Inflamação

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Inflamação 
► Inflamação (do latim inflamatio, to set on fire): 
● É uma resposta adaptativa contra estímulos deletérios e condições como infecção e dano 
tecidual. 
● A grande função da resposta inflamatória é fazer com o tecido retorne ao seu funcionamento 
normal, portanto, seu estado de homeostase. 
Homeostase: Manutenção de uma baixa constante de parâmetros bioquímicos e fisiológicos do 
ambiente interno dos organismos superiores. 
● A inflamação é caracterizada pelo extravasamento local de moléculas solúveis e leucócitos do 
sangue para tecidos não linfoides. 
Esse aspecto vascular da inflamação é muito importante porque é ele que dá as características 
clássicas da inflamação aguda que nós percebemos, como: calor, dor, rubor... E dependendo do 
tecido, até perda de função. 
 
► Modificação vasculares da inflamação: 
As características clássicas de uma 
resposta inflamatória aguda têm muito 
a ver com as modificações vasculares 
que acontecem durante a inflamação. 
Na imagem ao lado, estamos vendo 
grupos de vasos sanguíneos. E no tecido 
normal, vemos vasos com um 
determinado calibre e o tecido em 
volta com a presença de algumas 
células. Durante a inflamação, esses 
vasos sanguíneos são ativados e sua 
fisiologia é alterada, eles estão 
passando por um processo de 
vasodilatação (aumento do calibre dos 
vasos sanguíneos) e assim, tem-se um 
aumento de fluxo sanguíneo para a 
região. 
A vasodilatação é responsável pelo rubor (vermelhidão) e pelo calor. 
Uma outra mudança que os vasos sofrem, é o processo de permeabilidade. Este, é muito 
importante para a migração das células para os tecidos e para o extravasamento do plasma (que 
é rico em uma série de proteínas que são importantes para ajudar na contenção de focos de 
infecção). Sendo assim, é possível observar na imagem que ela possui um volume maior, por conta 
do extravasamento do plasma sanguíneo e notem o aumento da de células nessa região que 
migraram a partir dos vasos sanguíneos. 
 
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Feito por Isadora Salles 
Uma outra característica visível das respostas inflamatórias que é o edema. Ou seja, a região fica 
inchada a devido a saída de fluidos dos vasos sanguíneos para os tecidos. 
Uma outra característica marcante da resposta inflamatória é a dor. Tem-se distribuído uma série 
de fibras nervosas pelo nosso corpo. Temos um conjunto de fibras chamadas de fibras amielínicas 
do tipo C, que são fibras que percebem frio, calor e dor. Essas fibras são ativadas por alguns 
mediadores inflamatórios, nos passando a sensação de dor. 
A perda de função pode estar relacionada por limitações impostas pelas alterações do próprio 
tecido, eventualmente por alterações bioquímicas, alterações morfológicas, alterações da 
fisiologia da célula e etc. Por exemplo, se pegarmos uma região de articulação, se tiver com uma 
inflamação muito grande. É difícil de mover a perna se ela estiver muito dolorida. Ou seja, se você 
tiver uma resposta inflamatória no pulmão, as trocas gasosas ficam prejudicadas, então é mais 
difícil respirar. 
É sempre importante lembrar que a resposta inflamatória de qualidade tem que ter começo, meio 
e fim. Ou seja, ela não pode durar por muito tempo, porque se não, aquele evento que deveria 
trazer benefícios, acaba trazendo prejuízo (efeito colaterais), são as chamadas imuno-patologias. 
É quando a fisiopatologia de uma doença é mediada pela própria atuação do sistema 
imunológico. E esse meio do processo não pode acontecer de uma forma muito exagerada. 
A resposta inflamatória só termina quando o tecido retorna a homeostase normal. 
 
► Efeitos locais e sistêmicos das citocinas: 
 
Para a resposta inflamatória acontecer, são necessárias que várias moléculas sejam produzidas. A 
principal delas, são as citocinas e as quimicionas. 
● Algumas citocinas participam bastante do processo de ativação do endotélio vascular, 
facilitando o processo de migração de células, de extravasamento plasma para os tecidos. 
● O TNF ainda tem uma outra propriedade interessante porque ele aumenta a velocidade de 
drenagem de líquidos dos tecidos pro sistema linfático, facilitando e aumentando a chegada dos 
antígenos nos órgãos linfoides secundários. 
● Algumas citocinas, como quimiocinas se comportam como fatores quimiostáticos, induzindo o 
recrutamento das células. Algumas quimiocinas vão induzir a migração preferencialmente de 
monócitos, outras de leucócitos, isso na fase aguda da inflamação. 
● A medida que o processo continua, depois que os linfócitos são ativados, os linfócitos também 
passam a ser recrutados para os tecidos e para fazer parte da configuração inflamatória. Então, 
existem citocinas que estimulam preferencialmente a migração de linfócitos. IL-12 é uma citocina 
que estimula linfócito do tipo TH1. IL-6 é uma citocina que estimula linfócitos do tipo TH17. 
● Quando essas citocinas caem na corrente sanguínea, elas acabam estimulando efeito sistêmico. 
Essas citocinas podem estimular o aumento da temperatura corporal, produção de moléculas de 
fase agua, mobilização de metabólitos e etc. 
 
► Mediadores lipídicos: 
São mediadores inflamatórios solúveis, oriundos do ácido araquidônico que tem origem a partir de 
fosfolipídeos de membrana. 
O ácido araquidônico pode entrar em duas vias diferentes: via das ciclo-oxigenases (gera 
prostaglandinas) e 5-lipoxigenase (leucotrienos). Estes produtos levam a ativação de vários 
receptores na superfície de células. E participam de todas as etapas da resposta inflamatória. Na 
fase de resolução, as células reprogramam o seu metabolismo lipídico porque deixam de produzir 
esses mediadores lipídicos pró-inflamatórios e passam a produzir outros que tem funções anti-
inflamatórias. 
● Prostaglandinas: Podem promover 
vasodilatação, produção de citocinas, induzir 
migração de leucócitos através da ativação 
do endotélio vascular e contribuem para 
processos de dor e febre. 
● Leucotrienos: Broncoconstrição, muco, 
edema, migração de eosinófilos, 
permeabilidade vascular e etc. Esses 
leucotrienos estão envolvidos na 
fisiopatologia de doenças alérgicas. 
● Leucotrieno B4: Funciona como uma 
molécula quimiotática, estimulando a 
migração de células. Contribui para ativação 
de alguns leucócitos. 
► Dilatação e permeabilização endotelial: Migração celular e extravasamento de proteínas 
séricas 
 
Inicialmente, as células entram em contato com PAMPs ou DAMPs, devido a uma infecção ou a 
um dano tecidual, principalmente macrófagos nessas células que liberam citocinas e quimiocinas 
que vão alterar o endotélio vascular e permitir a migração de células para os tecidos. 
A expressão de moléculas de adesão permite que as células se liguem ao endotélio vascular para 
depois fazer o processo de diapedese. Para que isso ocorra, a permeabilização do vaso sanguíneo 
é essencial e isso acaba permitindo o extravasamento de plasma para os tecidos. 
Se tudo ocorrer bem, ocorre uma cascata de coagulação, isso quando ocorre lesão dos vasos 
sanguíneos. A coagulação tem duas funções importantes: 
● Impedir a perda de sangue, porque quando acontece em grandes quantidades pode levar a 
processos de choque devido à queda da pressão sanguínea. 
● Papel protetor frente ao agente infeccioso porque cria essa rede de fibrina, que tampona o vaso 
sanguíneo, limitando o acesso dos microrganismos a corrente sanguínea. 
 
► Migração de leucócitos: 
 
Os leucócitos possuem receptores que são chamados de receptores de quimiocinas. São 
importantes para que essas células consigam migrar a favor do gradiente de quimiocinas que é 
produzido durante uma infecção. 
No aspecto molecular, as características da resposta inflamatória, vão determinar os tipos 
celulares que vão fazer parte do tecido. Então, dependendo das características da inflamação 
você pode ter mais neutrófilos, mais monócito, mais eosinófilos, mais linfócitos e etc. Sendo assim, 
o que determina isso é o tipode quimiocina que é produzida e o tipo de receptor de quimiocina 
que os leucócitos têm na sua superfície. 
Além disso, um outro aspecto molecular importante que define a migração das células são as 
moléculas de adesão. Então, dependendo das moléculas de adesão que estão presentes na 
superfície dos leucócitos e das células endoteliais, isso vai permitir uma maior ou menor migração 
de um determinado tipo celular. 
Observando a imagem, é possível ver que em situações normais, o endotélio vascular não 
apresenta essas moléculas de adesão. 
Vamos imaginar uma situação de dano tecidual ou infecção, as células do tecido, como os 
macrófagos começam a produzir os mediadores inflamatórios e isso vai estimular a expressão de 
moléculas de adesão. Incialmente, essa adesão é uma adesão fraca. 
É importante saber que, em um primeiro momento essa adesão é fraca. A célula está no fluxo 
sanguíneo e não vai parar a não ser que essas células sejam expressas. Como já foi dito, 
inicialmente essa adesão é fraca e quando a célula se liga ao endotélio vascular, ela passa por 
um processo chamado de rolamento. Então, ela se liga mas não fica estática, ela rola ao longo 
do endotélio vascular. 
Se estiver havendo a produção de quimiocinas, parte dessas quimiocinas ficam presas em 
moléculas que estão presentes na parede do vaso. Esse processo de rolamento vai permitir que 
os leucócitos entrem em contato com essas quimiocinas. 
Por que esse primeiro contato é importante? 
Porque a ativação dos receptores de quimiocinas, nesse estágio, vai levar a uma sinalização 
celular que vai permitir a mudança do estado de afinidade da molécula de adesão na superfície 
do leucócito. Essa afinidade será aumentada, então, isso vai fortalecer a capacidade dessa célula 
de aderir as células endoteliais. Quando isso acontece, a célula para de rolar e ela fica estática 
(presa na superfície das células endoteliais). É nesse momento que ela começa o processo de 
migração para o tecido (diapedese). E quando ela chega ao tecido, os leucócitos não ficam 
perdidos, eles vão migrar a favor do gradiente de quimiocinas. 
 
► Efeito sistêmico das citocinas na inflamação: 
 
A imagem acima mostra os eventos que acontecem a partir de algumas citocinas (IL1-β/IL-6/TNF-
α). 
*Tudo explicado na imagem* 
 
● A resposta sistêmica é protetora quando bem regulada: 
Vimos algumas questões que são benéficas para o nosso organismo quando temos alguma 
inflamação sistêmica. Existe uma parte desse processo que pode trazer prejuízos durante a 
resposta inflamatória. 
Na fase aguda, precisa ter uma certa regulação porque se ela acontece de forma exagerada 
pode trazer efeitos colaterais deletérios para o organismo. 
 
 
► Os perigos da inflamação durante infecções sistêmicas: 
 
Imagine uma infecção local, está ocorrendo na mão do indivíduo. Os macrófagos serão ativados, 
vão produzir citocinas e isto vai induzir a permeabilização do vaso, aumento do fluxo sanguíneo e 
então teremos diapedese, edema (por conta do extravasamento do plasma). E se tudo der certo, 
depois de um determinado período de tempo, os agentes infecciosos serão eliminados e o plasma 
que extravasou vai ser drenado para o sistema linfático. 
E o processo de coagulação acontece quando tem-se lesões nos vasos sanguíneos para impedir 
a perda de sangue e impedir que os microrganismos que estão infectando o tecido caiam na 
corrente sanguínea e cause uma infecção sistêmica. 
Mas em alguns casos, especialmente bactérias, conseguem chegar na corrente sanguínea e 
causa uma resposta inflamatória sistêmica. Imagine o processo inflamatório acontecendo por 
todo o corpo. Imagine o nosso corpo perder plasma pros tecidos. 
O que acontece automaticamente com a nossa pressão sanguínea? 
A nossa pressão sanguínea cai e a pessoa pode passar por um processo chamado de choque 
hipovolêmico, ou seja, perda de plasma, perda da pressão sanguínea e a pessoa acaba 
morrendo por choque hipovolêmico. 
Isso é influenciado por uma produção altíssima de citocinas, que atinge uma concentração muito 
alta na corrente sanguínea, estimulando células endoteliais de todo o corpo do indivíduo. 
Um outro processo que acontece, é o de coagulação. Então, como a coagulação ocorre em 
regiões específicas, vai bloquear a perda de sangue por determinados locais. Agora, imagine uma 
coagulação intravascular disseminada pela ativação exagerada das proteínas que estão 
envolvidas em um processo de inflamação. Isso levará a formação de um monte de coágulos e 
estes irão tamponar a passagem de sangue em alguns tecidos. E sem o recebimento de sangue 
e, principalmente de oxigênio, as células começam a morrer e os tecidos começam a entrar em 
necrose. 
Então, esses são os perigos de uma inflamação sistêmica. 
 
► A função dos linfócitos T depende das citocinas produzidas pelas dendríticas: 
 
No curso de uma resposta 
imune/inflamatória é muito importante que 
em algum momento as células da 
imunidade adaptativa, caso seja 
necessário, sejam ativadas. 
E lembrem-se que as células dendríticas 
tem um papel muito importante porque 
são elas que vão apresentar os antígenos. 
 
 
 
O fato dos receptores da imunidade inata não serem clonal, significa que elas expressam 
simultaneamente dezenas de receptores da imunidade inata. E como os microrganismos 
apresentam vários MAMPs, eles podem engajar simultaneamente vários receptores. Essa ativação 
simultânea que vai determinar o produto da final de produção de citocinas. 
Dependendo das citocinas que são produzidas, a célula dendrítica quando entrar em contato 
com o linfócito T virgem, ele vai fazer com que esse linfócito assuma determinado fenótipo. 
Quando acaba a resposta inflamatória depois de uma infecção? 
Só acaba quando o tecido retorna a sua homeostase. 
Resolução da resposta inflamatória: 
● Redução da migração de neutrófilos. 
● Mudança do perfil de ativação das células. 
● Remoção de células mortas. 
● Redução da produção de citocinas pró-inflamatórias, LTs e PGs. 
● Produção de citocinas anti-inflamatórias e mudança no perfil de mediadores lipídicos (resolvinas, 
maresinas e protectinas). 
● Estímulo do remodelamento tecidual 
● Retorno do tecido a homeostase. 
 
► Mudança no perfil de ativação dos macrófagos: 
 
No início da inflamação, o macrófago vai assumir o fenótipo pró inflamatório em resposta aos 
PAMPs, DAMPs e as citocinas que estão sendo produzidas. E isso é importante porque além de 
induzir a inflamação para recrutar outras células para ajudar no evento, algumas dessas citocinas 
e PAMPs estimulam a produção de moléculas antimicrobianas. 
Com a mudança do micoambiente, as células entram em contato com mediadores que fazem 
com que ela assuma um outro fenótipo. Elas começam a produzir citocinas pró inflamatórias (IL-
10, TFG-β), começam a produzir metaloproteinases, que são enzimas que ajudam no 
remodelamento da matriz extracelular, produzem VEGF é molécula que estimula a angiogênese 
(surgimento de novos vasos sanguíneos para nutrir e oxigenar o tecido que precisa passar pelo 
processo de renovação e cicatrização). 
E o TFG-β é uma citocina muito importante para produção de moléculas de matriz por fibroblastos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
No processo de resolução, é muito importante que os neutrófilos parem de migrar para o tecido, 
por serem células muito inflamatórias. 
Logo no início da inflamação, tem-se o edema, que começa a diminuir quando o líquido começa 
a ser drenado pelo sistema linfático. Depois de um tempo, há o recrutamento de neutrófilos, a 
migração atinge um pico e com tempo essas células começam a morrer, depois que exercem 
sua função. E notem que mais para o final do processo há um recrutamento e um aumento no 
número de monócitos. Ou seja, em determinado momento, passa a ser mais importante a 
migração de monócitos do que de neutrófilos. 
Como foi dito, em determinado momento, passa a sermais importante a migração de monócitos 
do que de neutrófilos. Então, veja que o sistema para de recrutar neutrófilo, mas mantem o 
recrutamento de monócitos. 
O macrófago não é uma célula pró-inflamatória? 
Sim, mas depende do microambiente. Nessa situação de mais de resolução (final do processo 
inflamatório), quando o macrófago chegar no tecido, ocorre uma tendência para que ele se 
torne (por conta dos fatores que estão sendo produzidos ali) um macrófago M2 e não mais um 
M1. E esse macrófago vai poder contribuir para o reparo e regeneração do tecido. 
 
► Mudança no perfil de mediadores lipídicos contribui para a resolução da inflamação: 
● Fagocitose de células em apoptose, principalmente neutrófilos 
● Inibe o recrutamento de neutrófilos 
● Não inibe o recrutamento de monócitos 
● Inibe a produção de citocinas pró-inflam 
● Induz IL-10 
● Polariza macrófagos M2 
● Estimula mecanismos de killing de patógenos 
● Reduz dor