Unidade 3

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AULA 1 - EVENTOS BÁSICOS MOLECULARES
Ponto de Partida
Os ácidos nucleicos, como o DNA e o RNA, são essenciais para a célula, pois armazenam e transmitem informações genéticas. Os processos de replicação, transcrição e tradução garantem a expressão correta dessas informações, sendo fundamentais para o funcionamento celular e para a hereditariedade.
Agora que já conheceu a estrutura dos ácidos nucleicos, você compreenderá, nesta etapa de aprendizagem, como a estrutura dessas moléculas participam dos processos de replicação, transcrição e tradução, responsáveis por assegurar a transferência e a expressão corretas da informação genética. Ao explorar essa estrutura fantástica, você se preparará não apenas para entender como a informação genética é armazenada, transmitida e expressa dentro das células, mas também para aplicar esse conhecimento à sua futura prática profissional.
Nesta aula, aprenderemos como acontece a replicação do DNA, um processo crucial que ocorre durante a divisão celular, no qual o material genético é dividido igualmente entre as células-filhas, as quais podem conter material genético idêntico ao da célula-mãe (mitose) ou apenas metade do material genético da célula-mãe (meiose), o que é importante para a variabilidade das espécies. Investigaremos, também, o processo completo de formação das proteínas, verificando desde a transcrição da molécula de DNA em RNA até a tradução do RNA mensageiro pelos ribossomos, que forma uma proteína. As proteínas são indispensáveis para a manutenção das células, crescimento celular, produção de hormônios, enzimas, anticorpos, transporte de substâncias, entre outras atividades.
Vamos Começar!
Os genes são segmentos de DNA que contêm informações para produzir proteínas específicas. Essas informações são transcritas em moléculas de RNA mensageiro (mRNA), as quais são transportadas para o citosol da célula, onde se ligam aos ribossomos para a síntese de proteínas. Mas não são todos os genes que codificam proteínas (polipeptídios ou cadeias de aminoácidos). Alguns fornecem informações para a construção de moléculas de RNA, como os RNA transportadores (tRNA) e o RNA ribossômico (rRNA).
Replicação do DNA
A capacidade de uma célula sobreviver e proliferar depende da duplicação da informação genética transportada em seu DNA. Esse processo de duplicação, denominado replicação do DNA, é essencial para a sobrevivência e a perpetuação das células. Nesse fenômeno, a molécula de DNA, formada por duas fitas de DNA complementares, se separa, e cada uma das fitas simples serve de molde para a composição de uma nova fita dupla. A síntese da nova fita complementar à fita-molde constitui um processo de polimerização. Nesse processo altamente coordenado, os nucleotídeos são adicionados sequencialmente pela DNA polimerase, formando uma nova fita polinucleotídica. Para a constituição dessa nova fita, nucleotídeos são adicionados progressivamente à nova cadeia por meio de ligações covalentes. A sequência de nucleotídeos adicionados segue uma ordem específica ditada pela fita-molde, ou seja, segue a complementaridade de bases de acordo com a sequência de bases da fita que serviu como molde. Ao final do processo de replicação do DNA, são produzidas duas cópias da molécula original de DNA. Em cada uma dessas cópias, uma das fitas de DNA é proveniente da molécula original, enquanto a outra consiste em uma nova fita complementar sintetizada durante o processo de replicação. Esse modelo de replicação é conhecido como semiconservativo, pois cada uma das moléculas-filhas resultantes contém uma fita original e uma fita nova. Tal mecanismo de replicação garante a transmissão precisa da informação genética de uma geração celular para a próxima, preservando a integridade do genoma ao longo das divisões celulares.
A replicação do DNA se inicia em um local no cromossomo denominado origem da replicação. O começo do processo de replicação do DNA é marcado pela separação das duas fitas de DNA. Como a união dessas fitas é relativamente estável, mantida por meio de ligações de hidrogênio, uma enzima denominada helicase precisa atuar quebrando as pontes de hidrogênio entre as bases nitrogenadas, desenrolando a hélice de DNA e, desse modo, separando as duas cadeias de nucleotídeos. Cria-se, assim, uma região chamada de bolha de replicação. Cada extremidade da bolha de replicação é conhecida como forquilha de replicação. É nas forquilhas que ocorre a síntese de DNA pelas DNA polimerases em ambas as fitas de DNA recém-separadas. Quando a helicase desenrola a dupla hélice de DNA no decorrer da replicação, as duas cadeias de DNA são separadas, expondo regiões de DNA de fita simples. Essas regiões de DNA de fita simples são altamente instáveis e propensas a emaranhamentos ou reassociações indesejadas das bases. As proteínas SSBs, ou proteínas de ligação ao DNA, se ligam rapidamente às regiões de DNA de fita simples expostas, estabilizando-as e evitando que as fitas se recombinem novamente. Elas mantêm as fitas sob uma forma estendida e acessível para a ação da DNA polimerase. Esse desenrolamento das duas fitas pela helicase pode levar à superenrolação do DNA à frente da forquilha de replicação, uma vez que as regiões de DNA são giradas e torcidas enquanto a replicação prossegue. As topoisomerases, especificamente as topoisomerases tipo I e tipo II, atuam para aliviar essa superenrolação e garantir que a replicação aconteça sem interrupções. As topoisomerases tipo I produzem quebras temporárias de uma única cadeia de DNA, permitindo que a tensão causada pela superenrolação seja liberada. Por outro lado, as topoisomerases tipo II geram quebras temporárias em ambas as cadeias de DNA, possibilitando que o DNA seja girado em torno de si mesmo e que a superenrolação seja relaxada. Essas ações das topoisomerases são essenciais para manter a estabilidade do DNA durante a replicação e garantir que a helicase e outras enzimas envolvidas na replicação tenham acesso irrestrito ao DNA, assegurando uma replicação precisa e eficiente do genoma. Com as fitas de DNA separadas, a DNA polimerase pode atuar catalisando a adição de nucleotídeos à nova cadeia de DNA, formando ligações fosfodiéster entre os nucleotídeos adjacentes. Dessa maneira, à medida que a DNA polimerase avança ao longo da fita-molde no decorrer da replicação, ela adiciona nucleotídeos complementares à nova cadeia de DNA, compondo uma fita polinucleotídica, que é uma cópia exata da fita-molde original. Contudo, a DNA polimerase não consegue iniciar a adição de nucleotídeos para formar a nova fita; ela necessita de um segmento curto de RNA ou DNA, conhecido como primer, para começar a adicionar nucleotídeos à fita-molde. O primer é sintetizado pela enzima primase, que cria um pequeno segmento de RNA complementar à fita-molde de DNA. Esse primer serve como ponto de partida para a DNA polimerase. Uma vez que ele tenha sido adicionado, a DNA polimerase se torna capaz de adicionar nucleotídeos complementares à fita-molde, formando uma nova cadeia de DNA. Outra particularidade da DNA polimerase é o fato de que ela adiciona nucleotídeos à extremidade 3'-OH de uma fita de DNA existente. Isso significa que ela pode apenas alongar a nova fita de DNA na direção 5' - 3'. Como a replicação do DNA ocorre nas duas fitas simultaneamente e as fitas de DNA são antiparalelas, a síntese das novas cadeias de DNA acontece de modos distintos em cada uma das fitas. Em uma das fitas, a DNA polimerase é capaz de sintetizar continuamente uma nova cadeia de DNA na direção 5' - 3', seguindo o movimento da forquilha de replicação. Essa fita é conhecida como fita contínua. No entanto, na outra fita a DNA polimerase não pode sintetizar continuamente por causa da orientação antiparalela das fitas de DNA. Nesse caso, a síntese do DNA ocorre de forma descontínua em pequenos fragmentos, chamados de fragmentos de Okazaki. A DNA polimerase sintetiza esses fragmentos em direção à forquilha de replicação, mas, como a fita de DNA é antiparalela, ela tem que “pular” repetidamente para amitose, as células-filhas resultantes são geneticamente idênticas à célula-mãe, já que o DNA é distribuído de maneira exata entre elas. Na meiose, que ocorre em células germinativas, o DNA é recombinado e redistribuído para gerar células haploides, com metade do número de cromossomos, os quais são essenciais para a reprodução sexual.
Entender a relação entre as moléculas de ácidos nucleicos, como o DNA e o RNA, e os processos celulares, como a mitose e a meiose, é indispensável para saber como surge a hereditariedade e de que modo as características são transmitidas de geração em geração.
Agora, vamos relacionar esses processos com as leis de Mendel. Gregor Mendel foi um pioneiro no estudo da hereditariedade, e suas leis são a base da genética moderna. A primeira lei, a da segregação independente dos alelos, explica como os alelos (diferentes formas de um gene) são segregados durante a formação dos gametas na meiose. A segunda lei, a da distribuição independente dos fatores, descreve como diferentes genes são herdados independentemente uns dos outros, em função da segregação independente dos cromossomos homólogos ao longo da meiose.
Por fim, devemos considerar os padrões clássicos e não clássicos da herança monogênica. Nos padrões clássicos, como os descritos por Mendel, um único par de genes determina uma característica, e os alelos seguem as leis mendelianas de segregação e distribuição. Entretanto, existem padrões não clássicos de herança, como a codominância, a dominância incompleta e a herança ligada ao sexo, que envolvem interações mais complexas entre os genes e os alelos.
Em resumo, as moléculas de ácidos nucleicos, como o DNA e o RNA, desempenham um papel fundamental no ciclo celular, influenciando diretamente processos como a mitose e a meiose. Esses processos, por sua vez, estão intimamente ligados às leis de Mendel e aos padrões de herança, fornecendo subsídios para compreendermos a hereditariedade e a transmissão das características de uma geração para outra.
Espero que você tenha assimilado os conteúdos que analisamos e que este conteúdo tenha esclarecido suas dúvidas e contribuído para o seu entendimento sobre esse tema fascinante da biologia.
Assimile
O infográfico a seguir ilustra como os ácidos nucleicos, o ciclo celular, as leis de Mendel e a hereditariedade estão interconectados. Logo, o domínio desses conceitos permitirá uma compreensão abrangente sobre a transmissão de características genéticas.
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image5.pngextremidade 3'-OH do primer recém-sintetizado para adicionar o próximo nucleotídeo. Esses fragmentos de Okazaki são posteriormente ligados por outra enzima, chamada de DNA ligase, a fim de formar uma única fita contínua. Para entender esse processo de maneira adequada, observe a Figura 1, a seguir.
Figura 1 | Replicação do DNA. Fonte: adaptada de Wikimedia Commons.
Transcrição do DNA
Após a replicação, acontece o processo de transcrição, no qual a informação genética contida em uma sequência específica de DNA é transcrita para formar moléculas de RNA. Esse RNA formado, conhecido como RNAm, carrega a informação genética do DNA, que está no núcleo, para o citoplasma, onde será utilizado na síntese de proteínas, em um processo denominado tradução. Durante a transcrição, a enzima RNA polimerase se liga ao DNA na região conhecida como promotor, que é uma sequência específica de nucleotídeos próxima ao gene a ser transcrito, e desenrola a dupla hélice de DNA, iniciando a síntese do RNA a partir de um dos filamentos de DNA, conhecido como fita-molde. Esse processo é chamado de iniciação. Na próxima etapa, denominada elongação, a RNA polimerase adiciona nucleotídeos complementares à fita-molde de DNA, seguindo as regras de complementaridade de bases (A-U, C-G). À medida que avança ao longo do DNA, a RNA polimerase desenrola mais da dupla hélice e sintetiza uma molécula de RNA complementar. A transcrição continua até que a RNA polimerase alcance uma sequência de terminação no DNA. Nesse ponto, a RNA polimerase e o RNA recém-sintetizado são liberados, e a dupla hélice de DNA se reconstitui. Essa última etapa é denominada fase de terminação. Após a transcrição, o RNAm pode ser processado para formar um RNA maduro, o qual consegue ser traduzido em proteínas. Durante o processo de transcrição, são produzidos todos os três tipos principais de RNA (RNAm, RNAt e RNAr), cada um com funções específicas na síntese de proteínas e na regulação da expressão gênica. Todo esse processo acontece no núcleo celular.
Siga em Frente...
Tradução: síntese de proteínas
A tradução é o processo pelo qual a informação contida no RNAm é utilizada para sintetizar uma proteína específica. Ocorre nos ribossomos, estruturas celulares encontradas no citoplasma das células. Durante o processo de tradução, os nucleotídeos no RNAm são agrupados em combinações de três nucleotídeos consecutivos, conhecidos como códons. Cada códon corresponde a um aminoácido específico que será incorporado à cadeia polipeptídica em formação. As regras que especificam a qual códon do ácido nucleico corresponde um determinado aminoácido são conhecidas como código genético. Dos 64 códons possíveis, três são códons de terminação (UAA, UAG e UGA), que sinalizam o fim da síntese de proteínas. Os 61 códons restantes codificam os 20 aminoácidos que são incorporados às proteínas durante a tradução. É importante lembrar que um dos códons (AUG) codifica o aminoácido metionina e também funciona como um códon de iniciação, sinalizando o início da tradução. Outro fato bastante interessante é que vários códons diferentes podem codificar o mesmo aminoácido e, por isso, o código genético é chamado de degenerado. Por exemplo, o aminoácido alanina pode ser codificado pelos códons GCU, GCC, GCA e GCG. No entanto, o código não é ambíguo, já que cada códon corresponde sempre a um único aminoácido. No processo de tradução, o RNAm sintetizado durante a transcrição como uma cópia complementar de um segmento específico do DNA contém os códons que especificam a sequência de aminoácidos na proteína a ser sintetizada nos ribossomos. O ribossomo se liga ao RNAm na região do códon de iniciação. Ao mesmo tempo, o ribossomo também se liga a um RNAt. O ribossomo se desloca ao longo do RNAm, lendo os códons em sequência. A cada códon, um RNAt carregando o aminoácido correspondente se liga ao códon no ribossomo. O aminoácido no RNAt é, então, adicionado à cadeia polipeptídica em crescimento por uma ligação peptídica. Assim, o ribossomo passa a se deslocar ao longo do RNAm, movendo-se de um códon para o próximo e adicionando aminoácidos à cadeia polipeptídica até que um códon de terminação seja alcançado. O fim do processo de tradução ocorre quando o ribossomo encontra esse códon de terminação no RNAm. Nesse momento, fatores de liberação se ligam ao ribossomo, levando à liberação da cadeia polipeptídica recém-sintetizada do ribossomo. O RNAm e os componentes do ribossomo também se dissociam, e o processo de tradução é finalmente concluído. Para realmente entender o processo de tradução, observe a Figura 2, a seguir.
Figura 2 | Tradução do RNAm.Fonte: Wikimedia Commons.
Agora que você já conheceu as principais características dos ácidos nucleicos, verificando sua estrutura e atribuições, e entendendo que eles desempenham papéis fundamentais em processos como replicação, transcrição e tradução, você será capaz de compreender a importância de dominar esse tema para assegurar uma boa atuação profissional.
AULA 2 - CICLO CELULAR
Ponto de Partida
Todos os organismos vivos passam por um ciclo que envolve diversas transformações para a manutenção da vida. É preciso desenvolver-se, crescer, reproduzir-se e manter-se, até que se deixe de existir. O mesmo acontece com as células; elas passam pelo ciclo celular, e estudaremos em detalhes cada uma de suas fases e os processos que as integram. Além disso, compreenderemos o processo de divisão celular utilizado para quase todas as necessidades de um organismo, o qual permite a manutenção e a renovação de células, produzindo cópias idênticas (a mitose). Ao mesmo tempo, pensando em reprodução, investigaremos a meiose, processo existente em organismos que fazem a reprodução sexual, como os seres humanos. A partir da fecundação, há a formação de um zigoto, o qual iniciará a constituição e o desenvolvimento de uma nova vida. Também conheceremos o processo de diferenciação celular, verificando como uma célula cujo material genético é idêntico ao de outra pode adquirir funções distintas. E, claro, assim como as células se multiplicam e se diferenciam, para que seja mantida a homeostase ou equilíbrio dos organismos, alguns mecanismos são extremamente necessários, como a morte celular programada. Talvez lhe pareça estranho pensar em como se daria uma morte programada, mas saiba que ela é essencial para eliminar células danificadas ou que deixam de ser úteis ao organismo. Trata-se de um mecanismo diretamente relacionado ao surgimento de tumores e outras patologias. As doenças autoimunes também são influenciadas por esse processo.
Vamos Começar!
Todas as células têm capacidade de crescer e se reproduzir, e a única forma de uma célula se reproduzir é duplicando uma célula já existente. Para que se reproduzam, as células executam uma série de eventos organizados de maneira cíclica. Há um aumento coordenado das substâncias e moléculas em seu interior, incluindo o seu material genético, que é duplicado e posteriormente dividido. Esse mecanismo é conhecido como ciclo celular, ou ciclo de divisão celular, o qual é essencial para a manutenção e geração de vida. Trata-se do método pelo qual os seres vivos se reproduzem.
Organismos unicelulares produzem um novo organismo a cada divisão celular, como é o caso das bactérias e leveduras. Já para que os organismos pluricelulares formem um indivíduo funcional, fazem-se necessárias sucessivas sequências de divisões celulares, tanto durante o período embrionário quanto no decorrer de todo o seu desenvolvimento, contemplando a fase adulta. Nos eucariontes, cada divisão celular produz milhares de células requeridas para a sobrevivência, pois, assim como um tecido ou um órgão é composto por inúmeras células, a proliferação celular é responsável não apenas pela reprodução, mas também pela manutenção do organismo. Por meio da multiplicação celular, é possível repor células que estejam danificadas ou que por algum motivo tenham sofrido apoptose (morte celular programada). A divisão celular mantém um volume característico e constante das célulasem nosso organismo, regulando o equilíbrio entre a proliferação de células e a sua morte programada. Com o intuito de preservar seu tamanho a cada divisão, as células não duplicam somente o material genético, como também podem duplicar organelas e macromoléculas, coordenando o crescimento e o volume da massa celular, para que as células não fiquem menores no decorrer de inúmeras divisões. A duração do processo de divisão celular depende do tipo de célula e do tempo que ela demanda para dobrar de tamanho e manter a massa celular, sem diminuir o seu tamanho ou ampliá-lo. Esse fator é controlado durante o ciclo celular em momentos específicos. Vamos entender como funciona esse processo?
Fases do ciclo de divisão celular
O ciclo celular envolve uma série de eventos, os quais abrangem desde o crescimento e desenvolvimento de uma célula, a formação da célula-mãe por meio da divisão (duplicação do material genético – DNA) até a posterior reprodução que origina duas células-filhas (cópias geneticamente idênticas à célula original), as quais, ao serem formadas, podem dar início ao ciclo novamente. O processo é dividido basicamente em duas fases: a interfase (etapa em que a célula cresce e faz a cópia do seu DNA) e a mitótica (etapa em que a célula se divide em duas novas células, contendo DNA). Que tal desvendarmos como se desenvolvem essas fases nas células eucariontes?
Iniciaremos com a interfase, uma fase essencial para que a divisão celular ocorra, encontrando-se em um estágio intermediário entre uma fase mitótica (M) e a próxima. Nessa etapa, a célula está em crescimento, com uma intensa atividade metabólica. Diante desse contexto, acontece a duplicação do material genético e dos componentes da célula-mãe. Considera-se essa a fase mais longa da divisão celular, composta por três etapas: G1, S e G2. A abreviatura G significa “intervalo” (gap, em inglês) e a abreviatura S significa “síntese”. A etapa G1 é caracterizada como o primeiro intervalo de tempo entre o final da mitose (fase mitótica – M) e o início da replicação do DNA (fase de síntese – S). Também é conhecida como período pós-mitótico ou pré-sintético e tem duração variável de acordo com o tipo celular. É nessa etapa que a célula copia as organelas e outros componentes celulares que serão utilizados nas fases seguintes. Vale ressaltar que a célula está em crescimento celular, com o seu metabolismo celular normal. A etapa S é entendida como a fase mais longa, na qual ocorrem a síntese do DNA (replicação) e a duplicação do centrossomo. Lembra-se dele? É aquela estrutura que organiza os microtúbulos e ajuda a separar o material genético na fase mitótica.
O segundo intervalo, etapa G2, é marcado pela síntese de proteínas e dos microtúbulos. Nesse momento, a célula organiza o seu conteúdo, preparando-se para a fase seguinte. Também ocorre a duplicação de cromossomos e o reparo de possíveis danos no DNA. O processo é finalizado com o início da mitose. Em G2, a célula permanece em crescimento.
É importante saber que durante toda a etapa de interfase acontece a síntese de proteínas, e estruturas celulares são produzidas.
A fase mitótica (M) compreende a etapa em que a célula divide o seu material genético (DNA) que foi duplicado, repartindo o seu conteúdo de forma igualitária entre duas novas células-filhas. A fase M é caracterizada por duas etapas: a mitose (ou divisão celular) e a citocinese (ou divisão citoplasmática). Durante a mitose, os cromossomos copiados são separados pelo fuso mitótico e se dividem para os núcleos das células-filhas. Esse processo acontece em quatro etapas, as quais estudaremos mais à frente: prófase, metáfase, anáfase e telófase. A citocinese é marcada pela divisão do citoplasma da célula em duas novas células, sendo iniciada após o término da mitose. É válido enfatizar que essa etapa ocorre de maneiras distintas em células animais e vegetais. A citocinese descrita anteriormente é aquela que acontece em células animais.
A citocinese em células animais é chamada de citocinese centrípeta (ocorre da parte periférica da célula em direção ao centro), com a formação de um anel contrátil, formado por fibras do citoesqueleto. Filamentos de actina e miosina compõem o sulco de clivagem, que divide a célula em duas pelo fato de elas serem macias e moles. Já as células vegetais, por contarem com a presença da parede celular, são mais duras, resistentes e têm pressão interna alta. Nesse caso, o processo é chamado de citocinese centrífuga (do centro da célula para a periferia). Para que as células se dividam, forma-se uma estrutura (lamela média) composta por membrana plasmática e outros elementos da parede celular, dividindo a célula ao meio.
As células-filhas foram produzidas. Mas o que acontece com elas? Isso dependerá muito do tipo de célula, pois alguns tipos celulares dividem-se rapidamente, outros dividem-se de forma lenta ou não se dividem. Tal variação acontece porque as células do nosso corpo podem ser: células lábeis (que continuam a se multiplicar durante toda a vida), como é o caso das células epiteliais e hematopoiéticas; células estáveis (que geralmente não se dividem, mas têm a capacidade de proliferar-se quando estimuladas), como as células presentes em glândulas (fígado, pâncreas, células salivares, endócrinas e outras); e células permanentes (que perdem a capacidade de dividir-se), como as células musculares e células do sistema nervoso central.
As células estáveis e permanentes, por exemplo, deixam a fase G1 e entram na fase G0, considerada uma fase de repouso. Nesse momento, as células não estão ativas para se dividir, mas seguem com as atividades metabólicas, desempenhando suas funções. As células podem continuar na fase G0 (para algumas células, esse estado é permanente). Em outros casos, elas recebem um sinal ou estímulo e retornam para a fase G1, de onde darão continuidade ao ciclo da divisão celular.
O ciclo celular tem mecanismos de controle para regular os processos de divisão celular e síntese de proteínas. Já imaginou se acontecesse algum erro no processo e ele não pudesse ser interrompido? E se houvesse uma proliferação descontrolada de células? Muitos problemas podem ocorrer, os quais não somente prejudicam o funcionamento do organismo, mas também ocasionam uma série de patologias, como a formação de tumores. O controle é feito em pontos de verificação ou checagem por moléculas (por exemplo, ciclinas) que atuam em pontos de transição entre fases do ciclo celular, a fim de que uma fase não inicie antes do término da fase anterior. Esse mecanismo também auxilia na checagem de qualquer anomalia ao longo do processo, para que o problema seja reparado e o ciclo possa seguir. Caso a célula não consiga ser reparada, ela é encaminhada para o processo de apoptose, que estudaremos mais adiante. Existem três pontos de checagem: o primeiro está na fase G1 (final da fase G1 para a fase S); o segundo ponto, na fase G2 (transição da fase G2 para a fase M); e, por fim, o terceiro ponto está na fase M, antes do processo de conclusão da mitose e início da citocinese. No final da fase G1, há o ponto de controle conhecido como ponto de restrição (R), que impede a célula de seguir no ciclo caso sejam verificadas condições insatisfatórias ou desfavoráveis.
Mesmo com todos os pontos de checagem e correções dos danos às células, durante a divisão celular podem ocorrer alterações que interferem diretamente no número ou na estrutura dos cromossomos, desencadeando mutações cromossômicas.
Mitose e meiose/gametogênese
A fase mitótica (M), como aprendemos, consiste no processo da divisão celular cuja função é garantir o crescimento celular e a substituição de células. A partir da multiplicação celular (produção de células idênticas), essa etapa renova tecidos celulares e auxilia em processos de cicatrização, faz o preenchimento do corpo dos organismos, além de possibilitar a reprodução de organismos unicelulares. A mitose deve assegurar que a célula-mãe reparta o seu material genético de forma que cada uma das células-filhas formadas(duas) receba um par de cromossomos, uma vez que qualquer erro nessa divisão pode levar ao mau funcionamento da célula, à morte celular ou até mesmo ao desenvolvimento de câncer ou de outras patologias. Esse processo acontece em todas as células somáticas (todas as células não reprodutivas, que formam tecidos e órgãos). Vamos entender, agora, como ocorre cada uma das quatro etapas desse fenômeno.
Antes de iniciar a mitose, ainda na interfase, os centrômeros (centrossomos) foram duplicados, o DNA já foi copiado e os cromossomos presentes no núcleo encontram-se conectados às suas cópias, chamadas de cromátides-irmãs. É nesse contexto que começa a primeira etapa da mitose, a prófase. Nessa fase, são iniciados alguns processos, como a condensação dos cromossomos, a formação do fuso mitótico (composto por centrossomos e microtúbulos, organizando os cromossomos), a fragmentação da carioteca e o desaparecimento do nucléolo (local de formação de ribossomos). Na etapa seguinte, a metáfase, os cromossomos atingem o seu ponto máximo de condensação e se alinham na placa metafásica (estrutura formada na região média da célula), estando ligados ao centrômero. É nesse momento que surge o ponto de checagem da fase M, para verificar se todos os cromossomos estão ligados à placa metafásica, garantindo que a divisão das cromátides-irmãs seja feita corretamente. A anáfase é a etapa seguinte, marcada pela separação das cromátides-irmãs, que agora são cromossomos independentes deslocados para as extremidades opostas da célula. É importante lembrar que esses cromossomos independentes têm aspecto genético idêntico ao da célula original (célula-mãe). A célula é alongada e, durante esse processo, muitas proteínas motoras são acionadas para auxiliar na movimentação dos cromossomos e microtúbulos. Por fim, a telófase é a etapa em que a célula se prepara para ser dividida, estabelecendo a sua estrutura normal à medida que a citocinese inicia a divisão. Essa fase é caracterizada pela divisão do fuso mitótico em dois, pela formação de dois nucléolos, pelo reaparecimento dos nucléolos e da carioteca, e pelo início do descondensamento dos cromossomos. Ao final dessa etapa, a mitose é encerrada.
Figura 1 | Etapas da mitose. Fonte: adaptada de Shutterstock
Mas será que todas as células se multiplicam por meio do ciclo celular típico que acabamos de estudar? A formação de novas células, quando envolve organismos que se reproduzem sexualmente, não apresenta um processo cíclico. Ao contrário, ele é feito a partir da meiose, cujo objetivo é produzir células-filhas que contenham metade dos cromossomos da célula-mãe original. São produzidos gametas (células sexuais) que dão origem aos espermatozoides e óvulos, como é o caso dos seres humanos. Dessa forma, ao contrário da mitose, em que uma célula diploide (2n) produz outra célula idêntica também diploide (2n), na meiose a célula diploide (2n) forma quatro células-filhas haploides (n), com a metade do número de cromossomos da célula original, em um processo conhecido como divisão reducional. Mas lembre-se de que a mitose pode ocorrer tanto em células diploides como em células haploides. A divisão meiótica se assemelha à mitose em relação às etapas, porém é um pouco mais complexa, como descobriremos a seguir. A meiose é iniciada logo após a interfase, quando ocorre a duplicação dos cromossomos. Essa divisão acontece por meio de duas fases: a meiose I (fase reducional) e a meiose II (fase equacional). Ambas as fases são divididas em quatro etapas: prófase, metáfase, anáfase e telófase.
A prófase I é a primeira das etapas, subdividida em outras cinco etapas caracterizadas pelos seguintes acontecimentos:
· Leptóteno: os cromossomos são condensados em pontos específicos, denominados de cromômeros.
· Zigóteno: os cromossomos homólogos são emparelhados, denominados de sinapse.
· Paquíteno: consiste na observação de bivalente ou tétrade (pares de cromossomos emparelhados). Pode ocorrer o crossing-over ou a permutação (quando cromossomos homólogos trocam partes entre si, o que é importante para a variabilidade genética das espécies).
· Diplóteno: início da separação dos cromossomos, com quiasmas (pontos de cruzamento de cromátides).
· Diacinese: os cromossomos homólogos se separam, e os quiasmas são deslocados para as extremidades do bivalente, marcado pelas terminalizações dos quiasmas. Ocorre a desintegração temporária da carioteca. Esse é o final da prófase I.
A próxima etapa é a metáfase I, em que os cromossomos alcançam o máximo de condensação e se ligam às fibras do fuso, dispostas na célula na região equatorial. Logo em seguida, há a anáfase I, quando os cromossomos homólogos migram para os polos da célula. Não havendo, no entanto, o rompimento dos centrômeros, os cromossomos são deslocados inteiros para os polos, diferentemente do que acontece durante a mesma etapa na mitose. Para finalizar, na telófase I, os cromossomos são descondensados, a carioteca volta a se formar e a célula é dividida em duas células-filhas, cada uma contendo metade dos cromossomos da célula original (célula-mãe). Por essa razão, tal etapa é conhecida como fase reducional.
Na transição entre o final da meiose I e o início da meiose II, há um intervalo de tempo conhecido como intercinese, marcado pela ausência de duplicação do material genético. A meiose II é mais simples e semelhante à mitose, sendo composta pelas etapas de prófase II, metáfase II, anáfase II e telófase II. Ao final, acontece a citocinese II, em que são formadas quatro células-filhas contendo o mesmo número de cromossomos da célula-mãe. Por isso, essa etapa é conhecida como fase equacional.
A meiose tem grande importância no desenvolvimento da diversidade das espécies, pois viabiliza a produção de novas combinações genéticas graças à mistura de cromossomos paternos e maternos, que aumentam a variabilidade genética, influenciando diretamente a seleção natural e a evolução das espécies. Relacionado à meiose, também temos o processo de gametogênese, que promove a formação dos gametas masculinos e femininos, essenciais para a reprodução sexuada dos organismos. Nos animais, os gametas masculinos são produzidos nos testículos (espermatogênese), responsáveis pela produção dos espermatozoides, a qual é iniciada na puberdade e permanece ativa durante toda a vida adulta. Os gametas femininos são produzidos nos ovários (ovogênese), responsáveis pela produção dos ovócitos maduros, a qual é iniciada antes do nascimento. A produção dos ovócitos passa por um período de interrupção (meiose I) e é ativado novamente na puberdade. Entretando, a produção desses gametas é interrompida com a idade avançada da mulher (em torno de 50 anos). Um ponto importante que diferencia a espermatogênese da ovogênese é o número de células produzidas após os processos de divisão celular meiose I e meiose II. Na espermatogênese, uma célula produz, ao final, quatro novas células (espermatozoides), enquanto na ovogênese uma célula produz, ao final, apenas uma célula viável (óvulo), na qual são gerados dois corpúsculos celulares que são desintegrados, um na meiose I e outro na meiose II.
Figura 2 | Etapas da meiose. Fonte: adaptada de Adobe Stock.
Siga em Frente...
Diferenciação celular
O processo de diferenciação celular contempla um conjunto de fatores tanto internos quanto externos à célula, como fatores ambientais, que provocam a distinção ou especialização das células embrionárias a partir da expressão gênica. Essas modificações são necessárias para que a célula tenha a sua morfologia e fisiologia definidas, tornando-se capaz de cumprir uma determinada função. Os fatores intrínsecos são derivados do DNA, no interior da célula. Já os fatores extrínsecos estão relacionados à sinalização celular entre as células, isto é, à matriz extracelular, incluindo agentes ambientais, como medicamentos, vírus, drogas, entre outros elementos.
As células se tornam diferentes umas das outras por causa da síntese de proteínas e do acúmulo dessas moléculas em suas estruturas. O processo de formação deum organismo multicelular é controlado por alguns mecanismos da expressão gênica, como: a proliferação celular (garante a produção de muitas células); a especialização celular (permite que as células exerçam funções diferentes); a interação celular (consiste no comportamento entre células vizinhas); e o movimento celular (permite a migração celular a fim de que as células se unam, por exemplo, para a formação dos tecidos). Isso significa que até mesmo as células que têm material genético igual (produzidas na mitose) poderão exercer funções diferentes com a ação da expressão gênica. Assim, os genes podem ser ativados ou inativados de acordo com a função que a célula exercerá. As primeiras diferenciações em células animais, mais especificamente o ser humano, acontecem quando o zigoto é formado e se encontra no estágio de blástula, dando origem a anexos embrionários, bem como a tecidos e órgãos do embrião. Tais células são classificadas nesse estágio como células-tronco embrionárias pluripotentes, ou seja, que têm a capacidade de se transformar em qualquer tipo celular adulto. Conforme o organismo se desenvolve, a especialização das células aumenta, e surgem os tecidos e órgãos, os quais, ao longo da vida, tornam-se responsáveis pela renovação de células, com capacidade de gerar uma nova célula idêntica de mesmo potencial ou uma nova célula diferenciada. Nesse estágio, as células são classificadas como células-tronco multipotentes ou adultas, as quais podem se desenvolver nos mais diversos tipos celulares conhecidos do corpo humano. Ainda durante essa fase, também encontramos células terminalmente diferenciadas, também chamadas de células-tronco onipotentes. Como exemplo, podemos citar os neurônios, que são capazes de dar origem somente a uma linhagem de células diferenciadas. Por sua vez, as células-tronco totipotentes são as células capazes de se diferenciar e formar qualquer tecido do corpo, incluindo os tecidos embrionários.
Apoptose ou morte celular programada
Durante o processo de diferenciação celular, muitas células são formadas e deixam de ser necessárias. A morte celular programada, desprogramação celular ou apoptose, como também é conhecida, ocorre de forma organizada, com o intuito de remover as células que não serão mais úteis para o organismo. Isso pode ocorrer tanto durante o desenvolvimento embrionário como durante a vida, quando são identificadas células danificadas, com modificações ou alterações de funções que afetem a saúde do organismo, caso sigam vivas. Como exemplo desse último caso, podemos citar as células tumorais ou autorreativas, como os linfócitos, que podem reagir contra o seu próprio organismo.
E, como o organismo segue produzindo células, para manter o equilíbrio e o reaproveitamento de células ou a produção de novas, aquelas que já cumpriram sua função devem ser eliminadas. A apoptose é uma morte celular fisiológica ou programada que acontece por causa de uma série de alterações morfológicas muito importantes no desenvolvimento embrionário, na eliminação de células infectadas ou cancerosas e no desenvolvimento e manutenção do sistema imune.
AULA 3 - NTRODUÇÃO À GENÉTICA CLÁSSICA
Ponto de Partida
Você sabia que muitos pesquisadores, mesmo antes da descoberta da molécula do DNA, já estudavam o cruzamento de plantas e animais, na intenção de explicar como os descendentes (filhos) tinham características semelhantes às de seus progenitores (pais)? Foi Mendel, um monge austríaco, que, por meio de vários trabalhos e experimentos com ervilhas, propôs importantes bases teóricas para explicar a hereditariedade e a transmissão de características. Considerado o pai da genética clássica, o pesquisador tem um importante papel na genética moderna atual, influenciando muitas pesquisas posteriores que resultaram em grandes conquistas para a área da saúde, afinal, a partir do conhecimento do processo de hereditariedade, bem como das características dos genes, cromossomos, DNA e RNA, foi possível compreender muitos modos de evolução. Isso ajuda a entender como acontece o desenvolvimento humano. Por exemplo, você já imaginou como é possível identificar uma doença genética hereditária e prever a sua transmissão para futuras gerações?
Vamos Começar!
Antes mesmo de a molécula do DNA ser descoberta, muitos pesquisadores já buscavam compreender a hereditariedade dos organismos vivos, procurando por explicações quanto à transmissão dos caracteres dos progenitores para a prole. Até a revelação do material genético e de como ele era transmitido, houve uma longa história. Vamos conhecer alguns fatos marcantes no campo da genética?
História da genética e seu impacto na saúde
O homem, desde a Antiguidade, busca compreender a transmissão das características de um indivíduo para outro, as quais são repassadas de geração a geração. O estudo da hereditariedade, ou seja, o estudo da genética, foi iniciado em 1865 com os experimentos e a formulação de leis fundamentais da herança biológica, propostas pelo monge austríaco Gregor Mendel e publicadas em 1866. Mendel fez cruzamentos entre variedades de ervilhas, com o intuito de entender o motivo pelo qual o cruzamento entre híbridos gerava muitas diferenças entre os descendentes. Estudaremos essas leis mais adiante, as quais constituem os padrões de herança mendeliana.
Mendel foi quem sugeriu pela primeira vez a existência de fatores independentes a serem transmitidos dos genitores para a prole. No entanto, na época, o trabalho de Mendel não foi reconhecido, por falta de conhecimentos e comprovações em relação à divisão celular e à estrutura do DNA.
Mais tarde, foi constatado que o espermatozoide é composto por material nuclear, e os cientistas chegaram à conclusão de que o núcleo era o responsável pela hereditariedade. Em 1877, os cromossomos puderam ser visualizados dentro do núcleo, e somente em 1900 os pesquisadores “redescobriram” os trabalhos de Mendel e puderam contribuir para a aceitação de suas ideias. Walter S. Sutton, no início do século XX, especificamente em 1914, propôs a teoria cromossômica da herança, na qual se admitia que os fatores hereditários estavam localizados nos cromossomos. Ainda assim, foram gastos anos tentando comprovar essa teoria. Os pesquisadores Hugo de Vries, Carl Correns e Erich von Tschermak aplicaram, em 1915, os princípios básicos da genética propostos por Mendel em uma variedade de organismos, com destaque para a mosca (Drosophila melanogaster).
Thomas Hunt Morgan, em 1926, publicou o livro A teoria do gene, no qual a herança foi apresentada como algo decorrente de unidades transmitidas do genitor para o filho, de modo ordenado. Nesse caso, tratava-se dos genes localizados nos cromossomos.
Todas essas tentativas de explicar os experimentos de Mendel tinham o intuito de comprovar cientificamente as semelhanças entre pais e filhos. Em 1945, o termo “biologia molecular” foi empregado pela primeira vez por William Astbury, referindo-se ao estudo das estruturas das macromoléculas biológicas, considerando-se tanto estruturas químicas quanto físicas. Em 1953, o modelo da molécula de DNA foi proposto por James Watson e Francis Crick, que introduziram o modelo tridimensional de dupla hélice do DNA.
Depois de descoberta a estrutura do DNA, Francis Crick, em 1958, postulou o dogma central da biologia molecular, que conceituava o mecanismo de transmissão e a expressão da hereditariedade após a revelação da codificação do DNA, compreendendo a produção de proteínas a partir da síntese de RNA pelo DNA e da síntese de proteínas pelo RNA.
Você deve estar se perguntando como esses fatos interferiram na saúde ou qual a importância deles, não é mesmo? O desenvolvimento e o avanço da genética mudaram muitos aspectos de nossas vidas e da sociedade em relação à saúde, à produção de alimentos e até mesmo a questões jurídicas. Você já deve ter ouvido a respeito da ovelha Dolly, o primeiro mamífero clonado utilizando-se uma célula de um animal adulto, ou sobre alimentos transgênicos, como o tomate (Flavr Savr), resistente às pragas e aos herbicidas.Com todos esses avanços, a genética tornou possível solucionar crimes e fazer testes de paternidade (por meio da técnica de fingerprint, isto é, impressão digital, que é específica para cada indivíduo), mapear doenças, realizar aconselhamento genético, produzir alimentos transgênicos e clones a partir da técnica do DNA recombinante (quando se isola um trecho do DNA, combinando-o com outro DNA, produzindo uma cópia desse novo trecho e gerando diferentes combinações desse material genético).
Em função de todas as contribuições deixadas por Gregor Mendel, que são muito importantes para a pesquisa científica e para todas as descobertas subsequentes aos seus trabalhos, esse monge ficou conhecido como pai da genética. Vamos verificar, a seguir, mais detalhes sobre as pesquisas desenvolvidas por Mendel e suas respectivas conclusões, que nos trouxeram tantos adventos.
Herança mendeliana
O conjunto de princípios que estão relacionados à transmissão hereditária das características de um indivíduo aos seus descendentes é conhecido como herança mendeliana, mendelismo ou genética mendeliana, considerada a base da genética clássica. A transmissão de características ocorre por meio da expressão do fenótipo de um gene, também chamada de herança monogênica. Muitos pesquisadores fracassaram em seus experimentos realizando cruzamentos com plantas e/ou animais. Foi Mendel que obteve sucesso em seus trabalhos, já que procurava compreender as características dos indivíduos, uma por vez, com o intuito de conhecer o mecanismo e conseguir validar as suas regras na característica seguinte, enquanto os demais pesquisadores consideravam todas as características de uma só vez. Gregor Mendel escolheu o material que apresentava características constantes, as ervilhas (Pinus sativum), para efetuar seus experimentos e, posteriormente, tratar os dados. A espécie escolhida é um vegetal de cultivo simples, com ciclo de vida curto (o que possibilita o estudo de diversas gerações). Trata-se de uma planta hermafrodita (que permite a autofecundação), com uma diversidade de características morfológicas fáceis de se observar (altura da planta, cor das flores, cor das sementes, textura das sementes).
Mendel postulou a existência de fatores hereditários (genes) nas células sexuais, que, durante a formação de gametas, deveriam se separar, e após a fecundação, em vez de se fundir, permaneceriam lado a lado, podendo ou não se manifestar. Todos os resultados de Mendel foram baseados em análises estatísticas, pois ele não tinha o conhecimento sobre genes, tampouco sabia como estes controlavam o fenótipo. Suas observações foram realizadas por meio de fatores hipotéticos, representados por símbolos, sem se preocupar ou saber onde tais fatores estariam localizados dentro de uma célula. Assim, Mendel foi o primeiro a dizer que existiam fatores independentes que eram transferidos para a prole a partir dos genitores.
Primeira lei de Mendel
A primeira lei de Mendel, ou lei da segregação dos fatores, foi decorrente de um dos experimentos mais importantes de Mendel, desenvolvido a partir da análise da hereditariedade em cruzamentos de ervilhas. Você deve estar se perguntando em que consistia esse experimento, certo? Para realizar o cruzamento, Mendel utilizou plantas de ervilhas com linhagem de sementes amarelas com plantas de ervilhas com linhagem de sementes verdes. Transferiu o pólen de uma planta para outra, de forma a efetuar o processo de autopolinização, garantindo linhagens puras – isso significa dizer que cada linhagem nunca havia cruzado com outra linhagem de cor diferente. Mendel chamou esse procedimento de geração parental (P).
Após o cruzamento de ambas as plantas, observou-se que todas as plantas nascidas das linhagens puras (sementes verdes e sementes amarelas) possuíam sementes amarelas, independentemente do gênero dos genitores (femininos ou masculinos). Mas como isso era possível? Mendel nomeou essa geração como primeira geração filial (F1), composta por sementes amarelas. Curioso com o fato de nenhuma planta “filha” ter apresentado sementes verdes, Mendel seguiu com os seus experimentos.
Figura 1 | Demonstração do cruzamento de plantas de ervilhas realizado por Mendel (1ª lei de Mendel). Fonte: adaptada de Shutterstock.
O próximo passo foi cruzar as plantas “filhas”, todas de sementes amarelas, entre si. Você tem ideia do que isso provocou? A partir do cruzamento das plantas “filhas” híbridas, denominadas como segunda geração filial (F2), verificou-se que a maioria das plantas “filhas” possuíam sementes amarelas, como esperado. No entanto, algumas plantas voltaram a apresentar sementes verdes, em uma parcela menor. Analisando os resultados, na geração F1 foram observadas 100% de sementes amarelas no cruzamento. Já na geração seguinte, F2, foram observadas 75% de sementes amarelas e 25% de sementes verdes, na proporção de 3:1. Isso significa que a cada quatro plantas observadas, três apresentavam sementes amarelas (característica dominante) e uma exibia semente verde (característica recessiva).
Alguns conceitos de genética importantes para o entendimento dos experimentos realizados por Mendel (lembrando que na época tais termos não eram utilizados) foram deduzidos posteriormente:
· Alelos: formas alternativas de um gene que ocupam o mesmo loco (ou posição) no cromossomo homólogo (cromossomo que tem genes com características iguais).
· Genes dominantes: genes que determinam uma característica hereditária mesmo quando estão em dose simples, ou seja, sozinhos.
· Genes recessivos: genes que se expressam somente quando estão em dose dupla, pois, quando acompanhados de um gene dominante, tornam-se inativos.
· Homozigoto (puro): quando há dois alelos iguais em cromossomos homólogos.
· Heterozigoto (híbrido): quando há dois alelos diferentes em cromossomos homólogos.
Mendel desenvolveu os experimentos observando outras características, como a cor das flores, a textura das sementes, entre outros aspectos. Para todas essas propriedades, obteve os mesmos resultados, que culminaram nas seguintes conclusões:
· Uma característica é definida por um par de fatores hereditários: atualmente, os fatores são conhecidos como genes, e suas versões são os alelos. Por exemplo, existem fatores que determinam a cor amarela da semente e outros que determinam a cor verde.
· O par de fatores que determina uma característica é herdado da mãe e do pai: o organismo recebe dois alelos, um da mãe e outro do pai, os quais serão expressos dependendo da sua dominância ou recessividade.
· Os indivíduos transmitem apenas um fator em cada gameta: os fatores se separam durante a formação dos gametas, e cada gameta possui apenas um alelo.
Com isso, a primeira lei de Mendel ficou conhecida pela segregação dos fatores durante a formação dos gametas. Na época, Mendel não tinha conhecimento sobre genes e cromossomos, mas, por meio dos seus trabalhos, foi possível compreender, mais tarde, que os pares de genes são segregados e estão presentes nos cromossomos. Nas células eucariontes, essa segregação ocorre durante a etapa da meiose da divisão celular.
Para determinar a proporção genotípica e fenotípica de um cruzamento, vamos utilizar o exemplo a seguir.
Exemplo: cruzamento entre uma planta de flor púrpura homozigota dominante com uma planta de flor branca recessiva. É válido mencionar que a flor púrpura poderia ser homozigota dominante (BB) ou heterozigota dominante (Bb). Já a flor branca é homozigota recessiva (bb).
Então, P = flor púrpura (BB) x flor branca (bb)
	
	B
	B
	b
	Bb
	Bb
	b
	Bb
	Bb
Proporção genotípica: Bb = 100%.
Proporção fenotípica: 100% das plantas púrpuras.
F1 = 100% das plantas são de flor púrpura heterozigota dominante (Bb).
Realizando o cruzamento entre as flores da geração F1, obteremos:
	
	B
	b
	B
	BB
	Bb
	b
	Bb
	bb
Proporção genotípica: BB = ¼ ou 25% | Bb = ½ ou 50% | bb = ¼ ou 25%.
Proporção fenotípica: 75% de flores púrpuras e 25% de flores brancas.
F2 = A proporção é de 3:1, isto é, três flores púrpuras para uma flor branca.
A primeira lei de Mendeltambém é conhecida como monoibridismo, herança monogênica ou herança condicionada a um par de alelos para determinar uma característica.
Siga em Frente...
Segunda lei de Mendel
Inicialmente, Mendel articulou os seus experimentos com as ervilhas analisando o comportamento apenas de uma característica, a fim de verificar como tal propriedade se comportava através das gerações. Sedento por mais descobertas, Mendel resolveu analisar duas características ao mesmo tempo e observar como elas se comportariam, conferindo se cada um dos fatores seria transmitido de forma independente ou não. Isso resultou na segunda lei de Mendel, ou lei da segregação independente dos fatores (diibridismo). Vamos compreendê-la mais profundamente a seguir.
Mendel passou a estudar a transmissão de duas características das ervilhas: a cor da semente (amarela e verde) e a forma das sementes (lisa ou rugosa). Com base em seus experimentos, ele sabia que a cor amarela era dominante em relação à cor verde, assim como o formato liso da semente era dominante em comparação ao rugoso. Mendel efetuou o cruzamento entre duas linhagens puras com características distintas (plantas homozigotas): uma planta com sementes amarelas e lisas (determinadas pelo genótipo VVRR) e outra com sementes verdes e rugosas (vvrr).
Na geração F1, Mendel obteve 100% dos indivíduos heterozigotos para ambas as características (VvRr), isto é, plantas com sementes amarelas e lisas. Na geração seguinte (F2), realizado o cruzamento entre duas plantas da geração F1 (diíbridas), os resultados correspondiam a plantas com fenótipo semelhante ao das plantas “pais” (geração parental) e a dois novos fenótipos: plantas com sementes amarelas e rugosas, e plantas com sementes verdes e lisas. A proporção fenotípica observada foi de 9:3:3:1 (Figura 2). Assim, considerando um total de 16 plantas, 9 apresentavam sementes amarelas e lisas (56%); 3 apresentavam sementes amarelas e rugosas (por volta de 18%); outras 3 apresentavam sementes verdes e lisas (cerca de 18%); e apenas 1 a cada 16 apresentava semente verde e rugosa (em torno de 6%). A partir desses resultados e de vários outros testes aplicados, Mendel concluiu que os alelos são segregados de maneira independente durante a formação do gameta. Isso significa que um ou mais fatores (características) são distribuídos de modo independente e se combinam ao acaso na formação do gameta. Portanto, a reprodução entre indivíduos possibilita a combinação gênica a partir da segregação dos gametas, favorecendo a diversidade de espécies.
Figura 2 | Demonstração do cruzamento de plantas de ervilha (2ª lei de Mendel). Fonte: adaptada de Shutterstock.
A segunda lei de Mendel, também conhecida como diibridismo, refere-se à herança condicionada por dois pares de alelos diferentes e independentes, os quais determinam duas características distintas em um mesmo indivíduo.
Gregor Mendel é considerado o pai da genética clássica. Podemos afirmar que a genética clássica é anterior à descoberta do DNA, e que as bases teóricas para a compreensão da hereditariedade e para a genética moderna são subsidiadas pelas leis de Mendel. A partir dos cruzamentos da geração parental, podem-se prever possíveis características esperadas para o nascimento da prole, bem como estipular a probabilidade de um determinado genótipo ou fenótipo se manifestar nas gerações seguintes. Logo, o domínio desse conteúdo nos permite entender a transmissão de algumas doenças genéticas e até mesmo explicar a razão da cor dos olhos ou dos cabelos de uma criança.
AULA 4 - PADRÕES DE HERANÇA
Ponto de Partida
Você já teve a oportunidade de conhecer alguns detalhes sobre a história da genética, estudando desde a genética clássica até a genética moderna, bem como os experimentos de Mendel, que resultaram na primeira lei de Mendel (ou lei da segregação dos fatores) e na segunda lei de Mendel (ou lei da segregação independente). Você também conferiu as contribuições que a herança mendeliana trouxe para a área da saúde, como o entendimento do processo de transmissão de muitas características hereditárias, incluindo as doenças.
Nesta etapa de aprendizagem, daremos continuidade à análise da herança mendeliana, compreendendo os padrões clássicos e não clássicos da herança monogênica. Nesse contexto, daremos destaque ao comportamento das interações gênicas, a fim de descobrir como atuam em determinadas situações e as propriedades biológicas que elas expressam.
O estudo das doenças hereditárias nos ajuda a entender os erros inatos do metabolismo que acabam gerando doenças metabólicas hereditárias (DMH), como também a compreender a genética do câncer, de doenças como a fibrose cística, a fenilcetonúria, acondroplasia, anemia falciforme, entre inúmeras outras patologias que investigaremos mais adiante.
Vamos Começar!
A herança mendeliana é composta por princípios que pretendem explicar a transmissão hereditária de uma característica para os seus descendentes. Aprendemos que Mendel ficou conhecido como o pai da genética clássica, sendo o precursor de várias teorias genéticas. No entanto, constatamos que nem todas as doenças genéticas são hereditárias, como também que existem doenças hereditárias que assumem várias formas distintas, as quais seguem os padrões clássicos e os padrões não clássicos da herança mendeliana. Vamos entender mais detalhes sobre esses padrões durante esta etapa de aprendizagem.
Erros inatos do metabolismo (EIM)
Os distúrbios genéticos, que geralmente correspondem a um defeito em uma enzima (proteína específica) produzida pelo organismo, o qual é capaz de gerar a interrupção de alguma via metabólica, prejudicando, portanto, a degradação, síntese, transporte ou armazenamento de moléculas em nosso organismo ou em qualquer ser vivo, são conhecidos como erros inatos do metabolismo (EIM).
Quando um alimento não é metabolizado corretamente, pode ocorrer o acúmulo de substâncias intermediárias no organismo na intenção de gerar energia, o que pode causar o comprometimento de processos celulares ou, ainda, desencadear vários problemas de saúde para o indivíduo com EIM, como atrasos no desenvolvimento.
Considerados a causa de doenças metabólicas hereditárias (DMH), os erros inatos do metabolismo representam aproximadamente 10% das doenças genéticas existentes. As DMH são doenças que podem se manifestar em qualquer idade, afetando todo o organismo. Muitas vezes, pelo fato de possuírem manifestações clínicas não específicas e de serem mais raras, o diagnóstico se torna mais difícil. As doenças hereditárias do metabolismo são causadas por mutações em um ou vários genes responsáveis por um determinado processo metabólico. A transmissão, nesse caso, pode ser mendeliana ou mitocondrial, geralmente associada a uma herança autossômica recessiva.
Os erros inatos do metabolismo têm várias classificações. A abordagem com maior aplicação clínica é a classificação em duas categorias:
· Categoria 1: alterações que afetam apenas um órgão ou um sistema orgânico. Nesse caso, os sintomas são uniformes e o diagnóstico é um pouco mais fácil. Exemplos são alterações no sistema imunológico, fatores de coagulação, túbulos renais, eritrócitos, entre outros.
· Categoria 2: doenças cujo defeito bioquímico acaba comprometendo uma via metabólica utilizada por diversos órgãos (doenças lisossomais) ou restringe-se a um único órgão (hiperamonemia), com manifestações humorais e sistêmicas. É uma categoria com maior abrangência.
O tratamento terapêutico para as DMH depende do erro inato do metabolismo que gera a doença, do acúmulo da substância que não está sendo sintetizada e do desequilíbrio bioquímico causado. O controle normalmente é permanente, efetuado por meio de dietas. Em alguns casos, torna-se necessário o transplante de medula óssea ou a reposição de enzimas. É indispensável o aconselhamento familiar, a fim de conhecer o prognóstico do paciente e verificar a probabilidade de recorrência da doença.
Genética do câncer
Uma das doenças genômicas com maior número de mortes no mundo é o câncer, ocasionado poruma sucessão de alterações no material genético das células normais, as quais, como consequência das transformações sofridas, se tornam malignas. A reação carcinogênica resulta de múltiplas etapas envolvendo diversos genes. Pode estar relacionada, por exemplo, a mutações gênicas e cromossômicas, com quebras, perdas, duplicações, translocações, instabilidade genômica e mecanismos epigenéticos. Nesses casos, os principais genes envolvidos são os proto-oncogenes, que são supressores de tumor, mas podem se tornar oncogenes, os quais provocam o câncer.
Nossas células estão programadas para se desenvolver, crescer, se diferenciar e morrer, recebendo estímulos e sinais internos e externos. Qualquer evento que cause o desequilíbrio desse processo, desde estímulos até o bloqueio da multiplicação celular, pode levar ao surgimento de um câncer. O diagnóstico dos genes associados ao câncer auxilia na compreensão acerca da doença, facilitando o tratamento. Os geneticistas têm desenvolvido várias estratégias para conter o câncer, e uma delas, já estudada por nós, é a morte celular programada, ou apoptose. A genética do câncer também pode ser hereditária, quando abrange afecções genéticas que se tornam mais comuns em indivíduos de uma mesma família. A transmissão das neoplasias malignas ocorre de uma geração a outra (transmissão vertical). Nesse contexto, observa-se o padrão de herança mendeliano, geralmente autossômico dominante, com 50% de transmissão para os descendentes em cada gestação, não importando o sexo.
Quando tratamos de doenças genéticas e doenças hereditárias, precisamos saber que há diferenças entre esses dois termos. As doenças genéticas se manifestam a partir de uma mutação ou erro no material genético, podendo surgir pela primeira vez em uma família sem histórico relacionado a essas patologias, como é o caso da síndrome de Down. Já no caso das doenças hereditárias, também genéticas, há a tendência de que um indivíduo seja acometido por essas disfunções, já que tais doenças podem ser herdadas ao longo de gerações. Isso não significa, necessariamente, que o indivíduo herdará uma doença comum à sua família. Ele pode possuir um gene da doença e não apresentar sintomas (portador), assim como pode possuir o gene e expressar a doença (afetado).
Genética dos grupos sanguíneos ABO
O sistema ABO, composto pelos diferentes tipos sanguíneos humanos, foi descoberto por Karl Landsteiner no século XX. De grande importância para a medicina, esse esquema permitiu compreender os princípios para a transfusão de sangue, auxiliando no salvamento de inúmeras vidas. Os tipos sanguíneos humanos são codificados por três alelos múltiplos (IA, IB e i), que podem se combinar de seis diferentes maneiras, determinando o tipo sanguíneo. Há uma codominância entre os alelos IA e IB. Isso significa que ambos os alelos se expressam, ao mesmo tempo em que há uma dominância desses dois alelos sobre o alelo i. Os fenótipos e genótipos dos grupos sanguíneos são expressos como mostra o Quadro 1, a seguir.
	Fenótipo
	Genótipo
	Antígeno
	Anticorpo
	A
	IAIA e IAi
	a
	Anti-b
	B
	IBIB e IBi
	b
	Anti-a
	AB
	IAIB
	a e b
	-
	O
	ii
	-
	Anti-a e Anti-b
Quadro 1 | Grupos sanguíneos ABO
Cada fenótipo de um grupo sanguíneo é caracterizado pela ausência ou presença de aglutinogênio (antígeno) e aglutinina (anticorpo). Assim, um indivíduo com fenótipo A possui aglutinogênio (proteína presente na membrana plasmática das hemácias) a, bem como aglutinina (anticorpo presente no plasma) anti-b. Já o indivíduo tipo O não tem aglutinogênio e possui anticorpos anti-a e anti-b. Com isso, é possível testar o sangue antes de realizar uma transfusão, e é isso que determina o princípio da transfusão de sangue, processo pelo qual se pode transferir uma certa quantidade total de sangue ou somente alguns de seus componentes, como plasma, plaquetas, leucócitos, hemácias, etc.
Indivíduos com sangue tipo A possuem aglutinina anti-B no plasma e podem receber sangue dos tipos A e O, mas não podem receber sangue dos tipos B e AB, porque nesses tipos sanguíneos encontra-se aglutinogênio B, o que causaria incompatibilidade sanguínea. Nesse caso, as hemácias que são recebidas a partir da doação se aglutinam, formando aglomerados compactos que impedem a circulação do sangue.
O tipo sanguíneo considerado receptor universal é o tipo AB, e o doador universal é o tipo sanguíneo O. No sangue humano, podemos encontrar outros antígenos, como o denominado sistema MN, com antígenos M, antígenos N e antígenos MN, não havendo dominância entre eles ou restrições quanto à transfusão sanguínea. Também há o sistema Rh, determinado por um par de alelos R (dominante) e r (recessivo), com dominância completa. Os indivíduos que não possuem antígeno Rh são classificados com fator Rh- (negativo), e os indivíduos que possuem hemácias que se aglutinam, com antígeno Rh, são classificados com fator Rh+ (positivo). Portanto, também é importante considerar o fator Rh nas transfusões sanguíneas, uma vez que pode haver incompatibilidade. O tipo O- (negativo) pode ser doado para todos os tipos de sangue, mas só pode receber do mesmo tipo que o seu. Já o tipo AB+ (positivo) pode receber todos os tipos de sangue, mas só pode doar para o mesmo tipo que o seu. Confira essa distribuição no Quadro 2, a seguir.
	Tipo sanguíneo
	Pode doar para
	Pode receber de
	A+
	AB+ e A+
	A+, A-, O+ e O-
	A-
	A+, A-, AB+, AB-
	A- e O-
	B+
	B+ e AB+
	B+, B-, O+ e O-
	B-
	B+, B-, AB+, AB-
	B- e O-
	AB+
	AB+
	Todos
	AB-
	AB+ e AB-
	A-, B-, O- e AB-
	O+
	A+, B+, O+ e AB+
	O+ e O-
	O-
	Todos
	O-
Quadro 2 | Compatibilidade sanguínea para doação
Os efeitos da consanguinidade ou endogamia (cruzamento de indivíduos com certo grau de parentesco) são muito evidentes diante do estudo de padrões de heranças de anomalias recessivas, uma vez que casais consanguíneos possuem uma maior probabilidade de ter filhos homozigotos. A endogamia aumenta a semelhança dos indivíduos, podendo reduzir a fertilidade, sobrevivência, crescimento, além de aumentar as taxas de transmissão de doenças genéticas e infecções de outras doenças. O grau de consanguinidade depende do grau de parentesco do cruzamento, o qual pode ser ascendente (incluindo pais, avós, bisavós), descendente (incluindo filhos, netos e bisnetos) ou transversal (incluindo irmãos, tios, primos, entre outros). Quanto mais próximo o grau de parentesco, maiores são os riscos de efeitos negativos.
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Padrões clássicos e não clássicos de herança monogênica
Os padrões clássicos da herança monogênica, ou seja, da herança determinada por um único gene, podem ser autossômicos ou ligados ao cromossomo X, dominantes ou recessivos. Seguem a lei da segregação mendeliana, sempre em proporções fixas, e geralmente são expressos por heredogramas.
Quando uma pessoa é designada como portadora do gene ou doença, isso não significa que tal indivíduo tenha a doença em questão, mas sim que ele possui o gene mutado e poderá transmiti-lo para os seus descendentes. Contudo, uma pessoa é classificada como afetada quando não apenas possui a doença, mas também apresenta sintomas relacionados a essa patologia.
No caso da herança autossômica dominante, o fenótipo é notado em todas as gerações de uma família, e todo indivíduo afetado possui um genitor afetado. Dominantes puros são muito raros. O risco de que o filho de um genitor afetado herde o fenótipo e seja afetado é de 50%, independentemente do sexo de ambos os genitores ou dos filhos. Consequentemente, as chances de que o filho não receba o gene mutado são de 50%. Os genitores com fenótipos normais não transmitem para seus descendentes o fenótipo da doença.
A acondroplasia (um tipo de nanismo), a polidactilia (alteração quantitativa no número de dedos das mãos ou dos pés, gerando um aumento na quantidade de dedos) e a doença de Huntington (doença neurodegenerativa do cérebro que causa perda de coordenação motora, demência progressiva e alterações psicológicas) são exemplos de distúrbios autossômicos dominantes.
Na herança autossômicarecessiva, a anomalia afeta na mesma proporção os indivíduos de ambos os sexos. Os genitores, nesse caso, raramente são afetados, e os genitores de um indivíduo afetado têm 25% de probabilidade de gerar outro filho afetado, 50% de chance de gerar um filho portador do gene, sem que este seja afetado pela doença, e outros 25% de probabilidade de o filho não receber genes mutados. Um casal afetado gera somente filhos afetados. Já casais compostos por um afetado e um não afetado normalmente geram filhos não afetados. As doenças recessivas são mais surpreendentes para as famílias, pois comumente os pais de um filho afetado são portadores não afetados, e a doença muitas vezes não se manifesta por várias gerações. Nesse contexto, algumas doenças conhecidas são o albinismo, a anemia falciforme e a fibrose cística.
As heranças monogênicas ligadas ao sexo também podem ser dominantes ou recessivas. Como aprenderemos mais adiante, esse padrão de herança é mais complexo, pois tanto o sexo dos pais quanto dos filhos influencia a transmissão da doença.
As mulheres têm dois cromossomos X, e os homens têm um cromossomo X e outro Y. Na gravidez, a mulher sempre transmitirá um cromossomo X, e o pai poderá transmitir um cromossomo X (gerando uma filha mulher) ou um cromossomo Y (gerando um filho homem).
Em geral, como as doenças ligadas ao cromossomo X são transmitidas pelo próprio cromossomo X, os homens são afetados e as mulheres são portadoras, mas não são afetadas. As mulheres portadoras acabam transmitindo a doença para os seus filhos homens. No caso da dominância, quando a mulher é afetada e o homem é não afetado, os filhos do casal têm 50% de chance de herdar o fenótipo da doença. Já no caso de um homem afetado e uma mulher não afetada, o casal não gera filhos homens afetados, mas as filhas mulheres são afetadas. Como exemplo, podemos citar o raquitismo hipofostatêmico. Na herança recessiva ligada ao sexo, a incidência da doença em homens é superior. No cruzamento entre um homem afetado e uma mulher não afetada, o homem transmite o cromossomo X afetado para todas as suas filhas mulheres, que serão portadoras. Os filhos homens, por sua vez, serão todos não afetados. Quando ocorre o cruzamento de um casal cujo homem é não afetado e a mulher é portadora, há 50% de chance de que os filhos homens sejam afetados e as filhas mulheres sejam portadoras. Um exemplo desse panorama é a hemofilia.
Também devemos mencionar a herança restrita ao sexo, relacionada ao cromossomo Y, caracterizada pelos genes holândricos. Os genes holândricos são transmitidos de pai para filho, como no caso da hipertricose (pelos longos e grossos na orelha masculina). Existem, ainda, as heranças influenciadas pelo sexo, que podem ser expressas em ambos os sexos, mas comportando-se de formas distintas. Na calvície (caracterizada pela perda gradual de cabelo), por exemplo, o gene é dominante nos homens e recessivo nas mulheres.
Os padrões não clássicos da herança mendeliana são entendidos como variações às regras de Mendel, envolvendo a interação de alelos de um único gene. A sequência de um gene pode ser alterada de diferentes modos, de maneira que cada forma produza um alelo mutante. Algumas dessas variações mendelianas já foram citadas em nossos estudos, como é o caso da codominância, em que dois alelos diferentes podem ser expressos simultaneamente quando se fazem presentes. O conjunto dos dois alelos expressará o fenótipo do indivíduo, como ocorre no sistema sanguíneo ABO. A dominância incompleta é outra variável de expressão, observada quando dois alelos presentes produzem um fenótipo intermediário. Assim, nenhum deles determina o fenótipo de maneira completa, diferentemente do que acontece quando há dominância completa.
Vamos conferir um exemplo com a planta conhecida como boca-de-leão: há uma planta homozigota que produz flores vermelhas e outra planta homozigota que produz flores brancas. Contudo, quando a planta é heterozigota, em vez de um pigmento ser dominante em relação ao outro, ocorre a expressão de uma nova coloração. Já que existe a expressão dos pigmentos brancos e rosas em proporções menores, o heterozigoto expressa a cor rosa, caracterizada pela dominância incompleta. Quando Mendel priorizou, em seus estudos, dois alelos dos genes das ervilhas, constatou que muitos genes são determinados por alelos múltiplos (um fenômeno conhecido como polialelia), a fim de definir uma característica.
Verificamos essa ideia ao analisar o sistema sanguíneo ABO, no qual os três alelos múltiplos (IA, IB e i) determinam um único gene. Também podemos citar como exemplo o processo que determina a pelagem dos coelhos, quando são observados quatro tipos de genes alelos:
· C: expressa a cor da pelagem marrom ou cinza escuro, do coelho aguti ou selvagem.
· Cch: expressa a cor da pelagem cinza prateada, do coelho chinchila.
· Ch: expressa a cor da pelagem branca, com algumas regiões do focinho e patas escuras, do coelho himalaia.
· Ca: expressa a cor da pelagem completamente branca, do coelho albino.
Contudo, é importante ressaltar que no contexto de alelos múltiplos há uma dominância entre os alelos. No caso da pelagem, a dominância pode ser expressa da seguinte forma: C > Cch > Ch > Ca.
Figura 1 | Dominância incompleta na espécie boca-de-leão. Fonte: Griffiths et al. (2016, p. 194).
Nota: na planta boca-de-leão, o heterozigoto é rosa, intermediário entre os dois homozigotos (o vermelho e o branco). O heterozigoto rosa demonstra dominância incompleta.
Há variações nas quais os genes possuem alelos que impedem a sobrevivência do indivíduo homozigoto ou heterozigoto. Na acondroplasia ou nanismo, doença ocasionada por uma mutação genética, os indivíduos apresentam pernas e braços mais curtos em relação ao tronco e à cabeça. Nesse quadro, quando os genes aparecem em homozigose dominante, acontece a morte do embrião antes mesmo do nascimento, provocada pelos chamados genes letais. Caso o gene expresse apenas um alelo, ocorre o nanismo.
A pleiotropia se manifesta quando várias características diferentes são afetadas por um par de alelos (gene), distinguindo-se das interações gênicas, nas quais, em geral, vários genes determinam uma única característica. Nos humanos, podemos exemplificar a pleiotropia com a doença fenilcetonúria, caracterizada por uma falha cromossômica na tradução de uma enzima que auxilia no metabolismo do aminoácido fenilalanina no fígado, o que provoca diminuição na capacidade intelectual do indivíduo, redução da pigmentação da pele e minimização na quantidade de pelos. A anemia falciforme, que atinge os glóbulos vermelhos, desencadeando uma alteração anatômica e acarretando uma série de problemas, também é considerada uma pleiotropia.
Existem outras variações da herança mendeliana, como penetrância, expressividade, heterogeneidade alélica, e todas elas têm características distintas do comportamento dos alelos de um gene. Em relação aos padrões clássicos e não clássicos da herança mendeliana, é importante que casais portadores, afetados ou que tenham casos de doenças genéticas na família procurem por auxílio médico, a partir do aconselhamento genético, a fim de que recebam orientação, caso desejem ter filhos.
AULA 5 - INTRODUÇÃO À BIOLOGIA MOLECULAR E GENÉTICA
Ponto de Chegada
Para desenvolver as competências associadas a esta unidade de aprendizagem, que são “Compreender e diferenciar as fases do ciclo celular, da diferenciação celular e da morte celular programada.” e “Compreender os conceitos relacionados a informações genéticas e à hereditariedade em conjunto com os processos que envolvem a replicação, transcrição e tradução.”, é preciso saber, antes de tudo, que é o DNA é a molécula mestra da hereditariedade, a qual contém as informações genéticas que determinam as características de um organismo. Portanto, é uma estrutura fundamental para o entendimento de toda a base da genética. Durante o ciclo celular, o DNA é replicado na fase S da interfase, garantindo que cada célula-filha receba uma cópia completa do material genético. Na