eficácia farmacológica e reduzir os efeitos adversos, uma vez que a associação permite a redução da dose administrada para ambos. Como a hipertensão é uma doença crônica, esses medicamentos serão utilizados por longos períodos e, no caso dos diuréticos, há um risco elevado de produzir deficiência nutricional. 20 UNIDADE III | TRATAMENTO DA OBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS Os diuréticos aumentam a excreção de sódio e de água do corpo, por meio de uma ação sobre os rins. O efeito primário consiste em diminuir a reabsorção de sódio e cloro filtrado, sendo o aumento da perda de água secundário à excreção aumentada de cloreto de sódio. Uma das consequências da inibição do transporte de sódio pelos diuréticos tiazídicos e diuréticos de alça é a perda concomitante de potássio. Sendo assim, o paciente que utiliza esses diuréticos apresenta hipocalemia (deficiência de potássio), além de outros efeitos adversos, como hipotensão, impotência, hiperglicemia e hiperlipidemia. Entre os grupos de fármacos utilizados para hipertensão, os diuréticos são os que apresentam maior efeito sobre o estado nutricional do paciente e, por isso, merecem um destaque maior. A perda de nutrientes pelos rins está relacionada ao mecanismo de ação destes, pois, ao inibirem o transporte do sódio, eles também inibem a reabsorção de outros íons, que são também excretados pela urina. A deficiência de potássio originada pelos diuréticos tiazídicos e de alça corresponde a níveis séricos menores do que 3,5 mmol/L e está associada a náuseas, vômitos, paralisia muscular, cãibras, arritmias, confusão, sonolência e fadiga. Nesse caso, recomenda-se a ingestão de alimentos como banana, frutas cítricas e ameixa para reposição de íons como potássio. Os diuréticos poupadores de potássio são menos potentes, mas apresentam a vantagem de não eliminar o potássio. Contudo, existe o risco de hipercalemia (níveis séricos de potássio acima de 5,5 mmol/L); portanto, nesses pacientes, a recomendação é a redução desse mineral na alimentação. O excesso de potássio manifesta-se sob a forma de alterações no ritmo cardíaco e paralisia flácida. Os usuários desses diuréticos devem procurar enriquecer sua dieta com ácido fólico e cálcio, pois esses nutrientes são excretados na urina de modo significativo, podendo resultar em anemia, despapilação lingual, insônia, confusão, fadiga, cãibra, fratura óssea, entre outros. Há dois tipos de diuréticos: os que atuam diretamente nos túbulos renais, modificando a sua atividade secretora e absorvente, e aqueles que modificam o conteúdo do filtrado glomerular, dificultando indiretamente a reabsorção da água e sal. Grupos que atuam diretamente nos túbulos: » Diuréticos de alça: › Atuam no ramo ascendente da alça do Néfron (Henle). › São os mais potentes do todos os diuréticos. › Inibem o transporte de NaCl para fora do túbulo e para o interior do tecido intersticial ao inibir o carreador de Na+/K+/2Cl-na membrana luminal. 21 TRATAMENTO DA OBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS | UNIDADE III Ou seja, os diuréticos de alça removem uma grande quantidade de sódio dos rins, produzindo o aumento do fluxo urinário. › São frequentemente utilizados em casos emergenciais e no tratamento de pacientes com crises de edema pulmonar agudo, insuficiência cardíaca crônica, cirrose hepática complicada por ascite, síndrome nefrótica e insuficiência renal. » Diuréticos tiazídicos: › Atuam no túbulo contorcido distal. › São de uso contínuo na maioria de pacientes com hipertensão arterial e são os mais utilizados para os cardíacos. › Os tiazídicos aumentam moderadamente a eliminação de urina e são os únicos diuréticos que também agem como vasodilatadores sanguíneos, o que também ajuda a diminuir a pressão arterial. » Diuréticos poupadores do potássio: › Atuam nos receptores da aldosterona nos túbulos distais. › Previnem a perda de potássio, um problema dos outros tipos de diuréticos acima. Geralmente são associados com os diuréticos tiazídicos e com os de alça. › São frequentemente utilizados em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva. Grupos que modificam o filtrado: » Diuréticos osmóticos: › São substâncias farmacologicamente inertes com característica hidrofílica. › São filtrados no glomérulo, mas sofrem reabsorção incompleta ou não são reabsorvidas pelo néfron. › Retêm água por pressão osmótica. Podemos então verificar que os diuréticos, além de causarem deficiência nutricional, também provocam efeitos gastrintestinais, como vômito, náusea, anorexia e perda da sensibilidade gustativa e olfativa, que podem inibir a ingestão de alimentos, aumentando ainda mais o risco de desnutrição. Os diuréticos podem promover hipopotassemia, hipomagnesemia e intolerância a glicose, além de aumentar o ácido úrico. E o diurético poupador de potássio espironolactona provoca hiperpotassemia. Assim, é importante estar atento quanto ao tipo de diurético utilizado pelo paciente, pois, em alguns casos, é necessária a suplementação de potássio ou a dieta com 22 UNIDADE III | TRATAMENTO DA OBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS redução desse mineral, e avaliar a alimentação para controlar a glicose, incorporar magnésio e evitar alimentos que alteram o ácido úrico. Anti-hipertensivos que apresentam interações relevantes Captopril e outros inibidores da ECA O captopril tem sua absorção reduzida pela presença de alimento no estômago. Por essa razão, é recomendado que esse medicamento não seja tomado junto com as refeições: deve-se tomar pelo menos uma hora antes ou duas horas depois. Como ele diminui a produção de aldosterona, ocorre a elevação de potássio sérico; sendo assim, deve-se evitar o consumo de alimentos ricos em potássio, como banana, melão, laranja e tomate. Clonidina A clonidina é uma agonista central de alfa 2 com propriedade anti-hipertensiva. Por reduzir a excreção de sódio pelos rins, é necessária sua restrição na dieta. Propranolol O propranolol tem a absorção retardada por alimentos ricos em carboidratos, enquanto refeições ricas em proteínas aumentam sua biodisponibilidade. O aumento da biodisponibilidade do propranolol pela dieta rica em proteínas resulta, provavelmente, da redução do seu metabolismo de primeira passagem, uma vez que os aminoácidos absorvidos competem pelas enzimas hepáticas que degradam esse fármaco. Hidralazina Entre os outros fármacos cardiovasculares que apresentam interação com nutrientes, encontramos o vasodilatador hidralazina, que, além de sofrer redução na sua absorção em até 80% na presença de alimentos, tem a capacidade de antagonizar a vitamina B6 e aumentar sua excreção renal, causando sua deficiência no organismo. Como a vitamina B6 está presente na maioria dos alimentos, mas grande parte é perdida durante o cozimento e processos industriais, recomenda-se a ingestão de alimentos cuja biodisponibilidade dessa vitamina seja maior, como, por exemplo: banana, nozes, brócolis, couve-flor e, ainda, carnes, em que a concentração do nutriente em 100 g de alimento é mais alta. 23 TRATAMENTO DA OBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS | UNIDADE III A hidralazina também aumenta a perda urinária de manganês, sendo importante sua reposição por meio de alimentos como gérmen de trigo, soja assada e frutas oleaginosas (nozes, amendoim, amêndoa, avelã). Hipolipidemiantes Dislipidemia, hiperlipidemia ou hiperlipoproteinemia é a presença de níveis elevados ou anormais de lipídios e/ou lipoproteínas no sangue. Os lipídios e o colesterol são transportados pela corrente sanguínea na forma de complexos macromoleculares de lipídios e proteínas, conhecidos como lipoproteínas. As lipoproteínas consistem em um cerne central de lipídio hidrofóbico envolvido por um revestimento mais hidrofílico de substâncias polares – fosfolipídios, colesterol livre e apolipoproteínas associadas. Existem quatro classes principais de lipoproteínas, que diferem na sua proporção relativa de lipídios do cerne e no tipo de apoproteína. Além disso, diferem quanto a seu tamanho e densidade, e esta última propriedade, que é determinada por ultracentrifugação, constitui a base de sua classificação em: » lipoproteínas de alta densidade (HDL); » lipoproteínas de baixa densidade (LDL); » lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL); e » quilomícrons. As anormalidades nos lipídios e lipoproteínas são extremamente comuns na população geral e são consideradas um fator de risco altamente modificável para doenças cardiovasculares, devido à influência do colesterol, uma das substâncias lipídicas clinicamente mais relevantes, na aterosclerose. Algumas formas de dislipidemia podem também predispor à pancreatite aguda. Existem as dislipidemias primárias, de causa genética, e as dislipidemias secundárias, provenientes de outros quadros patológicos, como, por exemplo, o Diabetes mellitus. Para o diagnóstico, são medidos laboratorialmente os níveis plasmáticos de colesterol total, LDL, HDL e triglicerídeos. Os níveis dos lipídios existentes são avaliados por meio de análises de sangue, que deve ser colhido em jejum. 24 UNIDADE III | TRATAMENTO DA OBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS Um nível de colesterol total no soro inferior a 200 mg/dl é considerado um valor desejável para os adultos, com as LDL abaixo de 130 mg/dl e as HDL acima de 35 mg/dl. Os níveis de colesterol podem ser expressos como percentagem de HDL, ou seja, o quociente entre o colesterol total e o colesterol HDL. Uma relação igual ou inferior a 4,5 é considerada desejável. Se os níveis de HDL forem particularmente altos e os níveis de LDL correspondentemente baixos, um nível de colesterol total no soro acima de 200 mg/dl pode não ser prejudicial. A farmacoterapêutica para quadros de dislipidemia baseia-se em diversas classes de fármacos, como resinas sequestrantes de ácidos biliares, fibratos, ácido nicotínico, inibidores seletivos da absorção de colesterol e inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-Coa) redutase (estatinas ou vastatinas). Mecanismo de ação e efeito hipolipemiante dos inibidores da HMG-Coa redutase Os inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (estatinas ou vastatinas) são fármacos que causam a inibição parcial e reversível da enzima HMG-Coa redutase, enzima-chave na rota da síntese do colesterol endógeno. Os inibidores da HMG-Coa redutase possuem uma porção similar ao ácido mevalônico, inibindo a conversão de HMG-Coa em mevalonato. Em humanos, a biossíntese de colesterol a partir de acetil- Coa fornece cerca de 60% a 70% do colesterol circulante, o que faz com que a inibição da via sintética seja uma forma bastante eficiente de terapia hipolipemiante. A redução de colesterol intracelular promove um aumento da expressão dos receptores de LDL (LDL-R) na superfície dos hepatócitos e resulta em maior recaptação de LDL circulantes. Como um mecanismo hipolipemiante adicional, os inibidores da HMG- Coa redutasereduzem os níveis de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) por inibição da sua síntese e promoção de seu catabolismo. As VLDL são precursores das LDL e a inibição de sua produção resulta em uma redução adicional dos níveis de LDL. A inibição da formação de VLDL é secundária à inibição da síntese do colesterol, por ser necessária para a formação da lipoproteína e pela redução dos níveis de apolipoproteína B, a principal apolipoproteína presente em LDL. Tabela 21. Hipolipemiantes mais conhecidos. HIPOLIPEMIANTES NOME GENÉRICO NOME COMERCIAL Inibidores da HMG-Coa redutase ou estatinas Lovastatina Mevacor® Neolipid® Reducol® 25 TRATAMENTO DA OBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS | UNIDADE III HIPOLIPEMIANTES NOME GENÉRICO NOME COMERCIAL Inibidores da HMG-Coa redutase ou estatinas Sinvastatina Androlip® Clinfar® Sinvastacor® Pravastatina Zocor® Mevalotin® Pravacol® Atorvastatina Citalor® Lipitor® Resinas de ligação de ácidos biliares Colestiramina Questran® Colestipol Colestid® Fibratos Genfibrozil Lopid® Clofibrato Sinteroid® Lipofacton® Fenofibrato Lipidil® Lipanon® Fonte: elaborada pela própria autora. Atualmente, seis estatinas estão no mercado: » atorvastatina; » fluvastatina; » lovastatina; » pravastatina; » rosuvastatina; e » sinvastatina. Dados dos maiores estudos randomizados envolvendo esses fármacos mostraram que as estatinas são as mais eficientes em baixar os níveis de colesterol total (18% a 25%) e LDL colesterol (25% a 55%). Além disso, reduzem moderadamente os níveis de triglicerídeos (10% a 15%) e aumentam, da mesma forma, os níveis de HDL colesterol (5% a 10%). Esses estudos também mostraram que a utilização de estatinas diminui os riscos de eventos cardíacos fatais e não fatais independentemente de outros fatores, como idade, sexo, tabagismo, diabetes ou hipertensão. A sinvastatina e a atorvastatina são metabolizadas, inicialmente, no intestino por enzimas como a CYP3A4. O uso concomitante de suco de toranja (pomelo, grapefruit), 26 UNIDADE III | TRATAMENTO DA OBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS que inibe essa mesma enzima, resulta em um aumento da biodisponibilidade desses hipolipidemiantes em até 15 vezes, podendo resultar no aumento dos efeitos adversos, particularmente miopatia e rabdomiólise (degradação do músculo esquelético). Segundo Morita e Silva (2008), a grapefruit é uma fruta muito utilizada nos Estados Unidos da América para fazer sucos e bebidas não alcoólicas; no Brasil, é conhecida como toranja ou pomelo. Essa fruta e seu suco podem interagir com alguns medicamentos. É importante alertar os pacientes que fazem uso de medicamentos que interagem com essa fruta que, no Brasil, existem alguns produtos que contêm suco de toranja, como as bebidas Schweppes e Fanta Citrus. Assim, os pacientes devem verificar se, na composição dos produtos, principalmente os cítricos, existem as expressões: “suco de toranja”, “suco de grapefruit” ou “suco de pomelo”. As estatinas são os agentes mais efetivos e mais bem tolerados para o tratamento da dislipidemia. Esses fármacos são inibidores competitivos da HMG-CoA redutase, que catalisa uma etapa inicial e limitante de velocidade na biossíntese do colesterol, convertendo HMG-Coa em ácido mevalônico. As estatinas mais potentes (ex.: atorvastatina, sinvastatina e rosuvastatina), em doses mais altas, também podem reduzir os níveis de triglicerídeos causados pela elevação dos níveis de VLDL. As estatinas exercem seu efeito principal, redução dos níveis de LDL, graças a uma porção semelhante ao ácido mevalônico, que inibe competitivamente a HMG-CoA redutase. Ao reduzir a conversão da HMG-CoA em mevalonato, as estatinas inibem uma etapa inicial e limitante de velocidade na biossíntese do colesterol. As estatinas afetam os níveis sanguíneos de colesterol ao inibir a síntese hepática de colesterol, resultando em aumento da expressão do gene do receptor de LDL. Em resposta ao conteúdo reduzido de colesterol livre no interior dos hepatócitos, as SREBP ligadas à membrana são clivadas por uma protease e translocadas até o núcleo. A seguir, os fatores de transcrição ligam-se ao elemento de resposta ao esterol do gene do receptor de LDL, intensificando a transcrição e aumentando a síntese dos receptores de LDL. A degradação dos receptores de LDL também é reduzida. O maior número de receptores de LDL sobre a superfície dos hepatócitos resulta em remoção aumentada das LDL do sangue, diminuindo assim os níveis de LDL-C (BRUNTON, CHABNER, KNOLLMANN, 2012). No livro de Farmacologia de Rang et al., encontramos a informação de que “O principal efeito bioquímico das estatinas consiste em reduzir as concentrações plasmáticas de LDL-colesterol” .Entretanto, quando fala dos fibratos, também afirma que “a exemplo dos efeitos das estatinas, que não reduzem as LDL”, o que parece contraditório. Nos faz entender que pode ser um erro do autor (RANG et al., 2003, p. 355). 27 TRATAMENTO DA OBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS | UNIDADE III Já Katzung (2010) diz que os inibidores da redutase (HMG-Coa redutase) induzem claramente um aumento do número de receptores de LDL de alta afinidade. Esse efeito aumenta tanto o catabolismo fracional das LDL quanto a extração hepática dos precursores das LDL (remanescentes de VLDL) do sangue, reduzindo, assim, os níveis de LDL. Resinas de ligação de ácidos biliares A colestiramina e o colestipol são resinas de troca aniônica. Quando administradas por via oral, sequestram os ácidos biliares no intestino e impedem a sua reabsorção e circulação entero-hepática. O resultado consiste em diminuição da absorção do colesterol exógeno e aumento do metabolismo do colesterol endógeno em ácidos biliares no fígado. Essa situação resulta em maior expressão dos receptores de LDL nos hepatócitos e, portanto, em remoção aumentada das LDL do sangue e redução das concentrações plasmáticas de LDL colesterol. As concentrações de HDL colesterol permanecem inalteradas, e pode haver aumento indesejável dos triglicerídeos. Esses medicamentos impedem a absorção de drogas e vitaminas lipossolúveis, como: » Vitaminas: › A; › D; › E; › K; › B12 (por inibição do fator intrínseco); e › ácido fólico. » Minerais: › cálcio; e › ferro. Fibratos Dispõe-se de vários derivados do ácido fíbrico (fibratos) incluindo: » bezafibrato; 28 UNIDADE III | TRATAMENTO DA OBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS » ciprofibrato; » genfibrozila; » fenofibrato; e » clofibrato. Esses fármacos produzem acentuada redução das VLDL circulantes e, por conseguinte, dos triglicerídeos, com redução moderada (de cerca de 10%) nas LDL e aumento de cerca de 10% nas HDL. O mecanismo de ação dos fibratos é complexo. Essas substâncias atuam com agonistas no receptor ativado pelo proliferador do peroxissoma alfa (PPARα), um receptor que pertence à superfamília dos receptores nucleares, que estimula a degradação β-oxidativa dos ácidos graxos. Os fibratos estimulam a lipoproteína lipase, com consequente aumento da hidrólise dos triglicerídeos em quilomícrons e partículas de VLDL, e liberam ácidos graxos livres para armazenamento no tecido adiposo ou para metabolismo no músculo estriado. Além disso, essas substâncias provavelmente diminuem a produção hepática de VLDL e aumentam a captação hepática de LDL. Além desses efeitos sobre as lipoproteínas, os fibratos reduzem o fibrinogênio plasmático, melhoram a tolerância à glicose e inibem a inflamação do músculo liso vascular ao inibirem a expressão do fator de transcrição NF-кB. Um exemplo dos efeitos das estatinas é que não reduzem as LDL; existe muito interesse nessas ações, embora ainda não se saiba se elas são clinicamente importantes. Os fibratos reduzem a absorção de: » caroteno; » glicose; » ferro; » vitaminas › E; › K; › B12; e » eletrólitos como o zinco. 29 TRATAMENTO DA OBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS | UNIDADE III Alguns sintomas associados à deficiênciadesses nutrientes são: » fadiga; » úlceras linguais; » intumescimento e formigamento das extremidades; » anemia; » debilidade; » letargia mental; e » redução do paladar e olfato e da capacidade de cicatrização. Recomendações para reverter as carências nutricionais: » Devem ser consumidos alimentos ricos em ferro e demais nutrientes, encontrados em carnes e leguminosas. » Recomenda-se também a ingestão de suco de frutas cítricas, ricas em vitamina C, nas refeições, para aumentar a biodisponibilidade do ferro e controlar a anemia. Outros hipolipemiantes Ácido nicotínico O ácido nicotínico, também chamado niacina ou vitamina B3, inibe a lipase tecidual (hormônio-sensível) nos adipócitos, reduzindo o fluxo de ácidos graxos livres ao fígado e limitando, assim, a síntese de triglicérides. Outros efeitos descritos são a estimulação da síntese hepática de apoA1 (e, portanto, de HDL) e a promoção do catabolismo hepático da apoB100 (e, portanto, das LDL). Um efeito colateral relatado é a hiperglicemia; contudo, há evidência de que, com a formulação de liberação intermediária, as alterações da glicemia são discretas e transitórias. Probucol O probucol reduz os níveis plasmáticos de LDL e de HDL, além de apresentar atividade antioxidante. Quanto à redução na absorção de alguns nutrientes: » O uso crônico de probucol está associado à redução do apetite e à alteração do paladar e do olfato, resultantes da deficiência de zinco. 30 UNIDADE III | TRATAMENTO DA OBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS » Além disso, o uso desse medicamento está associado à redução significativa da absorção de vitamina E, caroteno e vitamina A. Sendo assim, pode ser necessária a suplementação ou o aumento da ingestão de alimentos fontes de zinco, como carnes, frutos do mar, cereais integrais, castanhas e leguminosas, já que esse mineral é capaz de reverter a anorexia provocada pelo medicamento. Ácidos graxos ômega-3 Os ácidos graxos ômega-3, que são derivados do óleo de peixes provenientes de águas frias e profundas, reduzem a síntese hepática dos triglicerídeos. Os mais importantes são o eicosapentaenoico (EPA) e o docosahexaenóico (DHA). Em altas doses (4 a 10 g ao dia), reduzem os triglicérides e aumentam discretamente o HDLC. Podem, entretanto, aumentar o LDL-C. Em portadores de doença arterial coronária, a suplementação de 1 g/dia de ômega-3 em cápsulas reduziu em 10% os eventos cardiovasculares (morte, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral). Portanto, os ácidos graxos ômega-3 podem ser utilizados como terapia adjuvante na hipertrigliceridemia ou em substituição a fibratos, niacina ou estatinas em pacientes intolerantes. 31 CAPÍTULO 4 REGULAÇÃO HORMONAL E MEDICAMENTOS Regulação da secreção hormonal e concepção O controle hormonal do sistema reprodutor em ambos os sexos envolve os esteroides sexuais das gônadas, os peptídeos hipotalâmicos e as gonadotropinas glicoproteicas da adeno-hipófise. Os esteroides sexuais estrogênicos são responsáveis pela maturação dos órgãos reprodutores e pelo desenvolvimento das características sexuais secundárias, assim como por uma fase de crescimento acelerado, seguida de fechamento das epífises dos ossos longos. A partir desse momento, os esteroides sexuais estão envolvidos na regulação das alterações cíclicas expressas no ciclo menstrual e são importantes durante a gravidez. O hormônio regulador da liberação de gonadotrofina (GnRH) é secretado de modo pulsátil por neurônios peptidérgicos do hipotálamo. Esse hormônio estimula a hipófise a secretar o hormônio folículo estimulante (FSH) e o hormônio luteinizante (LH). Esses dois hormônios gonadotróficos estimulam a produção de testosterona no homem, enquanto, na mulher, são liberados em diferentes concentrações, de acordo com a fase do ciclo menstrual, sendo responsáveis pela liberação de estrógeno e progesterona. O ciclo menstrual começa no primeiro dia da menstruação, cuja duração é de 3-6 dias e durante a qual a camada superficial do endométrio uterino é eliminada. Ocorre a liberação do hormônio FSH, que estimula o desenvolvimento de um folículo presente no ovário. Ele se desenvolve pelo aumento do número de células foliculares que ficam em volta do ovócito, que é liberado na ovulação, e estimula a migração desse folículo para a periferia do ovário, onde é preparado para liberar o ovócito que está dentro dele. À medida que esse folículo se desenvolve, ocorre a liberação do estrogênio, que é responsável pelo espessamento do endométrio para proliferação de glândulas e capilares sanguíneos; ele faz o feedback negativo com o FSH, isto é, conforme o folículo se desenvolve, aumenta o nível de estrogênio e diminui o de FSH. Quando o folículo está maduro, há um pico de estrogênio e de LH, que induz o processo de ovulação. Ocorre a liberação de ovócito, não de óvulo, pois, para que haja amadurecimento do gameta, é necessário que ocorra a meiose, dividida em meiose primária e meiose secundária. Até então foi descrito o processo até a meiose primária, que é a etapa na qual o ovócito passa de primário para secundário. Assim, na ovulação, ocorre a liberação do ovócito secundário, não do óvulo. O óvulo só será formado se o ovócito for fecundado. Assim, a segunda divisão meiótica é estimulada. O pico de LH, acompanhado de um pico de FSH, induz a ovulação e, a 32 UNIDADE III | TRATAMENTO DA OBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS partir do momento em que ocorre a liberação do ovócito secundário, ele permanece com as células foliculares no ovário, formando um corpo cicatricial (ou corpo lúteo, ou corpo amarelo). O corpo lúteo secreta progesterona e estrogênio, hormônios necessários para a manutenção da gravidez. As progesteronas são responsáveis pelo espessamento do endométrio e também pela proliferação de glândulas e capilares. Enquanto o corpo lúteo estiver ativo, os hormônios serão liberados e ocorrerá o espessamento do endométrio. Caso não haja fecundação, não há estímulo para o corpo lúteo ficar ativo e a tendência é que suas células foliculares morram. À medida que esse corpo lúteo degenera, reduzem- se as taxas dos hormônios estrógeno e progesterona, e, ao fim do ciclo, com a baixa dos hormônios, ocorre a descamação do endométrio. Vídeo recomendado: Ciclo menstrual, ovulação e maturação do ovócito. Disponível em: http://www. youtube.com/watch?v=yuc1pSogmC8. Acesso em: 12 mai. 2020. Contracepção Existem dois tipos principais de contraceptivos orais: » combinações de estrogênio com progestogênio (a pílula combinada); e » progestogênio isoladamente (a pílula apenas com progestogênio, chamada de minipílula). Os anticoncepcionais orais combinados são extremamente eficazes, pelo menos na ausência de doença intercorrente e de tratamento com fármacos com potencial de interação. As pílulas combinadas dividem-se ainda em monofásicas, bifásicas e trifásicas. Nas monofásicas, a dose dos esteroides é constante nos 21 ou 22 comprimidos da cartela. As bifásicas contêm dois, e as trifásicas, três tipos de comprimidos com os mesmos hormônios em proporções diferentes. O estrogênio, na maioria das preparações combinadas (pílula de segunda geração), é o etinilestradiol, embora algumas preparações contenham, em seu lugar, mestranol. O progestogênio pode ser a noretisterona, o levonorgestrel, o etinodiol ou, nas pílulas de “terceira geração”, o desogestrel ou o gestodeno, que são mais potentes, exibem menos ação androgênica e provocam menos alterações no metabolismo das lipoproteínas, mas provavelmente estão associados a um maior risco de tromboembolia do que as preparações de segunda geração. O conteúdo de estrogênio é, em geral, de 20-50 microgramas de etinilestradiol ou seu equivalente, e escolhe-se a preparação com o menor conteúdo de estrogênio e progestogênio que seja bem tolerado e proporcione um bom controle do ciclo na mulher. http://www.youtube.com/watch?v=yuc1pSogmC8 http://www.youtube.com/watch?v=yuc1pSogmC8 33 TRATAMENTO DAOBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS | UNIDADE III A pílula combinada é tomada durante 21 dias consecutivos, seguidos de um período de sete dias, provocando sangramento por suspensão. Em geral, os ciclos normais de menstruação começam logo após a interrupção do tratamento, sendo rara a perda permanente de fertilidade. As pílulas combinadas com menor quantidade de hormônio são tomadas por 24 dias consecutivos, seguidos de um período de quatro dias de intervalo. O mecanismo de ação ocorre da seguinte forma: » O estrogênio inibe a secreção de FSH por meio de retroalimentação negativa sobre a adeno-hipófise e, portanto, suprime o desenvolvimento do folículo ovariano. » O progestogênio inibe a secreção de LH e, portanto, impede a ovulação; além disso, torna o muco cervical menos apropriado para a passagem dos espermatozoides. » O estrogênio e o progestogênio atuam em conjunto, alterando o endométrio de modo a não favorecer a implantação. As substâncias utilizadas nas pílulas apenas com progestogênio incluem noretisterona, levonorgestrel, etinodiol ou desogestrel. A pílula é tomada diariamente sem interrupção. Essa forma de contracepção atua primariamente sobre o muco cervical, que se torna inóspito aos espermatozoides. O progestogênio provavelmente impede também a implantação pelo seu efeito sobre o endométrio, bem como sobre a motilidade e a secreção das tubas uterinas. A minipílula Cerazette® contém o desogestrel e, ao contrário de minipílulas normais, previne a ovulação tal como as pílulas combinadas. As minipílulas normais não param a ovulação e dependem apenas da alteração do muco cervical e do revestimento do útero, o que a torna uma das mais eficazes minipílulas no mercado. A pílula Cerazette® é tão eficaz como os contraceptivos orais combinados, mas não contém o estrogênio artificial, o que a torna mais segura para uso por mães que amamentam, assim como mães acima dos 35 anos e que fumam. A aprovação de um novo contraceptivo oral com a nova progesterona, drospirenona, traz uma nova opção, embora os riscos e benefícios da nova pílula combinada só agora tenham começado a ser mais bem elucidados. A pílula Yasmin contém 0,03 mg de etinilestradiol e 3 mg de drospirenona, e outra similar, chamada yas, contém 0,02 mg de etinilestradiol e 3 mg de drospirenona; este último princípio ativo citado é uma progestina sintética quimicamente relacionada à espironolactona. As 3 mg da drospirenona são equivalentes a 25 mg da espironolactona. Assim, essa progesterona tem uma ação antimineralocorticoide. 34 UNIDADE III | TRATAMENTO DA OBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS Recentes estudos demonstraram que existe um risco maior de trombose nas mulheres que utilizam anticoncepcional contendo drospirenona em comparação às que tomam contraceptivos mais antigos, a base de levonorgestrel. Tabela 22. Minipílulas. NOME COMERCIAL COMPONENTE DOSE APRESENTAÇÃO Exluton Linestrenol 0,5mg 28 comprimidos Micronor Noretisterona 0,35mg 35 comprimidos Nortrel Levonorgestrel 0,03mg 35 comprimidos Cerazette Desogestrel 0,075mg 28 comprimidos Fonte: elaborada pela própria autora. Tabela 23. Pílulas combinadas monofásicas. NOME COMERCIAL COMPONENTE DOSE APRESENTAÇÃO Diane 35 Selene Etinilestradiol Acetato de ciproterona 0,035mg 2mg 21 comprimidos Evanor Neovlar Levonorgestrel Etinilestradiol 0,25mg 0,05mg 21 comprimidos Femiane Harmonet Diminut Gestodeno Etinilestradiol 0,075mg 0,02mg 21 comprimidos MInulet Gynera Gestodeno Etinilestradiol 0,075mg 0,03mg 21 comprimidos Mercilon Femina Primera20 Desogestrel Etinilestradiol 0,15mg 0,02mg 21 comprimidos Microdiol Primera30 Desogestrel Etinilestradiol 0,15mg 0,03mg 21 comprimidos Siblima Mirelle Gestodeno Etinilestradiol 0,06mg 0,015mg 24 comprimidos Fonte: elaborada pela autora. Tabela 24. Pílulas combinadas bifásicas. NOME COMERCIAL COMPONENTE DOSE APRESENTAÇÃO Gracial Desogestrel Etinilestradiol 0,025* 0,125** 0,04* 0,03** 22 comprimidos: 7 comprimidos contendo * e 15 comprimidos contendo ** Fonte: elaborada pela autora. 35 TRATAMENTO DA OBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS | UNIDADE III Tabela 25. Combinadas trifásicas. NOME COMERCIAL COMPONENTE DOSE APRESENTAÇÃO Triquilar Trinordiol Levonorgestrel Etinilestradiol 0,050mg* 0,075mg** 0,125mg*** 0,03mg* 0,04mg** 0,03mg*** 21 comprimidos 6 comprimidos contendo *, 5 comprimidos contendo ** e 10 comprimidos contendo *** Fonte: elaborada pela autora. Métodos contraceptivos Os avanços em contracepção têm aumentado o número de opções para mulheres sexualmente ativas que desejam evitar a gestação. Entre as diversas opções, podemos citar: » adesivos contraceptivos; » anel contraceptivo vaginal; » dispositivo intrauterino com liberação de levonorgestrel endoceptivo; » contraceptivo injetável com acetato de medroxiprogesterona/cipionato de estradiol; » implante de etonogestrel; » diafragma; » cremes e géis espermicidas; » preservativos. Anticoncepcionais e interações com alimentos Muitas pesquisas têm focado a questão da necessidade de suplementação de vitaminas e minerais em pacientes que fazem uso de anticoncepcionais. As vitaminas afetadas são vitamina B6, ácido fólico, riboflavina, vitamina C e vitamina A, e os minerais são ferro, zinco e cobre (ANDERSON, 2010; THORP, 1980; PRASAD et al., 1976). Estudos indicam que o metabolismo da vitamina B6 é diferente em mulheres que utilizam contraceptivos orais. Esses achados são baseados em análises de sangue e em medidas do quanto a vitamina B6 é perdida na urina. Contudo, mesmo com a perda da vitamina, o consenso científico atual não garante que essas mulheres necessitam ingerir 36 UNIDADE III | TRATAMENTO DA OBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS quantidade de vitamina B6 maiores do que aquelas recomendadas a mulheres que não utilizam o medicamento. A deficiência de vitamina B6 pode alterar o metabolismo de triptofano e está associada ao aparecimento de sintomas como irritabilidade, nervosismo, anemia, insônia, náuseas matutinas, pele seca e piora no quadro de síndrome pré-menstrual. É recomendado para mulheres em idade fértil que não utilizam anticoncepcionais o consumo diário de 1,3 mg de vitamina B6, quantidade que pode ser alcançada em uma refeição balanceada. As maiores fontes dessa vitamina são as carnes, como a de fígado, e a banana. Há muitos casos de mulheres utilizando anticoncepcional que possuem deficiência de ácido fólico, mas isso está associado também ao seu baixo consumo e a problemas com a absorção intestinal. É recomendado que essas mulheres incluam na alimentação boas fontes de ácido fólico, o que também é importante no caso de mulheres que engravidam após interromper o uso de contraceptivos orais. A recomendação de folato, para adultos, é de 400 microgramas por dia e, para gestantes, é de 600 microgramas por dia (PRASAD et al., 1976). Se a mulher tiver deficiência de riboflavina (vitamina B2) antes de iniciar o uso de contraceptivos orais, existe uma tendência a agravar o problema com o uso dos anticoncepcionais. A deficiência dessa vitamina é comum em mulheres de baixa renda que não têm acesso a uma boa alimentação, como carne, leite e vegetais. A deficiência de vitamina C também é observada, embora ainda não seja bem entendida; tem sido relacionada a mudanças no metabolismo do cobre. Sendo assim, é recomendada a ingestão de alimentos contendo essa vitamina. A recomendação diária de vitamina C para adultos, em geral, é de 75 a 90 mg. Alguns trabalhos têm relatado que a taxa de vitamina A é mais alta em mulheres que utilizam anticoncepcionais. Aparentemente, isso é benéfico, mas alguns estudos em animais indicam que a vitamina A pode ser estocada no fígado, gerando uma hipervitaminose. Como algumas mulheres que utilizam anticoncepcionais orais perdem menos sangue menstrual, os pesquisadores têm sugerido menor quantidade de ferro para mulheres que tomam pílula. A recomendação diária de ferro nas mulheres em idade fértil é de 18 mg/dia. De acordocom o Instituto de Medicina, a recomendação para mulheres que tomam anticoncepcional é de 10,9 mg/dia. Entretanto, não é necessário que essas mulheres reduzam a ingestão de alimentos com ferro. Muitas pesquisas indicam mudanças na saúde geral e necessidades nutricionais em mulheres que utilizam pílulas anticoncepcionais, mas ainda não há provas conclusivas 37 TRATAMENTO DA OBESIDADE E HORMÔNIOS SEXUAIS | UNIDADE III de que a pílula altera o estado nutricional. Em geral, os estudos indicam que essas mulheres têm uma alimentação adequada. Aquelas cuja dieta não é adequada só irão agravar problemas nutricionais com o uso de pílulas anticoncepcionais (ANDERSON, 2010; THORP, 1980). Devido ao potencial para retenção de potássio, as pílulas contendo drospirenona devem ser evitadas em mulheres com doença hepática ou renal e insuficiência adrenal. É necessário checar o nível sérico de potássio durante o primeiro mês de terapia se a paciente utiliza outras drogas que podem elevar os níveis de potássio, como diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, inibidores da enzima de conversão da angiotensina, anti-inflamatórios não hormonais, heparina ou antagonistas dos receptores da angiotensina (BAZOTTE; SCHLEICHER; MARCON, 2005). 38 REFERÊNCIAS ACADEMIA AMERICANA DE PEDIATRIA (AAP). American Academy of Pediatrics, Committee on drugs. The transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics, v. 108, pp. 776-789, 2001. ALEITAMENTO.COM. Uso da domperidona como um galactogogo. In: Aleitamento. Disponível em: http://www.aleitamento.com/amamentacao/conteudo.asp?cod=2032. Acesso em: 14 mai. 2020. ALMEIDA, V. L. et al. Câncer e agentes antineoplásicos ciclo-celular específicos e ciclo-celular não específicos que interagem com o DNA: uma introdução. Química Nova, v. 28, n. 1, pp. 118-129, 2005. ANDERSON, J. E. 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