resumo farmacologia

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resumo farmacologia P2
- O principal canal de cálcio voltagem – dependente no miocárdio funcionante do adulto é o canal tipo L – importantes na musculatura lisa vascular, regiões especializadas em condução bem como no miocárdio ativo.
Potencial de ação de uma célula muscular cardíaca se divide em 5 fases:
– despolarização rápida – o potencial da membrana alcança um limiar de disparo critico (-60mV) – corrente de sódio passa através dos canais de sódio voltagem dependentes tornando se grande para produzir uma despolarização regenerativa ( tudo ou nada). Ativação dos canais de sódio por despolarização da membrana.
- Repolarizacao parcial – conforme a corrente de sódio é inativada através so fechamnto dos canais de sódio voltagem dependentes, pode ocorrer uma corrente transitória, sensível a voltagem.
– O platô – ocorre através de uma corrente de entrada de cálcio. Os canais de cálcio se assemelham aos canais de sódio, padrão de ativação sensível a voltagem, porem possuem uma evolução mais lenta. O platô é auxiliado por uma propriedade especial da membrana do músculo cardíaco – retificação do sentido interno – a condutância de potássio cai a um nível baixo quando a membrana é despolarizada, não sendo possível que ocorra uma corrente de saída de potássio que restaure o repouso da membrana, tornando suficiente a entrada da pequena corrnte de cálcio para manter o platô.
– repolarizaçao – a corrente de cálcio vai sendo inativada e assim uma corrente de potássio retificadora é ativada, causando repolariacao das fibras nervosas – produzindo uma corente de saída de potássio,que é ampliada por outra corrente de potássio que é atvada por altas concentrações intracelulares de cálcio durate o platô e as vezes por outras correntes de potássio que podem ser ativadas por acetilcolina, e acido araquidônico liberado em condições patológicas como enfrato do miocárdio.
Potencial de marca passo – depolarizacao gradual durante a diástole – ocorre em tecido nodal e de condução – é causado por uma combinação do aumento das corentes de entrada com o declínio das correntes de saída durante a diástole. Mais rápido nas células do nó sinoatrial pois possuem uma condutância basal maior para sódio do que ao miocitos atriais ou ventriculares, levando a maior corrente basal de entrada. Durante a disatole occore uma inativação dos canais de cálcio voltagem dependentesresultand em uma crescente corrente da entrada de cálcio no período final da diástole, que contribui paa atividade do marca passo do no AS. O potencial de membrana negativo no inicio da diástole ativa um canal de cátions que é permeável a sódio e potássio, e dá origem a mais um canal de entrada denomiada I (f) (1). Inibidor dessa corrente IVABRADINA provoca bradicarda, usado terapeuticamente. 
Nó SA.- Atrio – Nó AV. – Fibra de Purkinje – Ventriculo
O padrão organizado do ritmo sinusal pode ser alterado por cardiopatia ou pela ação de fármacos ou hormônios circulantes,. Causa mais comum de arritmia cardíaca é a cardiopatia isquêmica – muitas mortes resultam da fibrilacao ventricular – atividade elétrica caótica.
Distúrbios do ritmo cardíaco classificação:
Atriais, juncionais ou ventriculares (locais)
Taquicardia (aumento da frequenca), Bradicardia (diminuição da freqüência)
Paciente que aprsenta palpitações, hipoperfusao cerebral – provavelmente esta com arritmia. Tipos mais comuns de taquiarritmia – fibrilacao atrial (atimentos irregulares), taquicardia supraventricular ( batimentos rápidos mas regulares), batimentos ectópicos ocasionais ventriculares ou supraventriculares. Taquiarritmia ventricukar sustentada incluem taquicardia ventricular e fibrilacao ventricular, onde a atividade elétrica ventricuar é caótica e o debito cardíaco cessa. Bradiarritmias incluem vários tipos de bloqueio cardíaco e a parada completa de atividade elétrica ( parada assistolica) 
4fenomenos básicos para os distúrbios do ritmo cardíaco: 1 retardo da pos- despolarizaca, 2 reentrada, 3 atividade do marca passo ectópico, 4 bloqueio cardíaco.
Como ocorre a arritmia cardíaca? A arritmia originase em razão de retardo da pos depolarizacao, que desncadeia batimentos ectópicos, reentrada decorrnte do bloqueio parcial de condução , atividade ectópica de marca passo, bloqueio cardíaco. O retardo pos despolarização é causado pór uma correte de entrada associada a cálcio intracelular anormalmente elevado, a reentrada e faciltada quando partes do miocárdio são despolarizadas devido a doença, atividade ectópica de marca passo é exacerbada pela atividade simpática, o bloqueo cardíaco advem de doença no sistema de condução, espscalmente do no átrio ventricular.
As arritimias estão divididas de acordo com local de origem supraventricular ou ventricular, e de acordo com a freqüência bradicardia ou taquicardia. 
Contração cardíaca 
Fatores intrínsecos regulam a contratilidade do miocarrdio através de cálcio e ATP, são sensíveis a vários fármacos e processos patológicos.
Os fatores regulatórios extrínsecos incluem a elastcidade e o estado contrátil das artérias e veias, aem do volume e viscosidade do sangue, que determinam em conjunto a carga cardíaca (pré carga e pos carga)
Contratilidade do miocárdio
Ligação de cálcio a troponina C mudand a conformação do complexo troponina, permitindo formação de pontes cruzadas de miosina com actina e inicio da contração. A LEVONSIMEDANA fármaco utilizado para insuficiência cardíaca descompensada, aumenta a forca da contração cardíaca por ligação de troponina C e sensibilização desta ultima ação pelo calco.
Fatores controladores da contração – contratilidade intrínseca do miocárdio, fatores circulatórios extrínsecos; a contratilidade do miocárdio depende criticamente do cálcio intracelular e por isso de entrada de cálcio através da memnrana celular, armazenamento de cálcio no reticulo sarcoplasmático. Os pricipais fatores que controlam a entrada de cálcio são: atividade dos canais de cálcio voltagem dependentes, sódio intracelular que afeta as trocas Ca2+/ Na+, catecolaminas, glicosidios cardíacos e outros mediadores e fármacos influenciam estes fatores, o controle extrínseco da contração cardíaca dase através da dependência do trabalho do batimento sobre o volume diastólico final, expresso na lei de Frank-Starling. O trabalho cardíaco é afetado independentemente pela pos carga (resistência periférica e complacência artéria), e pela pré carga ( pressao venosa central).
Fatores meanicos que afetam o fluxo sanguineo coronariano – a janela para o fluxo coronariano pode ser diminuída por: encurtamento da diástole quando aumenta a frequencia cardíaca, aumento da pressão diastólica final ventricular e reducao da pressão arterial diastólica.
Controle neural e humoral
Os grades vasos coronarianos possuem receptores alfa adrenérgicos, que medeiam a vasoconstricao, enquanto os vasos menores tem receptores beta adrenérgicos que tem efeito dilatador. Os vasos coronarianos são inervados por nervos purinergcos, peptidergicos, e nitrergicos, e a inibição seletiva de nNOS redus em creca de 1/3 o fluxo sanguineo coronariano basal em pacientes com arteias coronárias angiograficamente normais.
Fluxo coronariano, isquemia e infarto
Em relação ao consumo de oxigênio, o coração tem irrigação menor que a maioria dos órgão.
O fluxo coronariano e controlado principalmente por:fatores físicos incluindo a pressão transmural durante a diástole, metabolitos vasodilatadores. A inervação autônoma é de importância menor. A isquemia coronariana geralmente ocorre de ateroesclerose e causa angina,. Isquemia súbita geralmente é causada por trombose e pode causar infarto do miocardio. O espasmo coronariano pode causar angina. A isquemia casa sobrecarga celular de cálcio e pode ser responsável por morte celular e arritmias.
Sistema simpático 
Principais efeitos da atividade simpática sobre o coração: aumento da forca de contração (efeito intropico positivo). Aumento da freqüência cardíaca ( efeito cronotrópico positivo). Aumento do automatismo. Repolarizacaoe restauração da função após despolarização cardíaca generalizada. Redução da eficiência cardíaca ( o consumo de oxigênio aumenta mais qu o trabalho cardíaco).
Todos os efeitos resultam de atvacao dos receptores beta adrenérgicos .
O AMPc ativa a proteina quinase A, que fosforila sítios de nas subunidades de alfa 1 dos canais de cálcio, aumentando a probabilidade da abertura dos canais, aumetando dessa forma acorrente de entrada de cálcio e assim a forca da contração cardíaca. 
A ativação dos receptores Beta 1 adrenergicos repolariza o miocardo lesado ou hipoxico por estimulo da bomba sódio/potasso . Isso pode restaurar a função se tiver ocorrido assistolia após infarto do miocárdio, a EPINEFRINA é um dos fármacos mais importantes usados durante a parada cardíaca. 
Controle autônomo do coração 
A atividade simpática tuando através de receptores beta1 adrenergicos aumenta a freqüência, a contratilidade, e o automatismo cardíaco, mas reduz a eficiência cardíaca com relação ao consumo de oxigênio
Os receptores beta adrenérgicos atuam por aumento da formação do AMPc o que aumenta as corrente de cálcio. A atividade parassimpática atuando através dos receptores muscarinicos causa diminuição da freqüência cardíaca, diminuição da forca de contração (somente dos átrios) e inibcao da condução atrioventricular. Os receptores M2 inibem a formação de AMPc e também abrem os canais de potássio, causando hiperpolarizacao. 
Peptídeos natriuréticos cardíacos 
Pincipais efeitos são – aumentar a eliminação de sódio e água pelo rim, relaxar a musculatura lisa vascular (exceto arteríolas eferentes dos glomérulos renais) aumentar a permeabilidade vascular, e inibir a libercao e ou ação de vários hormônios e mediadores incluindo aldosterona, angiotensina II, endotelina e hormônio antidiurético, NPRs, que existem em pelo menos dois subtipos consignados A e B.
Cardiopatia Isquemica 
Cosequencias importantes da ateroesclerose coronariana – angina e infarto do miocárdio.
Angina – insuficiente oferta de oxigênio ao mio cardio. Se divide em 3 subtipos – angina estável, angian instável e angina variante. 
Angina estável – precordialgia previsível pelo esforço físico, produzida por um aumneto da demanda sobre o coração e causada por um estreitamento fixo dos vasos coronarianos quase sempre por ateroma, a terapia sintomática é direcionada para alterar o trabalho cardíaco usando nitratos orgânicos, beta bloqueadores, ou antagonstas de cálcio, juntamente com a doença ateromatosa subjacente, incluindo uma estatina, e profilaxia congtra trombose com um antiagregante plaquetari, geralmente aspirina. 
Angina instável – dor mais constante e em repouso também. Tratamento é o mesmo usado em infarto do miocárdio sem supradesnivelamento do ST do cardiograma. Os fármacos anticoagulantes aspirina, ou um antagonista ADP como o clopidrogel ou prasurgel) reduzem o risco de infarto e a heparina e os antagistas dos receptores de glicopreoteinas plaquetarias fazem acrescimo a este beneficio 
Angina variante- novamente associado a doenca alteromatosa – tratamento – vasodilatadores coronarianos – nitratos orgânicos, antagonistas de cálcio.
Fármacos que afetam a função cardíaca
Fármacos que afetam diretamente as células do miocarrdio – neurotransmissores autônomos e fármacos relacionados, antiarritimicos, glicosídeos cardíacos e outros fármacos inotrópicos, fármacos e hormônios variados.
Fármacos que afetam indiretamnte a função cardíaca – estes tem ação em outras partes do sistema vascular, alguns antianginosos (p.e nitrato) caem nesta categoria assim como a maioria dos fármacos utilizados em caso de insuficiência cardíaca ( diuréticos, IECAs)
 Antagonistas do calcio – estes afetam a função cardíaca por ação direta sobre as células do miocárdio e também indiretamente por meio do relaxamento da musculatura lisa vascular.
Fármacos antiarrítmicos 
Vaughan Williams 1970 – classificação dos antiarritimicos com base em seus efeitos eletrofisiológicos. 4 classes:
Classe I – fármacos que bloqueiam canais de sódio sensíveis a voltagem. São subdivididos em Ia, Ib, Ic
Classe II – antagonistas dos receptores beta adrenérgicos 
Classe III – fármacos que prolongam substancialmente o potencial de ação cardíaco 
Classe IV – antagonistas do cálcio.
Ia – disopiramida- bloqueio de canais de sódio dissociação intermediaria
Ib – lidocaína- bloqueio de canais de sódio dissociação rápida
Ic – flecainida- bloqueio de canais de sódio dissociação lenta
II- propranolol- antagonismo dos receptores beta adrenérgicos
III- amiodarona, sotalol- bloqueio de canais de potássio
IV- verapamil- bloqueio dos canais de calcio
Antiarrítmicos não classificados no sistema de vaughan Williams: atropina bradicardia sinusal, epinefrina parada cardíaca, isoprenalina bloqueio cardíaco, digoxina fibrilacao atrial rápida, adenosina taquicardia supraventricuular, cloreto de cálcio taquicardia ventricular por hipercalemia, cloreto de magnésio fibrilacao ventricular, toxicidade pela digoxina.
 Mecanismo de ação fármacos 
classe I – conceito central bloqueio de canais uso-dependentes. Bloqueio da estimulação da alta freqüência do miocárdio que ocorre nas taquiarritmias sem impedir que o coração bata em frequancias normais. Classe Ib p.e. lidocaína associam-se e desassociam-se rapidamente no decurso do tempo do batimento normal, o fármaco ligase a canais abertos na fase 0 do potencial de ação, afetando pouco a velocidade de elevação, mas deixando muitos canais bloqueados no momento em que o potencial de ação chega ao pico.
Ic flecainida, encainida associam-se e desassociam-se mais lentamentechegando assim a um nível de equilíbrio que não varia durante o ciclo cardíaco. A condução é acentuadamente inibida através do sistema His-Purkinje.
Ia- quinidina, procainamida, disopiramida prolonga a repolarizacao menos acentuadamente que os fármacos classe III.
Classe II- antagonistas dos recepores beta adrenérgicos – (metoprolol, propranolol...) a condução atrioventricular depende criticamente de atividade simpática, os beta bloqueadores aumentam o período refratário do nó atrioventricular, e podem portanto impedir crises recorrentes de taquicardia supraventricular(TSV). Os beta bloqueadres são usados também para prevenir croses paroxísticas de fibrilacao atrial decorrente de ativação simpática. 
Classe III- amiodarona, sotalol... – prolongam substancialmente o poencial de ação cardíaco, envolve o bloqueio de de alguns canais de potássio envolvidos na repolarizacao cardíaca, inclindo o retificador tardio de saída , pode ter efeitos pro arrítmicos.
Classe IV- bloqueiam canais de cálcio sensíveis a voltagem . os fármacos da classe IV em uso terapêutico por arritmias atuam sobre os canais do tipo L, tornando mais lenta a conducao nos nós AS e AV.
Usos clínicos de antiarrítmicos classe I – Ia- arritmias ventriculares, prevenção de fibrilacao atrial paroxística recorrente desencadeada por hiperatividade vagal, Ib – tratamento e prevenção de taquicardia ventricular e fibrilacao ventricular durante e imediatamente após infarto do miocárdio, Ic – prevenção de fibrilacao atrial paroxística, taquicarritmias recorrentes associadas a vias de condução anormais (ex síndrome de Wolff-parkinson-white)
classeII- reducao da mortalidade após infarto do miocárdio, impedir a recorrência de taquiarritmias (ex. fibrilacao atrial paroxística) provocada por aumento de atvidade simpática.
Classe III – amiodarona: taquicardia ssociada a síndrome de woff-parkinson-white. Tem efeito também em muitas otras taquiarritmias supraventriculares e ventriculares, mas apresenta vários efeios adversos, sotalol (racêmico) – combina ações das classe III e II, é usado em arritmias supraventriculares paroxísticas e suprime extrassistoles ventriculares e períodos breves de taquicardia ventricular.
Classe IV- o verapamil é o farmao principal usado para prevenir recorrência de taquicardia supraventricular paroxística, para reduzir a freqüência ventricular em pacientes com fibrilacaoatrial .
 Antagonistas de cálcio – bloqueiam os canais de calcio por restricao da abertura dos canais de cálcio tipo l operados por voltagem. Há 3 antagonistas tipo L principais (verapamil(cardioseletivo), diltiazem(intermediário), e di-hidropiridina(vasodilatador). Afetam principalmente coração e musculatura lisa, inibindo a entrada de cálcio causada por despolarização nesses tecidos. 
Musculatura lisa vascular – 
O musc. Liso vascular é controlado por mediadores secretados por nervos simpatticos e endotélio vascular e hormônios circulantes.
A contração da célula muscular lisa é iniciada por uma elevação do cálcio que ativa a quinase de cadeias leves da miosina, causando fosforilacao da miosina. Alternativamente, o que ocorre é a sensibilização dos miofilamentos ao cálcio por inibição da miosina fosfatase. 
Fármacos podem causar contração através de um ou mais mecanismos:
Liberação do cálcio através so fosfato de inositol, desolarizacao da membrana abrindo canais de cálcio por voltagem e causando a entrada de cálcio, aumento da sensibilidade ao cálcio através de ação sobre a quinase de cadeia leve da miosina e ou miosina fosfatase.
Fármacos causam relaxamento por: 
Inibição da entrada de cálcio através dos canais de cacio operados por voltaem, direta (p e. nifedipino) ou indiretamente por hiperpolarizacao da membrana (pe. Ativadors dos canais de potássio, metabolito do minoxidil), aumento do AMPc ou GMPc intracelulares, o AMPc inativa a quinase de cadeia leve de miosina e facilita o efluxo de cálcio, o GMPc opõe-se aos aumentos de calcio induzidos por agonistas.
Receptores e efeito da endotelina 
Há dois receptores da endotelina o ETa e o ETb 
oETa tem afinidade com ET-1 = ET-2 >ET- resposta farmacológica – vasoconstricao, constrição brônquica estimulação de aldosterona
ETb afinidade por ET-1=ET-2=ET3 resposta farmacoloica – vasodilatacao, inibição de agregação plaquetaria.