sistema complemento-1

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Sistema ComplementoSistema Complemento
Sistema ComplementoSistema Complemento
 Jules Bordet - Complemento 
Soro fresco - Ac antibacteriano
Bactérias 
+
37 oC Lise do Microorganismo
56 oC Perda da Capacidade lítica
Componente termo-labil - Ac
Sistema ComplementoSistema Complemento
 Consiste de soro e de proteínas de superfície celular que 
interagem entre si e com outras células do sistema imune de 
modo altamente regulado
 Proteínas plasmáticas ativadas apenas sob condições 
particulares para gerar enzimas com atividade proteolítica 
(cascata enzimática)
 Produtos da ativação inserem-se covalentemente 
às superfícies celulares dos microorganismos e de 
outros antígenos
• Fluida as proteínas do complemento (inativas)
• Ativadas – inseridas
• Microorganismos ou Ag
– Característica assegura que a ativação do 
complemento e portanto suas funções são 
limitadas as superfícies das células microbianas 
ou aos sítios dos Ac ligados ao Ag.
Sistema ComplementoSistema Complemento
Sistema ComplementoSistema Complemento
 A ativação do complemento é inibida pelas proteínas 
regulatórias que estão presentes nas células normais do 
hospedeiro e ausentes nos microorganismos
• Adaptação das células normais que minimizam o dano 
mediado pelo complemento as células do hospedeiro
• Ativação do complemento ocorra na superfície 
microbiana
 Locais de síntese dos componentes do complemento
– Fígado-hepatócitos
– monócitos e macrófagos
Ativação do ComplementoAtivação do Complemento
Complemento 
Via clássica
Via alternativa
Ativada por isótipos de anticorpo
ligados a Ag 
Imunidade Humoral
Ativada nas superfícies das células
dos microorganismos na ausência 
de Ac
Imunidade Inata
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 Ativação do complemento
– Convertase C3
– Convertase C5
Ativação do ComplementoAtivação do Complemento Via ClássicaVia Clássica
 Complexo proteíco multimérico
composto de subunidades C1q, 
C1r e C1s
 Ligação do C1q às regiões Fc dos 
Anticorpos IgG e IgM
 C1q - composto de 6 cadeias
 Cada molécula de C1q deve ligar-
se a duas cadeias pesadas de Ig
para ser ativada 
 O C1 – Fc para iniciar a 
cascata do complemento
 Porções Fc da IgM
pentamerica não são 
acessíveis 
 As moléculas de IgG
solúveis não irão ativar C1
 IgG possui apenas uma 
região Fc
Cascata de Ativação Cascata de Ativação -- Via clássicaVia clássica
da via clássica 
– A via clássica é 
iniciada pela ligação 
de C1 ao complexo 
Ag-Ac
– Produção da 
convertase C3 e C5
ligadas as superfícies 
onde o anticorpo 
estava depositado
– Cliva o C5 inicia as 
etapas tardias da 
ativação do 
complemento 
Cascata de Ativação Cascata de Ativação -- Via alternativaVia alternativa
Fator B
Proteína plasmática
Opsonina
– A via alternativa é 
ativada pela quebra de 
C3 e na ligação de C3b
as superfícies 
microbianas
– A ativação estável da via 
alternativa ocorre na 
superfície das células 
microbianas e não nas 
células de mamíferos 
– C3bBb – mamíferos 
(proteínas reguladoras) 
Fase TardiaFase Tardia
Formação do MAC Formação do MAC -- Complexo de Ataque à MembranaComplexo de Ataque à Membrana
Forma poros na
membrana
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Regulação da ativação do Regulação da ativação do 
complementocomplemento
 A ativação e a estabilidade das proteínas ativas do 
complemento são firmemente reguladas para 
evitar a ativação do complemento em células 
normais e limitar a ativação do complemento em 
células microbianas
• Proteínas circulantes e de membrana
• RCA
• Ativação em baixo nível – células e tecidos normais
• Produtos de degradação das proteínas do 
complemento – células adjacentes e lesá-las 
 A atividade proteolítica de C1r e C1s é inibida 
por uma proteína (C1 INH)
– Inibidor de C1
– Doença autossomica dominante hereditária
– Edema angioneurótico hereditário
• Edema na pele e mucosas (agudo)
• Dor abdominal, vômitos e diarréia
• Obstrução nas vias aéreas 
Regulação da ativação do Regulação da ativação do 
complementocomplemento
 A formação do complexo de ataque a 
membrana (MAC) é inibida por uma proteína de 
membrana chamada CD59
• Células normais do hospedeiro
• Microorganismos
• Inibidores do MAC no plasma e nas membranas 
celulares do hospedeiro
• Lise de células expectadoras inocentes
Regulação da ativação do Regulação da ativação do 
complementocomplemento
iniciainicia
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 As principais funções efetoras do complemento 
na imunidade natural e humoral especifica:
– Fagocitose de microorganismos
– Inflamação
– Lise
– Ativação de linfócitos B e anticorpos
Funções do ComplementoFunções do Complemento
 Opsonização e fagocitose
• Os microorganismos nos quais o complemento 
está ativado
• C3b, iC3b ou C4b
• Fagocitados pelos macrófagos e neutrófilos
• C3b, iC3b ligados covalente – superfícies 
celulares 
Funções do ComplementoFunções do Complemento
 Estimulação das respostas inflamatórias
– Os fragmentos proteoliticos do complemento 
C5a, C4a e C3a
– Inflamação aguda 
– Mastócitos e neutrófilos
– C5a, C4a e C3a – degranulação
– Anafilatoxinas - anafilaxia
Funções do ComplementoFunções do Complemento
 C5a
– Neutrófilos
• Estimula motilidade
• Adesão no endotélio
• Estimula a atividade respiratória
– Endotélio vascular
• Aumento da permeabilidade vascular
• Expressão de selectina
• Contribui para a inflamação local
– Potente degranulador de mastócitos 
• 20 vezes mais potente C3a
• 2500 vezes mais potente C4a
Funções do ComplementoFunções do Complemento
Funções do ComplementoFunções do Complemento
 Opsonização de microorganismos C3b, C4b 
 Estimulação de reações inflamatórias
 Citólise mediada por complemento 
Estimulação das respostas inflamatóriasEstimulação das respostas inflamatórias
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Complemento e DoençaComplemento e Doença
 Deficiência de C1, C4 ou C2 - aumento do risco de 
desenvolvimento do Lupus Eritematoso Sistêmico
 Aumento da susceptibilidade a infecções recorrentes
 Deficiência nas proteínas controle - Angioedema hereditário e 
adquirido e hemoglobinúria paroxística noturna
 Sistema complemento efetor importante na imunidade inata e 
adquirida, mas quando os processos de controle tornam-se 
alterados a ativação do complemento pode contribuir para a 
patogênese da doença 
Resposta Imune Mediada por Resposta Imune Mediada por 
Linfócitos TLinfócitos T
 Década de 50
– Linfócitos eram responsáveis por duas 
respostas imunólogicas:
• Anticorpos 
• Rejeição de enxertos
• Timo – rejeitar um transplante
• Supostamente derivados – LT
 Célula T
– Receptor de antígeno (TCR)
Linfócitos TLinfócitos T
 Célula T
– 2/3 das células T apresentam uma glicoproteína
de superfície (CD4)
• Promover a resposta imunológica 
• Células T auxiliares
– 1/3 expressa uma glicoproteína de superfície 
(CD8)
• Matar células alvo
• Células T citotóxicas
Linfócitos TLinfócitos T
Linfócitos TLinfócitos T
 Funções dos linfócitos T 
• Defesa contra microorg. intracelulares 
• Ativação de macrófagos e linfócitos B
– Interação entre linfócitos T e outras células
• Células do hospedeiro infectadas
• Células dendriticas
• Macrófagos 
• Linfócitos B
– Os receptores de antígenos das células T só podem 
reconhecer antígenos que são apresentados por outras 
células
• Linfócitos B – Anticorpos
• Antígenos solúveis e/ou associados a outras células
 Respostas imunológicas adquiridas contra 
antígenos protéicos 
– Imunidade celular
• TCD4+ ativam macrófagos
• TCD+8 – células infectadas
– fase de indução quanto a fase efetora
• Desencadeadas pelo reconhecimento específico do 
antígeno
• Reconhecem os fragmentos peptídeos derivados de 
antígenos protéicos e se ligam a moléculas da 
superfície celular codificadas por genes do (MHC)
• As célulasque exibem peptídeos associados ao 
MHC – células apresentadoras de antígeno 
Linfócitos TLinfócitos T
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 Proteína especializada codificada por genes em 
um locus
• Locus (plural loci) é o local fixo num cromossomo 
onde está localizado determinado gene ou 
marcador genético
• Componentes integrais do ligantes reconhecidos 
pelas células T
– Função:
• Antígenos associados a células
• Linfócitos T
• Apresentação de peptídeos as células T
Complexo principal de Complexo principal de 
histocompatibilidadehistocompatibilidade
 Tipos principais de produtos dos genes do MHC
• Moléculas classe I
• Moléculas classe II
– Moléculas classe I
• Apresentam peptídeos aos linfócitos citolíticos
CD8+
– Moléculas classe II
• Apresentam peptídeos as células T auxiliares 
CD4+
Complexo principal de Complexo principal de 
histocompatibilidadehistocompatibilidade
Descoberta do Complexo de Descoberta do Complexo de 
HistocompatibilidadeHistocompatibilidade Principal (MHC)Principal (MHC)
 Reconhecimento do enxerto 
como próprio ou estranho -
traço hereditário
 Genes responsáveis por fazer 
com que um tecido enxertado 
seja semelhante ao próprio -
genes de histocompatibilidade
 Região que controlava a rejeição 
a enxertos - Complexo de 
histocompatibilidade Principal 
(MHC)
aquiaqui PROPRIEDADE DOS ANTÍGENOS PROPRIEDADE DOS ANTÍGENOS RECONHECIDOS POR LINFÓCITOSRECONHECIDOS POR LINFÓCITOS
 A maioria dos LT reconhecem apenas peptídeos
– Células B
• Peptídeos, proteínas, Ác. Nucléicos, 
polissacarídeos, lipídeos ....
• Resposta da imunidade humoral são vistas com 
antígenos protéicos e não protéicos
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PROPRIEDADE DOS ANTÍGENOS PROPRIEDADE DOS ANTÍGENOS 
RECONHECIDOS POR LINFÓCITOSRECONHECIDOS POR LINFÓCITOS
 As CT reconhecem antígenos peptídicos 
estranhos e respondem a eles somente quando 
os antígenos estão fixados a superfície das 
APCs
– Células B
• Antígenos solúveis
• Antígenos da superfície celular exposta
– Célula T
• Peptídeos – MHC
• APCs
PROPRIEDADE DOS ANTÍGENOS PROPRIEDADE DOS ANTÍGENOS 
RECONHECIDOS POR LINFÓCITOSRECONHECIDOS POR LINFÓCITOS
 As CT de qualquer individuo reconhecem Ag
peptídicos estranhos – MHC e são exibidos por 
elas naquele indivíduo 
CÉLULAS APRESENTADORAS DE CÉLULAS APRESENTADORAS DE 
ANTÍGENOANTÍGENO
 A resposta dos linfócitos T específicos para 
antígenos protéicos exigem a participação de 
células apresentadoras de antígeno 
• CT presentes de indivíduos imunizados com um 
Ag protéico podem ser ativadas por exposição 
aquele Ag
Células dendríticas
Macrófagos
Células B
LT purificados não responderão ao Ag
As células CD4+ purificadas não respondem a um antígeno protéico 
por si mesmas, más respondem a um Ag na presença (APC)
• Diferentes tipos celulares agem como APC para ativar 
células efetoras naives e previamente diferenciadas
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Células TCD8Células TCD8
Expressão de Moléculas do MHC Expressão de Moléculas do MHC --
Classe IClasse I
 Expressas constitutivamente em todas as células 
nucleadas
 Função das cél. T CD8 - matar todas as células infectadas 
por microorganismos celulares (linfócitos T citotóxicos -
CTL) 
Célula T CD8 se ligando à célula Célula T CD8 se ligando à célula 
infectadainfectada
V
T
Exibição dos 
Ag virais
Células TCD4Células TCD4
Células Acessórias e seu Papel na Células Acessórias e seu Papel na 
Resposta ImuneResposta Imune
 Ag captados por APCs - quant. de Ag necessária para 
induzir a resposta 1000 vezes menor
 Convertem Ag protéicos em peptídicos e exibem os 
complexos peptídeo-MHC
Expressão de Moléculas do MHC Expressão de Moléculas do MHC --
Classe II (Célula Classe II (Célula DendríticaDendrítica))
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 Linfócitos T CD4 Linfócitos T CD4 
auxiliares auxiliares -- funcionam funcionam 
para ajudar os para ajudar os 
macrófagos a eliminar macrófagos a eliminar 
microorgmicroorg. . 
extracelulares que extracelulares que 
foram foram fagocitadosfagocitados e e 
ativar linfócitos B a ativar linfócitos B a 
produzir Ac produzir Ac 
Expressão de Moléculas do MHC Expressão de Moléculas do MHC --
Classe II (Macrófagos e Linfócitos B)Classe II (Macrófagos e Linfócitos B) Resposta Imune por Linfócitos TResposta Imune por Linfócitos T
Natureza das Respostas das Células TNatureza das Respostas das Células T