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O VÍRUS ESQUECIDO, HEPATITE D:
Uma revisão da epidemiologia, diagnóstico e estratégias
atuais de tratamento
Adam Khattak; Tahne Vongsavath; Lubaba Haque; Amrit Narwan; Robert G. Gish
Tradução para o português do conteúdo científico principal do artigo publicado no Journal of Clinical and Experimental
Hepatology (2024;14:101395). As referências bibliográficas foram mantidas em sua forma original. Siglas internacionais foram
preservadas para facilitar a comparação com o artigo.
RESUMO
O vírus da hepatite D (HDV) é um subvírus de RNA que infecta pessoas que apresentam infecção concomitante pelo
vírus da hepatite B (HBV). Estima-se que aproximadamente 15 a 20 milhões de pessoas no mundo estejam infectadas
pelo HDV. Apesar da gravidade da doença, o rastreamento permanece insuficiente. Uma estratégia mais eficiente
seria realizar, de forma reflexa, a pesquisa de anti-HDV total em indivíduos HBsAg positivos e, quando positiva,
confirmar infecção ativa por quantificação do HDV-RNA por PCR.
À época da publicação, não havia tratamento aprovado pela FDA nos Estados Unidos especificamente para HDV. A
bulevirtida (BLV), entretanto, já possuía aprovação condicional na União Europeia. Em muitos países, o tratamento se
baseava no interferon alfa-2a peguilado (PEG-IFN alfa-2a). Outras terapias em desenvolvimento incluíam bulevirtida,
interferon lambda peguilado e lonafarnibe. Os estudos destacavam respostas durante o tratamento, mas a obtenção
de resposta virológica sustentada (RVS/SVR) permanecia um desafio.
Palavras-chave: vírus da hepatite D; vírus da hepatite B; bulevirtida; lonafarnibe; interferon.
INTRODUÇÃO
O HDV depende da coexistência do HBV. Existem duas formas principais de aquisição: coinfecção, quando HBV e
HDV são adquiridos simultaneamente, e superinfecção, quando uma pessoa com hepatite B crônica adquire
posteriormente o HDV. A coinfecção costuma apresentar prognóstico mais favorável, enquanto a superinfecção está
associada a maior risco de cronificação e progressão rápida para complicações como hepatite fulminante, cirrose,
carcinoma hepatocelular, necessidade de transplante e morte.
Na revisão, a progressão para infecção crônica pelo HDV foi descrita como muito mais frequente na superinfecção do
que na coinfecção. Títulos elevados de anti-HDV IgM podem ocorrer na infecção aguda ou em doença crônica muito
ativa, embora esse marcador tenha papel clínico limitado atualmente.
CONTEXTO E EPIDEMIOLOGIA
A infecção pelo HDV afeta milhões de pessoas e corresponde a uma parcela dos indivíduos infectados pelo HBV. As
estimativas globais variaram bastante ao longo dos anos devido às diferenças de rastreamento, acesso a testes e
características das populações avaliadas. O cenário tem mudado com novos métodos diagnósticos, novas opções
terapêuticas e maior cobertura vacinal contra hepatite B; por outro lado, persistem importantes falhas no
rastreamento.
O HDV utiliza o HBsAg como proteína de envelope. Por isso, só consegue completar seu ciclo infeccioso na presença
do HBV. A coinfecção HBV/HDV apresenta maior risco de carcinoma hepatocelular que a monoinfecção pelo HBV. Os
mecanismos oncogênicos ainda não estão completamente esclarecidos, mas alterações de vias relacionadas à
inflamação, apoptose, estresse oxidativo e proliferação celular são consideradas relevantes.
A infecção é endêmica em várias regiões, incluindo partes da Ásia Central, Oceania, África Subsaariana Ocidental,
Europa Oriental, região amazônica e vale do Orinoco. O artigo descreve oito genótipos. O genótipo 1 é o mais
disseminado; os genótipos 2 e 4 predominam em partes da Ásia; o genótipo 3 ocorre na América do Sul, incluindo o
Brasil; e os genótipos 5 a 8 são encontrados principalmente na África.
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VIROLOGIA
O HDV possui genoma de RNA circular de fita simples e é um dos menores agentes virais patogênicos conhecidos,
com cerca de 35 a 41 nm. É composto essencialmente pelo RNA viral, pelo antígeno do HDV (HDVAg) e pelo
envelope contendo HBsAg. O vírus revestido por HBsAg entra no hepatócito por meio do receptor NTCP (polipeptídeo
cotransportador de taurocolato de sódio).
A replicação do RNA ocorre por mecanismo de círculo rolante e envolve polimerases da célula hospedeira. O HDV
apresenta ribozima autoclivante. São produzidas duas formas principais do antígeno delta: o pequeno HDVAg,
relacionado à promoção da replicação genômica, e o grande HDVAg (L-HDVAg), importante para o empacotamento e
liberação viral e capaz de inibir a replicação. A farnesilação/prenilação do grande antígeno é uma etapa necessária
para sua interação com HBsAg durante a montagem viral.
TRANSMISSÃO DO HDV
A transmissão ocorre principalmente pela exposição a sangue e fluidos corporais infectados, de maneira semelhante
ao HBV. Podem estar envolvidos compartilhamento de agulhas, lâminas de barbear ou escovas de dentes e relações
sexuais desprotegidas. Pessoas que usam drogas injetáveis, indivíduos vivendo com HIV, homens que fazem sexo
com homens e pessoas provenientes de áreas endêmicas apresentam maior risco. A transmissão vertical é descrita
como menos frequente.
Na coinfecção, HBV e HDV são adquiridos ao mesmo tempo. Na superinfecção, o HDV infecta uma pessoa que já
possui HBV crônico. A superinfecção apresenta risco muito maior de cronificação e pode produzir hepatite mais grave,
insuficiência hepática, hepatite fulminante e carcinoma hepatocelular.
DIAGNÓSTICO
Como o HDV depende do HBV, a presença de HBsAg é fundamental para considerar o diagnóstico. A triagem é feita
principalmente com anti-HDV total. Quando positivo, deve-se pesquisar HDV-RNA por PCR, que confirma replicação
e infecção ativa.
O anti-HBc IgM ajuda a diferenciar os cenários: sua presença indica infecção aguda pelo HBV e favorece coinfecção
aguda HBV/HDV; na superinfecção de um portador crônico de HBV, o anti-HBc IgM tende a estar ausente. Tanto
coinfecção quanto superinfecção podem apresentar HDV-RNA detectável. Na coinfecção, a viremia pode ser
transitória; na superinfecção, pode persistir ou aumentar com evolução para cronicidade.
O HDVAg apresenta presença curta no sangue durante a fase aguda e não é considerado marcador confiável para
uso clínico rotineiro. O anti-HDV IgM pode aparecer nas primeiras semanas e também permanecer detectável na
doença crônica ativa; o anti-HDV IgG pode ser encontrado tanto em infecção ativa quanto resolvida. Assim, o
HDV-RNA quantitativo é o teste mais útil para confirmar infecção ativa e monitorar resposta ao tratamento.
Tabela - interpretação simplificada dos principais marcadores
Marcador Coinfecção HBV/HDV Superinfecção HDV crônico
HBsAg + + +
Anti-HBc IgM + - -
HDVAg + precoce/transitório + precoce/transitório geralmente indetectável
HDV-RNA + precoce/transitório +, podendo aumentar +
Anti-HDV IgM + transitório + persistente/alto +, geralmente baixo/variável
RASTREAMENTO
O rastreamento do HDV continua inadequado mesmo em países com mais recursos. A revisão defende uma
estratégia universal/reflexa em pessoas HBsAg positivas: HBsAg positivo → anti-HDV total → se positivo,
HDV-RNA quantitativo. Estratégias baseadas apenas em fatores de risco podem deixar casos sem diagnóstico,
porque muitos pacientes não conhecem ou não relatam exposições anteriores.
O artigo também destaca limitações técnicas: disponibilidade desigual de testes, variabilidade de sensibilidade e
especificidade, diferenças entre ensaios de HDV-RNA e ausência de padronização global completa.
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PROGRESSÃO DA DOENÇA E PREVENÇÃO
A superinfecção está associada a progressão particularmente rápida para hepatite D crônica e doença hepática
avançada. O artigo descreve risco elevado de cirrose, carcinoma hepatocelular e insuficiência hepática. Em doença
terminal, o transplante hepático permanece uma opção fundamental.
A principal forma de prevenção é prevenir o HBV, pois sem HBsAg o HDV não consegue completar seu ciclo
infeccioso. Assim,vacinação contra hepatite B, segurança no uso de injetáveis, redução de exposições sanguíneas e
sexuais de risco e prevenção adequada da transmissão do HBV na gestação são estratégias centrais. Não existe uma
vacina específica contra HDV; a vacinação contra HBV previne indiretamente a hepatite D.
AVALIAÇÃO ANTES DO TRATAMENTO
Antes de iniciar tratamento, a revisão recomenda avaliar HDV-RNA, transaminases, grau de fibrose/cirrose por
métodos invasivos ou não invasivos e situação do HBV. Também devem ser considerados rastreamento para HIV,
carcinoma hepatocelular quando indicado e outras causas de doença hepática. Entre os exames laboratoriais estão
AST, ALT, fosfatase alcalina, GGT, bilirrubina, albumina e INR.
Indivíduos com hepatite D crônica e HDV-RNA detectável podem ser candidatos ao tratamento, inclusive na presença
de fibrose avançada ou cirrose, conforme o contexto clínico.
TRATAMENTO DISPONÍVEL: PEG-IFN ALFA-2A
À época da revisão, o interferon alfa-2a peguilado era a opção disponível em muitos países, embora não
especificamente aprovado para HDV em todos eles. O esquema descrito no artigo utiliza 180 microgramas por via
subcutânea uma vez por semana durante 48 semanas. Durante e após o tratamento, devem ser monitoradas resposta
bioquímica, resposta virológica e toxicidade.
A eficácia é limitada: diferentes estudos mostraram apenas uma parcela dos pacientes com HDV-RNA indetectável
após o término da terapia. Isso explica a busca por tratamentos direcionados ao ciclo viral.
ANÁLOGOS DE NUCLEOSÍDEOS/NUCLEOTÍDEOS
Medicamentos usados contra HBV, como análogos de nucleosídeos/nucleotídeos, podem ser necessários para
suprimir a replicação concomitante do HBV, mas não atuam adequadamente como monoterapia contra a
replicação do HDV. Seu papel é controlar o componente HBV quando indicado.
TERAPIAS EXPERIMENTAIS E EMERGENTES
REP 2139
O REP 2139 pertence a uma classe de polímeros de ácido nucleico e atua bloqueando a liberação de partículas
subvirais relacionadas ao HBV. Estudos iniciais em associação com PEG-IFN mostraram redução do HDV-RNA e, em
alguns participantes, soroconversão do HBsAg para anti-HBs. Entretanto, foram observadas elevações de enzimas
hepáticas e ainda são necessários estudos adicionais de segurança e eficácia.
PEG-IFN lambda
O interferon lambda peguilado ativa vias antivirais por receptores do tipo III, mais concentrados nos hepatócitos, com
a proposta de produzir menos efeitos adversos sistêmicos que o interferon alfa. Estudos mostraram atividade antiviral,
porém o desenvolvimento clínico descrito no artigo foi interrompido após eventos hepatobiliares e episódios de
descompensação hepática em participantes.
VIR-2218 e VIR-3434
O VIR-2218 é um pequeno RNA interferente (siRNA) direcionado ao genoma do HBV, enquanto o VIR-3434 é um
anticorpo monoclonal modificado que reconhece HBsAg presente nas partículas de HBV e HDV. Estudos iniciais
avaliaram essas estratégias isoladamente e em combinação, buscando reduzir HBsAg e atividade viral.
BULEVIRTIDA (BLV)
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A bulevirtida bloqueia a entrada do vírus no hepatócito por meio do receptor NTCP. Foi aprovada na União Europeia
em 2020 para pacientes com hepatite D crônica compensada e HDV-RNA positivo. Os estudos MYR avaliaram
monoterapia e combinações com tenofovir ou PEG-IFN.
De forma geral, os estudos mostraram redução do HDV-RNA e melhora bioquímica durante o tratamento, com
respostas mais expressivas em alguns regimes combinados. A resposta sustentada após suspensão do tratamento,
contudo, variou entre os estudos. A bulevirtida foi considerada geralmente bem tolerada. Um achado frequente foi
elevação reversível e dependente da dose dos ácidos biliares, geralmente assintomática; também foram relatadas
reações leves no local da injeção.
LONAFARNIBE (LNF)
O lonafarnibe é um inibidor de farnesiltransferase. Como a prenilação do grande antígeno delta é necessária para a
montagem e liberação das partículas virais, bloquear essa etapa interfere no ciclo do HDV. O medicamento foi
estudado em diferentes doses, frequentemente associado ao ritonavir para aumentar sua exposição e, em alguns
protocolos, ao PEG-IFN.
Os estudos LOWR e outros ensaios mostraram reduções importantes do HDV-RNA, sobretudo com terapias
combinadas. Entretanto, tolerabilidade e efeitos adversos gastrointestinais foram limitações relevantes, e a resposta
virológica sustentada após o término do tratamento continuou sendo um ponto crítico.
COMPARAÇÃO GERAL DAS ESTRATÉGIAS
Estratégia Alvo/ação principal Ponto-chave
PEG-IFN alfa-2a Estimula resposta antiviral do hospedeiro Opção histórica; eficácia limitada e efeitos adversos
Bulevirtida Bloqueia NTCP e entrada viral Boa tolerabilidade; resposta durante tratamento; pode exigir manutenção
Lonafarnibe Inibe farnesilação/prenilação Interfere na montagem viral; tolerabilidade GI é limitação
Análogos HBV Suprimem replicação do HBV Controlam HBV; não são terapia direta eficaz do HDV isoladamente
REP 2139 Interfere na liberação de partículas subvirais Experimental
siRNA/anticorpos Redução de HBV/HBsAg e alvos virais Estratégias em investigação
DIREÇÕES FUTURAS PARA O TRATAMENTO
Diversos ensaios clínicos investigam siRNAs, bulevirtida, lonafarnibe, interferons e compostos como REP 2139. Os
resultados demonstram que é possível obter respostas bioquímicas e virológicas, mas o principal desafio continua
sendo alcançar uma resposta virológica sustentada robusta após o tratamento.
A revisão destaca que as terapias combinadas parecem especialmente promissoras. Estratégias capazes de tratar
simultaneamente o HBV, reduzir HBsAg e bloquear etapas específicas do ciclo do HDV podem representar o futuro do
manejo da hepatite D. Caso a resposta sustentada permaneça difícil, alguns tratamentos poderão necessitar
administração prolongada.
CONCLUSÃO DA REVISÃO
A hepatite D continua subdiagnosticada apesar de sua elevada gravidade. O diagnóstico deve começar pela
identificação de indivíduos com HBsAg positivo, seguida de anti-HDV total e confirmação de infecção ativa com
HDV-RNA. A superinfecção de uma pessoa com HBV crônico apresenta prognóstico particularmente desfavorável e
maior risco de cronificação, cirrose e carcinoma hepatocelular.
A prevenção depende fundamentalmente da vacinação e do controle da hepatite B. No tratamento, o interferon
peguilado possui eficácia limitada, enquanto terapias direcionadas, especialmente a bulevirtida e estratégias que
interferem na montagem, entrada ou expressão viral, ampliaram as perspectivas terapêuticas. A combinação de
agentes e a obtenção de resposta virológica sustentada são pontos centrais para pesquisas futuras.
PONTOS-CHAVE PARA APG
1. HDV é um vírus/subvírus de RNA defeituoso que depende do HBsAg do HBV.
2. Coinfecção = HBV + HDV adquiridos simultaneamente; superinfecção = HDV em paciente com HBV crônico.
3. Superinfecção apresenta maior risco de cronificação e doença hepática grave.
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4. Transmissão: principalmente sangue e fluidos corporais; sexual também é possível.
5. Triagem: HBsAg positivo → anti-HDV total.
6. Confirmação de atividade: HDV-RNA por PCR.
7. Anti-HBc IgM favorece coinfecção aguda; sua ausência em HBsAg positivo crônico favorece superinfecção.
8. Vacina contra HBV também previne HDV indiretamente.
9. Bulevirtida bloqueia NTCP, impedindo entrada do vírus no hepatócito.
10. Lonafarnibe inibe farnesilação, interferindo na montagem/liberação viral.
REFERÊNCIA DO ARTIGO ORIGINAL
Khattak A, Vongsavath T, Haque L, Narwan A, Gish RG. The Forgotten Virus, Hepatitis D: A Review of Epidemiology,
Diagnosis, and Current Treatment Strategies. Journal of Clinical and Experimental Hepatology. 2024;14:101395. DOI:
10.1016/j.jceh.2024.101395.
Observação: esta versão em português foi preparada para estudo a partir do artigo fornecido. Nomes de fármacos, siglas,
resultados de ensaios e recomendações refletem o texto de 2024 e devem ser interpretados no contexto da data de publicação.