Genética de populações

Prévia do material em texto

1 
INTRODUÇÃO À GENÉTICA DE 
POPULAÇÕES 
 
 
Raysildo B. Lôbo 
USP-FMRP 
 
 
INTRODUÇÃO 
 
 
Uma população é composta de indivíduos da mesma espécie, que se acasalam e que 
apresentam certas características em comum. A Genética de Populações é um ramo da 
Genética que trata das frequências alélicas e genotípicas nas populações e as forças capazes 
de alterar essas frequências ao longo das gerações e consequentemente, busca interpretar os 
fenômenos evolutivos. 
 
A estrutura da população é determinada pela soma dos fatores que governam as 
forças pelas quais os gametas se unem para formar os zigotos da próxima geração. O 
tamanho da população é importante na determinação da sua estrutura. Se a população for 
pequena, ela apresentará uma certa endogamia, alterando sua estrutura; se for grande e a 
união dos gametas aleatória, a população apresentará equilíbrio genético. Os genes e 
genótipos, na ausência de outras forças que favoreçam a formação de um ou outro gameta, 
permanecerão na mesma proporção, geração após geração. 
 
A Genética de Populações nasceu por volta de 1903 com a publicação por Castle de 
um artigo onde desenvolvia um princípio simples, que relacionava, em uma população ideal 
constituída por indivíduos com reprodução sexuada que se acasalam ao acaso, as 
frequências genotípicas. Esse princípio, no entanto, passou à História da Ciência com o 
nome de Lei de Hardy-Weinberg. 
 
No período de 1903 a 1930 ocorreram as grandes descobertas em Genética de 
Populações, podendo-se destacar os nomes Fisher, Wright e Haldane, dentre outros. 
 
 
CONCEITOS FUNDAMENTAIS 
 
1. População mendeliana 
 
Grupo de indivíduos da mesma espécie que se intercasalam e que por isso apresenta 
propriedades numa dimensão de espaço (devido ao intercasalamento dos indivíduos da 
mesma espécie) e de tempo (devido aos elos de reprodução). 
 
 2 
2. Frequências gênicas e genotípicas 
 
Para descrever a constituição genética de um grupo de indivíduos, seria necessário 
especificar seus genótipos e saber em que frequência estaríam representados. Esta seria 
uma descrição completa, se a natureza das diferenças fenotípicas entre os genótipos não nos 
interessasse. Os genes encontrados em populações têm continuidade de geração a geração, 
o que não acontece com os genótipos nos quais eles aparecem. A constituição genética da 
população, com relação aos genes, que ela transporta, é descrita pela relação das 
frequências gênicas ou alélicas. 
 
A descrição da constituição genética de uma população conduz ao estudo das 
frequências relativas dos indivíduos com determinados genótipos. Supondo que o número 
de indivíduos em uma população seja igual a N, considerando para efeito de simplicidade 
um loco autossômico com dois alelos [A1 e A2] e, admitindo ainda uma população de 
organismos diplóides, teremos três tipos possíveis de genótipos: A1A1, A1A2, A2A2 . 
 
A frequência alélica (gênica) será definida como a proporção dos diferentes alelos 
de um gene na população, ou seja: 
 nº de alelos A1 
f(A1)=------------------- 
 nº total de alelos 
 
 nº total de alelos A2 
f(A2)=----------------------- 
 nº total de alelos 
 
Observações: 
a) A soma das frequências de A1 e A2 será sempre igual a unidade; independente da 
população ou de quaisquer suposições. É uma propriedade de frequências relativas. 
 
b) Em geral, a frequência de A1, f(A1), será simbolizada por p e, a de A2, f(A2), por q. 
Assim, p+q=1 
 
Exemplo 1: Para a seguinte população diplóide estimar as frequências dos alelos A1 e A2. 
 
A1A1 A1A2 A2A2 TOTAL 
 
880 608 112 1600 
 
880+(1/2) (608) 
p=-------------------=0,74 
1600 
 
112+(1/2)(608) 
q=------------------=0,26 
1600 
 3 
Por outro lado, a constituição genética de cada grupo poderá ser completamente 
descrita pela proporção ou porcentagem dos indivíduos que pertencem àquele grupo, ou 
outras palavras, pelas frequências dos três genótipos entre os indivíduos. Essas proporções 
ou frequências relativas são chamadas de frequências genotípicas. 
 
A população anterior poderá ser representada da seguinte maneira: 
 
A1A1 A1A2 A2A2 TOTAL 
 
0,55 0,38 0,07 1,00 
 
As frequências genotípicas pode ser usadas para calcular as frequências alélicas (gênicas): 
 
p=0,55+(1/2)(0,38)=0,74 
 
q=0,07+(1/2)(0,38)=0,26 
 
Em outras palavras, para calcular a frequência do alelo A1, basta somar a proporção 
dos homozigotos A1A1 com metade dos heterozigotos. Para o outro alelo, o procedimento é 
o mesmo, ou seja, soma-se a proporção dos homozigostos A2A2 com metade dos 
heterozigotos. 
 
3. Acasalamento ao acaso 
 
Na maioria dos indivíduos o tipo mais comum de reprodução é aquele onde os 
acasalamentos são ao acaso. Neste sistema, cada indivíduo de um dos sexos tem igual 
probabilidade de se acasalar com qualquer indivíduo do sexo oposto. Em outras palavras, a 
frequência de um determinado tipo de acasalamento é ditada pelo acaso. 
 
O conceito de acasalamento ao acaso deve sempre estar relacionado com a 
especificação da característica. Sabe-se que para algumas características (por exemplo, 
grupo sanguíneo MN), os acasalamentos na população humana são praticamente ao acaso. 
 
TEOREMA DE HARDY-WEINBERG 
 
A lei de Hardy-Weinberg, mais recentemente conhecida como teorema de Castle-
Hardy-Weinberg (C-H-W), foi demonstrada pela primeira vez por Castle em 1903. No 
entanto, passou a história da Ciência como sendo proposta pelo matemático inglês Goldfrey 
Harold Hard e pelo médico alemão Wilhelm Weinberg, que a redescreveram 
independentemente em 1908. 
 
Até o momento a descrição da constituição genética de uma população foi feita 
numa dada geração. O que acontece com as frequências alélicas e genotípicas nas gerações 
futuras? A resposta foi dada por Castle-Hardy-Weinberg, e pode ser enunciada da seguinte 
forma: Em uma população panmítica ideal, tanto as frequências alélicas como as 
genotípicas serão constantes de geração a geração, na ausência de migração, mutação 
e seleção natural. 
Trata-se, então, de equilíbrio alélico e genotípico, ou seja, equilíbrio significa 
constância nas frequências gênicas e genotípicas no decorrer das gerações. Este princípio é 
 4 
de fundamental importância, para a Genética de Populações, sendo conhecido como Lei de 
Hardy-Weinberg (Castle-Hardy-Weinberg). 
 
Partindo-se de uma população com frequências alélicas f(A1)=p e f(A2)=q, as 
proporções genotípicas esperadas na próxima geração, podem ser facilmente calculadas, 
usando a suposição de que acasalamento ao acaso de indivíduos é equivalente à união ao 
acaso de gametas. 
 
Sob a suposição de acasalamento ao acaso o arranjo genotípico é o quadrado do 
arranjo gamético na população inicial, quando cada pai contribui igualmente para a 
descendência, ou seja: 
(p A1 +qA2)
2=p2A1A1+2pqA1A2+q
2A2A2, 
 
que representa o princípio de Castle-Hardy-Weinberg e estabelece que a população entra 
em equilíbrio após uma geração de acasalamento ao acaso. 
 
Exemplo 2: Para a população abaixo, calcular as frequências alélicas e genotípicas na 
geração seguinte: 
 
A1A1 A1A2 A2A2 TOTAL 
 
0,30 0,60 0,10 1,00 
 
 
DUAS PROPRIEDADES DE UMA POPULAÇÃO EM EQUILÍBRIO 
 
1) Numa população constituída de indivíduos diplóides, a proporção de heterozigotos 
(H=2pq) nunca excede a 0,50. 
 
2) A proporção ou o número de heterozigotos é duas vezes a raiz quadrada do produto das 
duas proporções (ou número) dos homozigotos. 
H=2[DR]0,5 
 
Esta fórmula pode ser escrita como: 
H2=4D.R. 
 
que fornece um teste rápido e simples para verificar se uma determinada população está em 
equilíbrio genético. 
 
Exemplo 3. Para a população do exemplo 2, verificar se a mesma está em equilíbrio 
genético. 
 
A1A1 A1A2 A2A2 TOTAL 
 
D=0,30 H=0,60 R=0,10 1,005 
SUPOSIÇÕES E CONDIÇÕES DO TEOREMA DE CASTLE-HARDY-WEINBERG 
 
O mais importante no estudo deste teorema são as suposições implícitas no modelo 
genético, que impõem várias restrições como: 
 
a) Ausência de migração - introdução de indivíduos estranhos em uma população que 
difira em frequência alélica. 
 
b) Ausência de mutação - mudança de um alelo existente na população. 
 
c) Ausência de seleção - perpetuação diferencial e não aleatória de diferentes genótipos. 
 
d) Acasalamento ao acaso. 
 
e) População grande - os genes transmitidos de uma geração para outra são sempre 
amostras dos genes existentes na geração paterna; e portanto, as frequências gênicas 
podem estar sujeitas à variação de amostragem que ocorre nas gerações que se sucedem, 
e quanto menor o número de pais tanto maior será a variação causada pela amostragem. 
Estas variações podem automaticamente modificar a constituição genética da população. 
 
Além dessas suposições são assumidas várias condições para a população referida: 
 
a) organismos diplóides; 
 
b) genes autossômicos; 
 
c) dois alelos por loco; 
 
d) um gene. 
 
 6 
EXERCÍCIOS DE SEDIMENTAÇÃO 
 
Com o objetivo de sedimentar os principais aspectos da aula anterior e fazer 
aplicações da lei de Castle-Hardy-Weinberg, a presente lista de execícios será discutida. 
 
1) Considere duas populações diplóides e uma característica determinada por 1 gene 
autossômico com dois alelos. 
 
A1A1 A1A2 A2A2 TOTAL 
 
A 1620 360 20 2000 
B 72 1104 24 1200 
 
Calcular para cada população 
a) Frequências alélicas e genotípicas. 
b) Suponha que cada população se acasale ao acaso e estime as frequências alélicas e 
genotípicas na próxima geração. 
 
2) Esquematize uma maneira simples de demonstrar o teorema de Castle-Hardy-Weinberg 
supondo: 
a) igual frequência alélica entre gametas masculinos e femininos; 
b) com diferença de frequência alélica entre os gametas; 
 
3) Em uma população de acasalamento ao acaso, onde existe 5% de fenótipos recessivos, 
qual será a porcentagem de indivíduos heterozigotos? 
 
4) Race & Sanger (1954), em 1279 ingleses, encontraram as seguintes porcentagens para os 
três grupos sanguíneos MN. 
Grupo sanguíneos 
 
M MN N Total 
 
28,38 49,57 22,05 100,00 
 
Calcular as frequências gênicas de M e N. Verificar se a população está em equilíbrio 
genético. 
 
5) Em uma população que tem incidência de braquidactilia de 1 em 10.000, qual é a 
frequência do gene para braquidactilia (um gene autossômico dominante)? 
 
6) Na população seguinte estão presentes três genótipos com as proporções: 
 
AA Aa aa 
 
0,81 0,18 0,01 
 
a) Quais as frequências genotípicas na geração seguinte? 
b) Que proporção de todos os acasalamentos nessa população serão Aa x Aa? 
 
 7 
APLICAÇÕES E EXTENSÕES DA LEI DO EQUILÍBRIO 
 
1. Codominância 
 
O grupo sanguíneo MN na espécie humana é determinado por um loco com dois 
alelos, apresentando a vantagem dos três genótipos serem distinguíveis fenotipicamente 
pelo teste sanguíneo. 
 
Sejam a, b, c, os números observados dos genótipos MM, MN, NN numa amostra 
de tamanho N(=a+b+c). Isto é equivalente a uma amostra aleatória de 2N alelos dos quais 
2a+b são do tipo M e b+2c são N. O cálculo das frequências alélicas é feito da seguinte 
forma: 
MM MN NN Total 
 
a b c N 
 
2a+b 2c+b 
p=------ q=------ 
2N 2N 
 
onde p e q são estimadores de máxima verossimilhança. 
 
 
Teste do Qui-Quadrado 
 
Em muitas situações o pesquisador se encontra envolvido em comparações de 
proporções. As vezes, é preciso verificar se as frequências observadas numa amostra, se 
desviam casualmente ou não, daquelas esperadas segundo uma teoria. Este problema é 
resolvido mediante a aplicação de um teste estatístico, cujo resultado irá informar qual a 
probabilidade de serem casuais os desvios encontrados entre as frequências comparadas. 
 
Em 1900 surgiu uma importante publicação que constitui a base da moderna 
estatítica. KARL PEARSON ao descrever este trabalho mostrou que conhecia exatamente o 
que estava fazendo. A sua fórmula original pode ser escrita como: 
 
r (Oi - Ei)
2 
X2 = ∑ ----------- 
i=1 Ei 
 
Oi = frequência observada 
Ei = frequência esperada 
∑ = somatória 
 
Este teste possui um único parâmetro: graus de liberdade. Para propósito prático 
será definido como o número de classes fenotípicas menos o número de alelos. Por 
exemplo no grupo sangíneo ABO, temos 4 classes fenotípicas e três alelos, portanto, o g.1. 
é igual a 1. 
 8 
2. Com dominância 
 
Neste caso apenas dois fenótipos são distinguíveis: dominantes e recessivos. Para 
estimar as frequências dos alelos na população assume-se equilíbrio, isto é, a amostra 
provém de uma população de acasalamento ao acaso. 
 
Considere uma característica determinada por um alelo recessivo. O estimador da 
frequência do alelo a é dada por: 
 
A_ aa Total 
 
p2+2pq q2 1 
 
D R N 
 
R 
q2 =-----------= r com D+R=N 
N 
 
q = (r)0,5 
 
3. Populações em equilíbrio com endogamia 
 
O princípio de Castle-Hardy-Weinberg é um caso especial de uma condição geral de 
equilíbrio genético que envolve uma certa quantidade de endogamia. 
 
WRIGHT (1921) mostrou que as proporções zigóticas para a população que pratica 
endogamia é igual a: 
 
A1A1 A1A2 A2A2 Total 
 
D=p2+Fpq H=2pq(1-F) R=q2+Fpq 1,00 
 
onde F = coeficiente de endogamia, ou seja, a probabilidade de dois alelos num indivíduo 
serem idênticos por descendência. 
 
Estas proporções genotípicas podem ser chamadas Lei de Equilíbrio de Wright. 
Quando F=0, temos o princípio de Castle-Hardy-Weinberg. 
 
O valor de F, pode ser calculado diretamente utilizando os valores das proporções 
zigóticas de uma população por meio da seguinte fómula: 
 
4DR-H2 
F=--------------- 
4DR-H2+2H 
 
sendo essa fórmula válida também para o caso de (D, H, R) serem expressos como 
proporções. 
 
 
 9 
4. Alelos Múltiplos 
 
Entende-se por alelos múltiplos o conjunto de mais de dois alelos que podem ocupar 
um certo loco. É claro que, em se tratando de organismos diplóides, cada indivíduo terá em 
seu genótipo apenas duas das várias formas alélicas alternativas para aquele loco. 
 
4.1. Distribuição genotípica no equilíbrio 
 
Os princípios da Lei de Castle-Hardy-Weinberg são válidos para o caso dos alelos 
múltiplos, desde que sejam respeitadas todas as suposições mencionadas anteriormente. 
 
Considere uma grande população de acasalamento ao acaso de indivíduos diplóides 
com as frequências dos três alelos A1, A2 e A3 especificadas por p, q e r, respectivamente. 
 
A distribuição genotípica na próxima geração será dada por: 
 
(pA1+qA2+rA3)
2=p2A1A1+q
2A2A2+r
2A3A3+2pqA1A2+2prA1A3+2qrA2A3 
 
Em uma população que não esteja em equilíbrio quanto a um loco com alelos 
múltiplos, verifica-se que a condição de equilíbrio é atingida em uma só geração, por meio 
de acasalamento ao acaso e união aleatória dos gametas. 
 
4.2. Estimativas das frequências alélicas em dados de amostras 
 
No caso de todos os genótipos serem distinguíveis fenotipicamente, as frequências 
dos vários alelos são facilmente obtidas. Basta somar a frequência do homozigoto com a 
metade da frequência de todos os heterozigotos que possuem o respectivo alelo. por 
exemplo, considerando três alelos, a frequência de A1 é dada pela proporção de indivíduos 
A1A1 mais metade das proporções de todos os heterozigotos possuindo A1, ou seja: 
 
A1A1 A1A2 A1A3 
 
p2 2pq 2pr 
 
f(A1)=p
2+(1/2)(2pq)+(1/2)(2pr)=p2+pq+pr=p(p+q+r)=p 
 
3. Estimativas de frequências alélicas no sitema ABO 
 
O grupo sanguíneo ABO é determinado por três alelos A1, A2 e A3 sendo A1 e A2 
dominantes sobre A3. Os alelos A1 e A2 são codominantes. As frequências dos respectivosalelos são p, q e r. As proporções genotípicas esperadas e as proporções fenotípicas são 
apresentadas a seguir: 
 10 
______________________________________________________________________ 
GENOTÍPICOS 
_________________________________________________TOTAL 
A1A2 A1A1, A1A3 A2A2, A2A3 A3A3 
_____________________________________________________________________ 
Grupos 
Sanguíneos AB A B O 
 
Freqüências 2pq p2+2pr q2+2qr r2 1,00 
 
Nº observado h a b c N 
______________________________________________________________________ 
 
Estimadores de BERNSTEIN (1925) 
 
r’=(O’)0,5, p’=1 - (B’+O’)0,5 e q’=1 - (A’+O’)0,5 
 
onde A’, B’e O’expressam as proporções observadas dos tipos sanguíneos A, B, O na 
amostra. 
 
Estes estimadores não somam, em geral, a unidade. Considere: 
 
p’+q’+r’+D=1 
 
D=1 - (p’+q’+r’) 
 
D=(B’+O’)0,5 + (A’+O’)0,5 - (O’)0,5 - 1 
 
Estimadores ajustados (BERNSTEIN, 1930; STEVENS, 1938). 
 
p=(1+0,5D)p’ 
 
q=(1+0,5D)q’ 
 
r=(1+0,5D)(r’+0,5D) 
 
onde p, q e r são equivalentes aos estimadores de máxima verossimilhança. 
 
 11 
EXERCÍCIOS DE APLICAÇÃO 
 
1) Em um levantamento de grupos sanguíneos efetuado entre as pessoas do Campus de 
Ribeirão Preto, observou-se as seguintes frequências fenotípicas: 
 
40% do grupo A 
8% do grupo B 
3% do grupo AB 
49% do grupo O 
 
Estimar as frequências dos alelos. 
 
2) Race & Sanger (1954) estudando, 1279 ingleses encontraram as seguintes porcentagens 
para os três grupos sanguíneos MN. 
 
Grupo Sanguíneo Total 
___________________________ _______ 
M MN N 
28,38 49,57 22,05 100,00 
 
Analise a hipótese de acasalamento ao acaso. Usar o teste do qui-quadrado. 
 
3) Para as populações abaixo, calcular o coeficiente de endogamia (F). 
 
 A1 A2 A1 A2 A1 A2 
A1 0,828 0,072 A1 0,300 0,200 A1 0,500 0,000 
 
A2 0,072 0,028 A2 0,200 0,300 A2 0,000 0,500 
 0,900 0,100 0,500 0,500 0,500 0,500 
 
4) Estudos em populações naturais de Drosophila pseudoobscura nos Estados Unidos, 
revelaram os seguintes arranjos gênicos no cromossomo III. 
 
Genótipo ST/ST AR/AR CH/CH ST/AR ST/CH AR/CH Total 
Número 
observad
o 
12 27 3 36 10 27 115 
 
a) Calcular as frequências dos três tipos de arranjos cromossômicos. 
 
b) Verificar, pelo qui-quadrado, se a população está em equilíbrio. 
 
 12 
SIMULAÇÃO EM MICROCOMPUTADOR DOS EFEITOS GENÉTICOS DA 
CONSANGUINIDADE NAS POPULAÇÕES 
 
O termo consanguinidade ou endogamia será usado para especificar um certo tipo 
de acasalamento que leva a um aumento de indivíduos homozigotos e diminuição no 
número de heterozigotos em uma população. Assim, indivíduos consanguíneos possuem 
genes que são réplicas de um mesmo gene de uma geração anterior (devido a ascendência 
comum), havendo portanto dois tipos de indivíduos: 
 
(a) indivíduos autozigotos - são aqueles cujos dois genes homólogos são idênticos por 
descendência, isto é, vêm de um ancestral comum. 
(b) indivíduos alozigotos cujos dois genes homólogos são idênticos em estado, isto é, são 
do mesmo tipo, porém de origens ancestrais diferentes. 
 
COEFICIENTE DE ENDOGAMIA 
 
1. Definição 
 
O coeficiente de endogamia (consaguinidade) de um indivíduo I, FI, é a 
probabilidade de que os dois genes presentes neste indivíduo, em um determinado loco, 
sejam idênticos por descendência (Malécot, 1948). 
 
FI=Pr(a=b) 
2. Interpretação 
 
O coeficiente de endogamia pode ser interpretado de três formas: 
(a) ele mede a porcentagem provável de genes em homozigose que o indivíduo 
consanguíneo possui, em relação a um não consanguíneo da mesma população; 
(b) expressa a porcentagem de homozigose a mais, em relação a uma população base, 
suposta panmítica (de acasalamento ao acaso, F=0); 
(c) expressa a probabilidade de serem idênticos dois alelos no zigoto consanguíneo, devido 
ao parentesco dos pais. 
 
3. Mensuração do coeficiente de endogamia 
 
3.1 Em heredogramas 
 
O cálculo do coeficiente de endogamia é simples, sendo necessário apenas que se 
acompanhe o heredograma até os ancestrais comuns dos pais, computando as 
probabilidades em cada segregação. 
 
A fórmula é: 
 
FI=∑(0,5)
n1+n2(1+FA) 
onde: 
FI = coeficiente de endogamia do indivíduo I, 
n1 = número de gerações, partindo-se de um progenitor (pai) até o ancestral comum, 
n2 = número de gerações, partindo-se do outro progenitor (mãe) até o ancestral comum, 
FA = coeficiente de endogamia do ancestral comum. 
 13 
3.2 Em populações 
 
O coeficiente de endogamia medido em uma população é simbolizado por p, e 
expressa a frequência de homozigoses idênticas dessa população, em comparação com uma 
população de acasalamento ao acaso (F=0). Quando ocorre casamento consanguíneos entre 
os indivíduos da população, as frequências esperadas dos genótipos serão: 
 
A1A1 A1A2 A2A2 
 
p2+Fpq 2pq-2Fpq q2+Fpq 
 
que é a fórmula geral de Wright (1921). A mesma pode ser escrita decompondo a 
homozigose total em seus componentes auto e alozigose. 
 
GENÓTIPOS FREQUÊNCIA 
Homozigotos A2A2: 
- por origens distintas q2(1-F) 
- por origem comum qF 
- Total q2 +Fpq 
 
Homozigotos A1A1: 
- por origens distintas p2(1-F) 
- por origem comum pF 
- Total p2+Fpq 
 
Heterozigotos A1A2 2pq(1-F) 
 
COEFICIENTE DE PARENTESCO 
 
1. Definição 
 
O coeficiente de parentesco (coeficient of relationship) entre dois indivíduos X e Y, 
rxy, definido por Wright (1922) é o coeficiente de correlação, entre os genótipos dos 
indivíduos considerados. É na realidade, um coeficiente de correlação genética, 
expressando portanto, o grau de parentesco genético entre os dois indivíduos. 
 
A fómula de cálculo é: 
 
rxy= ∑ (1/2)
n1+n2 (1+FA) / (1 F )(1 F )X Y+ + 
2. Observações 
 
2.1 Em algumas situações, F=0,5r. 
 
2.2 Malécot (1948) definiu um outro coeficiente também denominado de parentesco 
(parenté, parentage, coancestry, kinship, consanguinity) que é diferente daquele definido 
por Wrigth (1922). 
 14 
CONSANGUINIDADE E HERANÇA RECESSIVA 
 
A consanguinidade assume importância primordial na herança autossômica 
recessiva por levar a um aumento no número de indivíduos homozigotos (A1A1 ou A2A2) e 
diminuição de heterozigotos em uma população. Assim, para um dado grau de 
consanguinidade (por exemplo, casamento entre primos em primeiro grau), o risco de surgir 
uma criança afetada aumentará com a diminuição da frequência do gene na população 
(Tabela 1). Por exemplo, se a frequência for de 0,900 o risco relativo a uma população de 
acasalamento ao acaso, será de 1,01 enquanto que com frequência de 0,001 o risco será 
aproximadamente 63 vezes maior. 
 
TABELA 1 - Frequência de homozigotos em uma população de acasalamento ao acaso (A) 
e na descendência de primos em primeiro grau (B), para diferentes valores de q(F=1/16). 
 
 A B 
Q ----- ---------- Risco (B/A) 
 q2 q2+Fpq 
0,900 0,810000 0,81560 1,01 
0,500 0,250000 0,26560 1,06 
0,300 0,090000 0,10310 1,15 
0,100 0,010000 0,01560 1,56 
0,010 0,000100 0,00072 7,20 
0,005 0,000025 0,00034 13,60 
0,001 0,000001 0,00006 63,44 
 
A Tabela 2 resume alguns dos principais graus de parentesco e mostra os valores de 
coeficiente de endogamia. Para uma dada frequência alélica, quanto mais estreita for a 
consanguinidade (casamento entre primos de 2º grau, primos de 1º grau, tio-sobrinha, etc) 
maior será o risco de nascer uma criança afetada quando comparada com a população geral. 
 
TABELA 2 - Coeficiente de endogamia (F) para diferentes graus de parentesco. 
 
Parentesco F 
Pai-filha 1/4 
Mãe-filho 1/4 
Irmão-irmã 1/4 
Tio-sobrinha 1/8 
Tia-sobrinho 1/8 
Primos em primeiro grau 1/16 
Primos em segundo grau 1/32 
Primos em terceiro grau 1/64 
Primos em quarto grau 1/128 
 
 15 
SIMULAÇÃO EM MICROCOMPUTADOR DOS FATORES SISTEMÁTICOS DE 
ALTERAÇÃO DA FREQUÊNCIAGÊNICA 
 
Raysildo B. Lôbo 
FMRP-USP 
 
INTRODUÇÃO 
 
Uma grande população com acasalamento ao acaso é estável com relação às 
frequências alélicas e genotípicas, na ausência dos fatores que podem mudar suas 
propriedades genéticas. Em populações panmíticas, o equilíbrio das frequências alélicas se 
mantém, enquanto não atuarem forças que o possam alterar. Quando as proporções 
observadas se desviam significativamente das esperadas pelo teorema de Castle-Hardy-
Weinberg, é necessário buscar por evidências de : (a) acasalamentos não ao acaso entre os 
indivíduos, ou (b) mudanças nas frequências alélicas devido as forças evolutivas. 
 
Há dois tipos de processos capazes de alterar as frequências genotípicas em 
decorrência de modificações das frequências alélicas: 
 
(a) processos sistemáticos ou determinísticos - os quais tendem a mudar a frequência alélica 
em uma forma predizível, tanto em quantidade como em direção. Dentre eles 
destacamos: migração, mutação e seleção natural; 
(b) processos dispersivos ou estocásticos - os quais ocorrem em populações pequenas ou 
finitas, devido aos efeitos de amostragem sendo predizível apenas em quantidade, mas 
não em direção. O mais importante fator é a oscilação genética. 
 
Cada processo de alteração das frequências alélicas será considerado 
separadamente, supondo que somente cada um deles atua em um determinado tempo. 
 
MIGRAÇÃO 
 
A migração compreende tanto a introdução de indivíduos estranhos em uma 
população (imigração) como a saída de indivíduos desta população (emigração). Por este 
mecanismo pode-se promover o estabelecimento de alterações das frequências alélicas 
desde que elas sejam diferenciadas. Na criação animal ocorre imigração pela compra ou 
chegada de novos animais, por exemplo, no cruzamento de raças exóticas com animais de 
raças locais. 
 
Considere que uma população consiste de uma proporção m de imigrantes em cada 
geração, sendo 1 - m a proporção de animais da população original (nativos). Seja a 
frequência alélica dos animais imigrantes denotada por qm e qo a frequência dos animais 
nativos. 
Assim, a frequência alélica na população geral será: 
 
q1=mqm+(1-m)q0 
 
q1=m(qm-q0)+q0 (1) 
 
onde q1=f(A2) 
 16 
A alteração na frequência alélica (∆q) por geração de imigração é a diferença entre a 
frequência do alelo na população original (antes da imigração) e a frequência do alelo na 
nova população (após a imigração). 
 
Assim, temos: 
∆q=q1- q0=m(qm-q0) (2) 
 
A alteração da frequência alélica depende assim da frequência do alelo nas 
populações original e mista, assim como da proporção de imigrantes. 
 
MUTAÇÃO 
 
A mutação é outro processo determinístico que atua sobre as populações, sendo de 
grande interesse ao geneticista de populações. É uma força evolucionária considerando-se 
que: 
 
(a) produz novo material genético sobre o qual os outros agentes evolucionários podem 
atuar. Em outras palavras a mutação introduz nova variabilidade genética; 
(b) é efetiva na alteração das frequências alélicas. 
 
O estudo dos efeitos das mutações sobre uma população pode ser feito, 
considerando-se dois tipos de mutações. 
 
(a) mutações não recorrentes ou únicas; 
(b) mutações recorrentes. 
 
1. Mutação não recorrente ou únicas 
 
Consideremos em primeiro lugar um evento mutacional que forneça somente um 
representante do alelo mutante ou do cromossomo da população. Este tipo de mutação 
unidirecional é de pequena importância como causadora de alteração da frequência, porque 
o produto dessa mutação tem uma oportunidade extremamente pequena de sobreviver em 
uma população grande, a menos que tenha uma vantagem seletiva. 
 
2. Mutação recorrente 
 
O segundo tipo de mutação, a recorrente, é a que interessa como fator que determina 
alterações na frequência alélica e introduz variabilidade nas populações. Cada mutação se 
repete regularmente com uma frequência característica, e em uma população a frequência 
do alelo mutante nunca seria tão baixa que a sua perda completa possa ocorrer devido à 
amostragem. Pode-se então, encontrar qual é o efeito da taxa. de mutação 
(mutações/loco/geração) sobre a frequência alélica na população. 
 
Suponha que ocorra mutação em ambas as direções. Para simplicidade, 
abordaremos o caso, de haver apenas dois alelos A1 e A2 com as frequências iniciais p0 e q0. 
O alelo A1 muta para A2 com uma taxa µ por geração e o alelo A2 muta para A1 com uma 
taxa ν por geração. Então, após uma geração haverá um ganho de alelos A2 igual a µ po 
 17 
devido à mutação em um sentido e, uma perda igual a ν qo devido à mutação em sentido 
contrário. 
 
Segundo o modelo clássico de mutação, temos, 
 
A1 µ A2 
 
p0 ν q0 
 
onde µ e ν são as taxas de mutações, p0 e q0 as frequências alélicas iniciais. 
 
Então a alteração da frequência alélica por geração será: 
 
∆q = µ p0 - ν q0 (3) 
 
Verifica-se que a situação descrita pela equação (3) conduz a um equilíbrio de 
frequências alélicas, no qual não ocorre qualquer alteração posterior, porque se a frequência 
de um alelo aumenta, um número maior dos outros alelos mutará nesta direção e um 
número maior dos primeiros estarão disponíveis para mutar em sentido contrário. Assim, 
pode-se encontrar o ponto de equilíbrio igualando a alteração na frequência alélica (∆q) a 
zero, ou seja: 
 
∆q = µ p0 - ν q0 = 0 µ p0 = ν q0 
 
µ q0 µ 
------ = ------- q = ------------ 
ν p0 µ + ν (4) 
 
onde: q = frequência do Alelo A2 no ponto do equilíbrio. 
 
 
Em termos da frequência de A1, temos: 
 
ν 
p = --------- (5) 
ν + µ 
 
 
SELEÇÃO NATURAL 
 
A seleção natural é simplesmente a perpetuação diferencial e não aleatória de 
diferentes genótipos. Todas as populações estão sujeitas à seleção natural, sejam elas 
humanas, de animais domésticos, de plantas, etc. No sentido darwiniano, a característica 
que varia é a adaptação (“Fitness”). 
 
 18 
1. Valores adaptativos e coeficientes de seleção 
 
A seleção natural é uma expressão das diferenças de adaptação entre indivíduos, e a 
adaptação depende da capacidade relativa dos indivíduos de doarem genes às gerações 
futuras. 
 
Considere numa população de acasalamento ao acaso, um loco A com dois alelos 
A1 e A2, havendo consequentemente três genótipos : A1A1, A1A2, A2A2. A cada genótipo 
será associado um valor adaptativo (que expressa a contribuição relativa desses genótipos 
para a composição genética da próxima geração) designado por w. 
Assim, teremos: 
 
Genótipo Frequências Valor 
adaptativo 
 Valor adaptativo 
relativo 
A1 A1 p
2 w11 w11 / w11 = 1 
 
A1 A2 2pq w12 w12 / w11 = 1 - s1 
 
A2A2 q
2 w22 w22 / w11 = 1 - s2 
 
Como o valor adaptativo é uma medida relativa, pode-se igualar um desses valores a 
hum (em geral o mais alto), ficando os demais expressos como frações decimais do 
escolhido como padrão. Os coeficientes de seleção (s) representam a intensidade de seleção 
contra os tipos mais inferiores. Cada um desses valores (s1 e s2) denota a redução relativa 
da capacidade de reprodução de cada genótipo, em comparação com o padrão. A escala de 
valores adaptativos varia de zero (s=1) a hum (s=0). 
 
2. Seleção gamética 
 
Uma população de acasalamento ao acaso, formada de 0,16 A1A1, 0,48 A1A2 e 0,36 
A2A2 indivíduos, deverá produzir um arranjo gamético com 0,40 A1 e 0,60 A2; estes se 
unirão ao acaso para formar os zigotos da próxima geração. Contudo, é possível, que a 
seleção intervenha depois que os gametas são formados, mas antes da formação dos zigotos 
podem diferir na sua capacidade de sobrevivência ou, sobrevivendo, diferir na habilidade 
de efetuarem fertilização. 
 
Suponha a seguinte população: 
 
A1A1 A1A2 A2A2 
 
p2 2pq q2 
 
Alelo Frequência Fitness 
relativoArranjo gamético 
após seleção 
 Frequência 
após seleção 
A1 p w1=1 p p/(1-sq) 
 
A2 q w2=1-s q(1-s) q/(1-sq) 
Total 1,00 1 - sq 1,00 
 
 19 
A alteração da frequência alélica (∆q) produzida pela seleção é igual: 
 
∆q = q1 -q0 
onde: 
 
q1 = frequência do alelo A2 após a seleção; 
q0 = frequência do alelo A2 antes da seleção. 
 
Assim resulta: 
q(1-s) q(1 - s) - q(1 - sq) 
∆q = q1 - q0 = ------------ - q = ------------------------- 
1-sq 1 - sq 
 
-sq(1-q) 
∆q = -------------------- (10) 
1-sq 
 
Verifica-se que o valor de ∆q é negativo, indicando portanto, que a seleção gamética 
reduzirá a frequência do alelo A2. 
 
 
3. Seleção zigótica 
 
3.1 Seleção parcial contra os recessivos 
 
Suponha a seguinte população de acasalamento ao acaso: 
 
Genótipos Frequências Fitness 
relativo 
A1A1 p
2 w11 = 1 
 
A1A2 2pq w12 = 1 
 
A2A2 q
2 w22 = 1 
 
No caso da seleção contra um homozigoto detrimental, a frequência alélica após 
uma geração de seleção será: 
 
q2 (1-s) + ½ (2pq) q2 (1-s) + pq 
q’= ----------------------------------- = ------------------ 
p2 (1) + 2pq (1) + q2 (1-s) 1 - q2 s 
 
q- q2 s 
q’= --------------- (11) 
1 - q2 s 
 
 20 
A alteração na frequência do alelo recessivo será: 
 
q - q2 s 
∆q = q’ - q = ------------ - q 
1 - q2 s 
 
q - q2 s - q (1-q2 s) q - q2 s - q + q3 s 
∆q = ------------------------- = ---------------------- 
1 - q2 s 1 - q2 s 
 
- q2 s (1 -q) 
∆q = ------------------ (12) 
1 - sq2 
 
O valor de ∆q negativo significa que a frequência do alelo recessivo A2 está 
diminuindo em cada geração. Nota-se, também, que a variação na frequência gênica 
depende da própria frequência alélica do recessivo. Se q for alto a mudança será alta (∆q 
alto). Se q for baixo a mudança também será baixa. 
 
Quando os homozigotos que possuem o alelo recessivo são letais ou totalmente 
estéreis, a seleção é total (ou completa) contra os homozigotos e o coeficiente de seleção 
será igual a 1. 
A equação (12) será 
 
- q2 (1) (1-q) - q2 (1-q) 
∆q = ----------------- = ------------------ 
1 - (1) q2 (1 + q) (1 - q) 
 
- q2 
∆q = --------- (12-A) 
1 + q 
 
3.2 Seleção a favor dos heterozigotos 
 
Quando o genótipo A1A2 tem um valor adptativo superior, a seleção tenderá a 
preservar os dois alelos, ao contrário do que ocorreu na seleção contra os homozigotos 
recessivos onde havia a tendência de eliminação de um dos alelos. 
 
Para um loco com sobredominância o modelo de seleção será: 
 
Genótipos Frequência Fitness 
relativo 
A1A1 p
2 w11 = 1-s1 
 
A1A2 2pq w12 = 1 
 
A2A2 q
2 w22 = 1 - s2 
Total 1,00 
 21 
A alteração na frequência gênica por geração será: 
 
q2 (1 - s2) + pq 
∆q = ---------------------------------------- - q 
p2 (1 - s1) + 2 pq (1) + q
2 (1 - s2) 
 
(1 - q) q [s1 -q (s2 + s1)] 
∆q = -------------------------------- (13) 
1 - s1 (1 - q)
2 - s2q
2 
 
Para determinar o valor de equilíbrio (q), iguala-se [s1 - q(s2 + s1)] a zero, ou seja: 
 
[s1 - q(s2 + s1)] = 0, s1 
q = ------------- 
s1 + s2 
 
O sinal e a magnitude de ∆q dependem da diferença existente entre q e q. Se q for 
menor que a frequência no equilíbrio, então ∆q é positivo e a frequência alélica tende a 
aumentar até atingir o valor s1 / (s1 + s2). Se q for maior que q, a frequência tende a 
diminuir até alcançar o ponto de equilíbrio. 
 
A manutenção de dois alelos em balanço entre si, segundo DILLON (1978), estando 
os dois disponíveis no poll gênico, classifica o que é chamado de polimorfismo balanceado 
ou seja a manutenção de variabilidade genética através da seleção natural. O exemplo mais 
conhecido de polimorfismo genético no homem, devido a superioridade de heterozigotos 
em valor adaptativo é a característica anemia falciforme em certas populações da África. O 
gene para hemoglobina S responsável pela doença que limita o transporte de oxigênio pelas 
células vermelhas (devido ao formato dos glóbulos), causa uma resistência à malária aos 
seus portadores na condição heterozigota. Nos homozigotos recessivos (SS) o W3 é zero. 
Da mesma forma indivíduos homozigotos normais para a hemoglobina (AA) tembém são 
suceptíveis à doença e portanto em regiões onde existe malária o seu valor adaptativo é 
inferior aos heterozigotos. Segundo DILLON (1978) nessas condições o alelo mutante 
persiste em um nível alto de frequência em países com malária, face à sobredominância, 
mesmo com letalidade na condição homozigota. 
 
 
APLICAÇÕES EM MICROCOMPUTADORES 
 
Programa para microcomputador denominado GENPOP e instruções de uso serão 
fornecidos no dia da aula. 
 
 22 
SIMULAÇÃO EM MICROCOMPUTADOR DOS FATORES DISPERSIVOS DA 
ALTERAÇÃO DA FREQUÊNCIA GÊNICA 
 
 
OSCILAÇÃO GENÉTICA 
 
A oscilação genética envolve flutuações aleatórias na frequência de alelos, devido a 
erros de amostragem, havendo a tendência de fixar-se em um outro alelo, especialmente em 
populações muito pequenas. É portanto, um processo dispersivo ou estocástico (é previsível 
em quantidade mas, não em direção) presente em populações finitas, e consequentemente 
em todas as populações naturais. 
 
Do ponto de vista genético, somente os indivíduos que estão se reproduzindo e 
transmitindo genes de uma geração a outra constituem efetivamente a população. Por isso, 
apenas o número de indivíduos geneticamente ativos é que será utilizado para definir o 
tamanho efetivo da população. 
 
As populações pequenas, como os isolados, possuem um tamanho efetivo bastante 
reduzido e, em decorrência disso, as frequências alélicas em tais populações estão sujeitas a 
oscilações casuais capazes de alterá-las profundamente. Assim, numa população de grande 
tamanho efetivo onde existem os genótipos A1A1, A1A2 e A2A2, pode ocorrer que uma 
fração dos casais heterozigotos (A1A2 x A1A2 ) tenha casualmente, apenas descendentes 
homozigotos (A1A1) sem que este acontecimento influa na composição genética das 
gerações subsequentes. Isto porque uma outra fração de acasalamentos entre indivíduos 
A1A2 x A1A2 compensaria o déficit de alelos A2, na geração ou em gerações subsequentes, 
por meio de um excesso, também casual, de indivíduos A1A2. Entretanto, se a população 
tiver um tamanho efetivo muito pequeno, pode ocorrer, por acaso, que apenas um casal seja 
heterozigoto. Neste caso, se os casais A1A2 tiverem apenas descendentes homozigotos 
A1A1, o alelo A2 será eliminado da população, em consequência da oscilação genética, em 
apenas uma geração. 
 
A oscilação genética deve ter exercido papel importante como fator modificador das 
frequências alélicas nas populações pré-históricas. As principais consequências desse 
processo dispersivo são: (a) diferenciação entre as sub-populações; (b) redução da 
variânvcia genética dentro de uma pequena população; (c) aumento de homozigose. 
 
 
BIBLIOGRAFIA 
 
 
DILLON, L.S. 1978. Evolution - concepts and consequences. The C.V. Mosby Company, 
Saint Louis, USA. 504 pp. 
 
LI, C.C. 1978. First course in population genetics. The Box wood Press, Pacific Grove, 
Ca. 631 pp. 
Boa Sorte 
USP - FMRP - DEPARTAMENTO DE GENÉTICA 
MÓDULA – INTRODUÇÃO À GENÉTICA DE POPULAÇÕES 
 
LISTA DE EXERCÍCIOS 
 
O sangue de 1000 indivíduos coletados aleatoriamente de uma população foi estudado 
eletroforeticamente no intuito de determinar os tipos de haptoglobina, tendo-se observado a 
seguinte distribuição: 
 
Hp1Hp1=28% Hp1Hp2=50% Hp2Hp2=22% 
 
a) Estimar as freqüências dos alelos autossômicos Hp1 e Hp2 na população representada por 
essa amostra. 
b) A amostra pode ser considerada como representativa de uma população em equilíbrio de 
Hardy-Weinberg? 
c) Qual o percentual esperado de casais heterozigotosna população? 
 
Em uma população, 70% dos indivíduos apresentam o genótipo AA e 30% o genótipo aa. Os 
genes A e a são alelos autossômicos. Com bases nesses dados pergunta-se: 
 
a) Qual a freqüência dos alelos A e a? 
b) A população está em equilíbrio de Hardy-Weinberg? 
c) Qual a distribuição genotípica esperada em equilíbrio de Hardy-Weinberg em relação a 
esse par de alelos? 
 
Com o emprego dos anti-soros anti-M e anti-N foram determinados os grupos sanguíneos M, 
MN e N de uma amostra aleatória de 100 indivíduos de uma população, encontrando-se a 
seguinte distribuição: 
 
M=20% MN=64% e N=16% 
 
a) Calcular as freqüências dos genes M e N que podem ser estimadas a partir dessa amostra? 
b) A população está em equilíbrio de Hardy-Weinberg? 
 
Quais das seguintes populações estão em equilíbrio de Hardy-Weinberg? 
 
a) AA, 0,70; Aa, 0,21; aa, 0,09. 
b) AA, 0,32; Aa, 0,64; aa, 0,04. 
c) AA, 0,64; Aa, 0,32; aa, 0,04. 
 
Conceituar: 
 
a) Coeficiente de parentesco. 
b) Coeficiente de endogamia. 
 
Por quê os casamentos consangüíneos devem ser evitados?