Psicofarmacologia Estabilizadores do Humor

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Pro! Julio Cesar O. 'Nalare
Enfermeiro
COREN-RJ 81330 • • •
Estabilizadores do Humor: lítio,
valproato, carbamazepina e outros
ESTABILIZADORES DO HUMOR
o transtorno do humor bipolar (THB)
grave que acomete indivíduos jovens,
crônico e muitas vezes incapacitante.
é um transtorno mental
cujo curso em geral é
No controle dos seus sintomas a farmacoterapia é fundamental.
Além disso, abordagens psico-educativas, individuais ou em
grupo e incluindo os familiares, com informações sobre a doença
(sintomas, períodos de crise, etiologia, curso e prognóstico, estresses
indutores), sobre as drogas utilizadas (doses, tempo de uso, efeitos
colaterais, controles laboratoriais), sobre aspectos nutricionais,
exercícios físicos, impactos sociais são de grande utilidade,
particularmente para manter a adesão ao tratamento que é de
longo prazo e sujeito a intercorrências.
Desenvolver no paciente a capacidade de identificar os sinais
precoces do início de um novo episódio de mania ou depressão e
de
lidar com os fatores desencadeantes, é uma estratégia de grande valor
para a prevenção de recaídas.
Na tabela 6 estão os estabilizadores do humor em uso na atualidade,
as doses diárias e níveis séricos recomendados. Lítio, ácido
valpróico, carbamazepina são as drogas consideradas de primeira
linha.
Recentemente outros anticonvulsivantes como o topiramato, a
lamotrigina, a gabapentina vem sendo testados, bem como a
olanzapina. A eficácia destes novos compostos, no THB não está
estabelecida de forma consistente.
Tabela 6
Estabilizadores do humor, doses diárias e níveis séricos
recomendados
DROGAS
Lítio (Carbolitium )
DOSESDIÁRIAS (mg)
900 - 2100
NÍVEIS SÉRICOS
0,6 - 1,2 mEq/ml
Carbamazepina (Tegreto I ) 400 1600 8 - 12 g / ml
. .
Ácido valpróico/valproato
Lamotrigina (Lamictal )
Topiramato (Topamax )
Gabapentina (Neurontin)
1-Lítio
500 - 1800
150-250
200-600
900-1800
50 - 120 g /
1.1 - Indicações e contra-indicações
o lítio é utilizado no tratamento e na. profilaxia de episódios
agudos tanto maníacos como depressivos do transtorno do
humor bipolar, na ciclotimia, como potencializador dos
antidepressivos em pacientes com depressão maior unipolar, que
respondem parcialmente ou não respondem aos antidepressivos, em
episódios de agressividade e de descontrole do comportamento.
o lítio deve ser evitado nos pacientes chamados de cicladores rápidos
(4 ou mais episódios por ano), pois a resposta tem sido
insatisfatória; em pacientes com insuficiência renal, disfunção do
nódulo sinusal, arritmias ventriculares graves, e com
insuficiência cardíaca congestiva.
Pacientes que apresentam vários episódios de mania, depressão
seguida de mania, mania grave, mania secundária, adolescentes com
abuso de drogas como comorbidade também respondem pobremente
ao lítio.
Em pacientes com hipotireoidismo pode-se usar o lítio se for
acrescentado o hormônio da tireóide.
Na gravidez, o lítio deve se possível ser evitado no primeiro
trimestre. Para o seu eventual uso deve-se levar em conta a
relação entre o risco de ocorrerem malformações com o uso do lítio, ou
sem o seu uso, caso houver descontrole dos sintomas (WGBD,2002).
1.2 - Efeitos colaterais e reações adversas
Os mais comuns são acne, aumento do apetite, edema, fezes
amolecidas, ganho de peso, gosto metálico, leucocitose, náuseas,
polidipsia, pollúria, tremores finos. É importante destacar que o lítio
tem uma faixa de níveis séricos terapêuticos bastante estreita, podendo
facilmente atingir níveis tóxicos (vômitos, dor abdominal, ataxia,
tonturas, tremores grosseiros, disartria, nistagmo, letargia,
fraqueza muscular, que podem evoluir para o estupor, coma, queda
acentuada de pressão, parada do funcionamento renal e morte).
. .
1.3 - Uso clínico e doses diárias
Antes de iniciar o tratamento com lítio, é necessário um exame
clínico e laboratorial incluindo dosagem de creatinina, uréia,
eletrólitos, T4 livre, TSH, hemograma, eletrocardiograma (em
pessoas com mais de 40 anos ou com possibilidade de
apresentarem cardiopatias) e teste de gravidez, se houver algum
risco.
No uso do lítio é fundamental o controle laboratorial dos níveis séricos
que, no início devem ser verificados 5 dias após a estabilização das
doses, sendo que o sangue deve ser coletado 12 horas após a
última tomada (+ ou 2 horas).
o nível sérico para o tratamento da fase aguda da mania deve estar
entre 0,9 e 1,2 mEq/l, e na fase de manutenção, entre 0,6 e 0,9
mEq/1.
A dose para uso como potencializador de antidepressivo é de 600
a 900 mg/dia (0,4 a 0,6 mEq/1 no sangue) e deve ser utilizado por 2
meses, no mínimo.
1.4 - Mecanismos de ação
o lítio é um cátion monovalente que, se acredita, interfere nos
sistemas intracelulares de segundos mensageiros. Ele inibiria vários
passos do metabolismo do inositol trifosfato (IP3), e da
fosfoquinase, interferindo na transdução de sinais, na transcrição e
na expressão gênica, através da síntese de novas proteínas. Esses
efeitos teriam influência em vários aspectos do funcionamento
neuronal, e provavelmente seriam os responsáveis pela ação
profilática do uso continuado do lítio nos transtornos bipolares do humor
(Lenox e Manji, 1995; Shansis et ai, 2000).
2 - Acido valpróico, divalproato
2.1 - Indicações e contra-indicações
o ácido valpróico é um anticonvulsivante tradicionalmente
utilizado na epilepsia: crises de ausência simples ou complexas, e em
outros tipos. Pode ser de liberação gástrica (ácido valpróico) ou
entérica (divalproato), que é melhor tolerada. E tão eficaz quanto o
lítio no tratamento da mania e mais eficaz em cicladores rápidos e
mania disfórica (Bowden et aI. 1994; WGBD, 2002). Tem sido
preferido ainda em quadros maníacos de pacientes com
traumatismo craniano, e em bipolares refratários ao lítio e/ou
carbamazepina.
o uso do ácido valpróico deve ser evitado em pacientes que
apresentam insuficiência hepática, hepatite, hipersensibilidade à droga
e durante a gravidez.
2. 2 - Efeitos colaterais e reações adversas
Os efeitos colaterais mais comuns são: ataxia, aumento do apetite,
ganho de peso, desatenção, fadiga, náuseas sonolência, sedação,
diminuição dos reflexos, tremores, tonturas (Swann, 2001).
2.3 - Uso clínico e doses diárias
As doses diárias recomendadas variam de 750/2500 mg, divididos em
três tomadas. No tratamento da mania aguda recomenda-se que
sejam atingidos níveis séricos de 50-100~g/ml, embora não esteja
bem estabelecido, como no lítio, que exista uma correlação entre os
níveis séricos e a eficácia clínica.
2.4 - Mecanismo de ação
o mecanismo de ação do ácido valpróico não é totalmente
conhecido. Acredita-se que ele atue tanto na mania quanto na epilepsia
através de diversos mecanismos que teriam como efeito um
aumento da atividade gabaérgica cerebral (inibitória): inibiria o
catabolismo do GABA, aumentando sua liberação, diminuindo seu
turnover, e aumentando a densidade de receptores GABAB.
3 - Carbamazepina
A carbamazepina é um anticonvulsivante utilizado em diferentes
tipos de epilepsia, especialmente epilepsia do lobo temporal, e que
desde a década de 80 vem sendo utilizada no tratamento de
quadros maníacos. Sua eficácia é comparável à do lítio, no
tratamento agudo da mania (Post et ai, 1996; Ketter, 2002).
3.1 - Indicações e contra-indicações
A carbamazepina é utilizada em pacientes não-responsivos ao lítio,
ou que não o toleram, e na mania não clássica. Em pacientes maníacos
hospitalizados se revelou tão eficaz quanto o lítio (Small et aI. 1991).
Em cicladores rápidos, na mania disfórica, e na mania grave as
evidências de resposta não são tão consistentes( Ketter et ai, 2002).
É utilizada ainda para potencialização do efeito do lítio quando a
resposta é parcial, e em quadros de agressividade ou
descontrole dos impulsos. É contra-indicada em pacientes com
doença hepática, trombocitopenia,ou em pacientes que estejam usando
c10zapina(pode agravar problemas hematológicos).
3.2 - Efeitos colaterais e reações adversas
Os efeitos colaterais mais comuns da carbamazepina são ataxia,
diplopia, dor epigástrica, toxicicidade hepática, náuseas, prurido, rash
cutâneo, sedação, sonolência, tonturas (Swan, 2001).
3.3 Uso clínico e doses diárias
As doses diárias variam de 400 a 1600 mg/dia, em média 1000 a
1200mg, e devem ser aumentadas aos poucos para evitar efeitos
colaterais como sedação, tonturas e ataxia. A recomendação de que
sejam atingidos níveis séricos de 8 a 12 IJg/ml é baseada no seu
uso como anticonvulsivante, mas não foi estabelecida uma correlação
dos níveis séricos com a eficácia clínica.
3.4 - Mecanismos de ação
As ações anticonvulsivantes da carbamazepina parecem ser exercidas
em nível da amígdala por meio de receptores benzodiazepínicos
centrais.
Estimularia a formação da pregnenolona, um esteróide neuroativo,
que atuaria em tais receptores. Atuaria ainda sobre a
noradrenalina e o GABA (diminui o turnover do GABA), e sobre
receptores glutamatérgicos do tipo NMDA(Shansis et ai, 2000).
4 - Outros estabilizadores do humor
Outros anticonvulsivantes estão sendo propostos para o uso como
estabilizadores do humor: a lamotrigina, o topiramato e a gabapentina
(Marcotte, 1998; Calabrese et aI.1999; Calabrese et aI. 2001; Calabrese
et aI. 2002, Zerjav-Lacombe, 2001). Embora os primeiros resultados
sejam promissores sua eficácia no THB, entretanto, não foi ainda
firmemente estabelecida. O topiramato apresenta uma vantagem sobre
os demais: a perda de peso. A olanzapina foi recentemente aprovada
pelo FDApara o uso no transtorno bipolar, em monoterapia.
5 Diretrizes para o tratamento farmacológico do Transtorno
Bipolar
5.1 - Mania aguda e hipomania
No tratamento agudo e de manutenção dos diferentes quadros
maníacos (mania clássica, hipomania, ciclagem rápida) inicia-se,
em geral com um dos estabilizadores do humor de primeira linha
(lítio, ácido valpróico), associado ou não a benzodiazepínicos ou
antipsicóticos (Schatzberg, 1998; Bowden, 1998; Bauer, 1999;
Goldberg, 2000; Suppes et ai. 2001,2002).
A resposta favorável ao lítio está associada à presença de humor
eufórico, um padrão clássico de mania seguida de depressão,
recuperação completa entre os episódios, poucos episódios prévios,
uma história pessoal de resposta ao lítio, e uma história familiar
de resposta ao lítio ou de transtorno bipolar (Bowden ,1995;
Ketter e Wang, 2002). A resposta pode demorar de duas a 4 semanas e
está associada, como já vimos, a valores séricos que devem se situar,
para o lítio, entre entre 1,0 e 1,2 mEq/l, na fase aguda.
Se associado ao quadro de mania existe inquietude ou insônia
intensas, pode-se associar benzodiazepínicos potentes como o
c10nazepam (Bowden, 1998).
Se ocorrerem sintomas psicóticos, agitação psicomotora ou
agressividade, são utilizados antipsicóticos: haloperidol,
risperidona ou a olanzapina. Os novos antipsicóticos eventualmente
estão sendo propostos como terapia isolada nos episódios maníacos
agudos (risperidona, olanzapina, ziprazidona) (Lakshmi, 2002, WGBD
2002).
5.2 - Ciclagem rápida
A ciclagem rápida é definida como a ocorrência de 4 ou mais
episódios durante um ano, e é comum com o uso prolongado do lítio.
A resposta, neste quadro, é mais favorável quando são utilizados o
ácido valpróico e a carbamazepina (Bowden e cols., 1994, Bowden e
cols., 1995; Calabrese e cols., 1992, McElroy e cols., 1988).
5.3 - Episódio misto
A resposta ao lítio de episódios mistos é pobre. Por este motivo o
ácido valpróico tem sido a droga preferida (Freeman et ai. 1992;
Swann et aI. 1997).
Se houver inquietude ou insônia intensas, pode-se associar o
c1onazepam, e se o paciente apresenta também sintomas psicóticos,
associa-se antipsicóticos, como no episódio maníaco.
5.4 - Episódio depressivo
O lítio tem sido usado na depressão bipolar, mas nem sempre é
eficaz. Caso não haja resposta e ele esteja sendo utilizado nas
doses máximas recomendadas, a alternativa é associar um
antidepressivo: bupropriona ou ISRS (paroxetina, citalopram) que,
em princípio, tenderiam a provocar menos viradas maníacas, do que os
tricíclicos, mantendo-se o antidepressivo pelo menor tempo
possível.
Uma alternativa é o uso da lamotrigina (Calabrese, et aI. 1999;
WGBD, 2002).
6 - Terapia de manutenção e prevenção de recaídas
o THB é um transtorno crônico com alto índice de recorrências. A
taxa de recaída após um episódio de mania aguda com o uso de
lítio situa-se em torno de 34°10, e com o placebo, em torno
de 81% (Goodwin e Jamison, 1990).
Depois de um primeiro episódio, com remissão completa dos
sintomas recomenda-se o uso do lítio por pelo menos 6 meses,
mantendo a litemia entre 0,6 a 0,8 mEq/l, pois este é o período de
maior risco de recaídas, (Berghõfer e cols., 1996; Vestergaard e cols.,
1998; Tondo et aI. 1998).
Se o primeiro episódio de mania for bastante grave, pSicóticoou causar
importante ruptura na vida do paciente, ou se for seguido de
ciclotimla, o tratamento de manutenção deve ser bastante longo,
podendo durar de até 4 anos, ou até mais. Uma alternativa ao lítio é o
ácido valpróico. A eficácia da carbamazepina em prevenir recaídas não
está bem estabelecida (WGBD, 2002).
Em pacientes refratários pode-se usar uma combinação de
estabilizadores de humor usualmente um anticonvulsivante com o lítio;
pode-se ainda acrescentar um antipsicótico, e eventualmente até a clozapina.
Benzodiazepínicos (Rivotril, Diazepan,
Lexotam, Frontal e outros)
i
- - ~
Os tranquilizantes têm sido usados há milênios. O primeiro deles, e que continua a ser
consumido, é o álcool. Atualmente, cada vez mais, diversos outros calmantes são
lançados no mercado para alegria dos consumidores aflitos. Uma estatística da
Organização Mundial de Saúde, publicada há alguns anos, mostrou um consumo anual
de 500 mílhões de diferentes psicotrópicos no Brasil. Desses, 70% eram ansiolíticos,
ou seja, medicamentos (geralmente benzodiazepínicos) para diminuir a ansiedade,
apreensão, tensão ou medo. Muitas pessoas só dormem após tomarem seu sedativo
preferido e, para suportar o dia desagradável que virá, ingerem mais outro calmante
diurno. Alguns usam os tranquilizantes para viajar de avião, dançar, namorar, transar,
fazer provas, dar aulas, casar, isto é, as atividades que podem acarretar certo grau de
intranquilidade.
Leo Stembach, acidentalmente, descobriu em 1955 o primeiro benzodiazepínico,
denominado Clordiazepóxído (Librium). Logo depois, em 1963, foi produzido e
comercializado o Diazepam (Valium). Seu uso se espalhou rapidamente por todo o
mundo.
Os benzodiazepínicos, fusão de benzeno com um anel diazepínico, atuam aumentando o
efeito do neurotransmissor natural (congênito), o "ácido gama-aminobutírico" (GABA).
Portanto, os benzodiazepínicos aumentam (potencializam) efeitos já existentes no
homem e em outros animais. Estas substâncias químicas funcionam como inibidoras;
atenuam as reações químicas provocadoras da ansiedade. Os benzodiazepínicos seriam,
assim, agonistas (fortalecedores) do sistema GABA.
Ultimamente as pesquisas têm indicado a existência de receptores específicos para os
benzodiazepínicos no SNC, sugerindo a existência de substâncias endógenas muito
parecidas com os benzodiazepínicos. Tais substâncias seriam uma espécie de
"benzodiazepínicos naturais", ou mais precisamente, de "ansiolíticos naturais".
Funções dos Benzodiazepínicos
Os benzodiazepínicos produzem cinco efeitos principais no organismo: sedatívos,
hipnóticos, ansiolíticos, relaxantes musculares e anticonvulsivantes. Os efeitos
descritos são diferentes conforme o benzodiazepínico, entretanto, as respostas citadas
estão presentes em todos os eles. Por exemplo, o Midazolam (Dormonid),
Flurazepam (Dalmadorm) e Flunitrazepam (Rohypnol) são benzodiazepínicos com
propriedadeseminentemente sedativo-hipnóticas; Eles são usados, também no preparo
de pequenas cirurgias e exames laboratoriais. Por outro lado, o Alprazolam (Frontal)
tem uma ação mais ansiolítica e menos sedativa.
As propriedades descritas acima tomam os benzodiazepínicos úteis no tratamento da
ansiedade, insônia, agitação, apreensões, espasmos musculares, abstinência do álcool e
como pré-medicação nos procedimentos médicos ou odontológicos.
Alguns benzodiazepínicos (entre eles o Rivotril) são também usados nas crises
mioclônicas (contrações musculares súbitas e involuntárias), ausências (perda transitória
de consciência), crises convulsivas tônico-clônicas e ainda, no tratamento da Doença do
Pânico.
Na maioria das vezes o benzodiazepínico é administrado por via oral, no entanto, ele
também pode ser dado por via intravenosa, intramuscular ou retal. Atenção: o pico do
efeito (ponto máximo da concentração sanguínea) do é alcançada mais rapidamente
quando a via de administração for oral e não intramuscular. Assim sendo, havendo
necessidade de rapidez, a via oral ou endovenosa é preferível à intramuscular.
Duração das ações dos Benzodiazepínicos
Os diferentes benzodiazepinicos existentes, Clordiazepóxido (Librium, Psicossedin);
Diazepan (Valium, etc.); Clonazepam (Rivotril, etc.); Bromazepam (Lexotam, etc.);
Alprazolan (Frontal e etc.); Lorazepam (Lorax, etc.); Cloxazolan, (Olcadil) e
outros, são classificados como sendo de curto, médio e longo prazo quanto ao tempo
que permanecem fazendo efeito (agindo) no organismo. Apoiados na duração do tempo
de ação, pode-se deduzir que os benzodiazepínicos de tempo médio são os mais
indicados para tratar a insônia. Já os benzodiazepinicos de duração maior são
recomendados para o tratamento da Ansiedade Generalizada.
Efeitos colaterais
O novo grupo de drogas, inicialmente recebida com otimismo pela profissão médica,
aos poucos produziu preocupações, em particular, o risco de dependência que se
tornou evidente na década de 1980. Embora os antidepressivos com propriedades
ansioliticas foram introduzidos, e existe uma crescente consciência dos efeitos adversos
dos benzodiazepínicos, eles continuam a ser usados de forma exagerada e trivial para
aliviar qualquer ansiedade.
Os efeitos colaterais mais comuns dos benzodiazepínicos estão relacionados à sua ação
sedativa e relaxante muscular, variando de indivíduo para indivíduo. A sedação
produz a depressão, sonolência, tonturas, diminuição da atenção e concentração. A
falta de coordenação muscular pode resultar em quedas e lesões, especialmente entre
os idosos, além da dificuldade para andar. A diminuição da libido e dificuldade em
ter ereção é um efeito colateral comum. A desinibição pode surgir levando a pessoa a
ter uma conduta social inconveniente. A hipotensão e a respiração reprimida podem
ser encontrada após o uso intravenoso. Efeitos colaterais menos comuns incluem
náuseas e alterações do apetite, visão borrada, confusão, euforia,
despersonalização e pesadelos. Casos de toxicidade hepática têm sido descritos, mas
são raros.
Efeitos a longo prazo
Efeitos adversos tardios produzidos pelos benzodiazepínicos incluem uma deterioração
geral da saúde mental e física que tendem a aumentar com o tempo. Nem todos,
porém, enfrentam problemas com o uso a longo prazo. Os efeitos adversos podem
incluir também o comprometimento cognitivo, bem como os problemas afetivos e
comportamentais: agitação, dificuldade em pensar de forma construtiva, perda do
desejo sexual, agorafobia e fobia social, ansiedade, depressão maior, perda de
interesse em atividades de lazer e incapacidade de sentir ou de expressar as
emoções. Além disso, pode ocorrer uma percepção alterada de si, do ambiente e nas
relações sociais.
Uso e abuso dos benzodiazepínicos
Os benzodiazepínicos são comumente utilizados abusivamente e tomado em
combinação com outras drogas de abuso. Em geral, os benzodiazepínicos são seguros e
eficazes durante poucos dias, apesar dos prejuízos cognitivos e comportamentais, tais
como a agressão e desinibição que podem ocorrer ocasionalmente.
Os benzodiazepínicos tomados em overdoses podem causar inconsciência perigosa e
profunda. No entanto, eles são muito menos tóxicos que seus antecessores, os
barbitúricos (Gardenal, etc.). A morte raramente resulta quando um benzodiazepínico
é a única droga tomada. Ele, junto a outros depressores do sistema nervoso central
(álcool e opiáceos), gera um aumento da toxicidade.
Os benzodiazepínicos provocaram uma rustória original. Eles foram os responsáveis
pelo maior número de ações contra os fabricantes de medicamentos no Reino Unido, A
disputa envolveu cerca de 14.000 pacientes e 1.800 escritórios de advocacia. A alegação
básica foi a de que os fabricantes sabiam do potencial de dependência, mas,
intencionalmente, não forneceram essa informação aos médicos. Enquanto isto, 117
médicos de clínica geral e 50 autoridades de saúde foram processados pelos pacientes
supostamente atingidos pelo efeito indesejado dos benzodiazepínicos, isto é, a
dependência e a dificil retirada do ansiolítico. Alastrou-se o sistema: alguns médicos
passaram a exigir um formulário de consentimento assinado pelos clientes. Além disso,
os médicos decidiram, antes de iniciar o tratamento, advertir seus pacientes dos
possíveis riscos de dependência e da complicada retirada. Entretanto o processo judicial
contra os fabricantes do remédio deu em nada.
Idosos e os benzodiazepínicos
Os efeitos adversos dos benzodiazepínicos são aumentados e os beneficios são
diminuídos nos idosos. Os efeitos indesejáveis sobre a cognição neles podem ser
confundidos e tratados como resultante da velhice ou de demência (Alzheimer e
outras).
Assim, os beneficios dos benzodiazepínicos são menores, e os riscos, maiores nos
idosos. Os idosos têm o risco de aumentar a dependência e ficarem mais sensíveis aos
efeitos adversos, tais como problemas de memóría, sedação diurna, dificuldade de
coordenação motora e aumento do risco de acidentes automobilísticos e quedas. O
efeito a longo prazo dos benzodiazepínicos e a dependência deles em idosos pode
assemelhar-se à demência, depressão ou sindromes de ansiedade e, progressivamente
piorar ao longo do tempo.
Os benzodiazepínicos devem ser prescritos aos idosos com cuidado, em doses baixas e
por um curto período de tempo. Os benzodiazepínicos de vida curta ou intermediaria
são os preferíveis para os idosos, como Oxazepam e Temazepam. Os
benzodiazepínicos de alta potência Alprazolam e Triazolam e os benzodiazepínicos de
longa duração não são recomendados para os idosos devido ao aumento dos efeitos
adversos. O uso a longo prazo dos benzodiazepínicos tem sido associado ao aumento do
risco de comprometimento cognitivo. Mas sua relação com a demência permanece
inconclusiva. Os benzodiazepínicos são prescritos, às vezes, para tratar os sintomas
comportarnentais das demências. No entanto, à semelhança dos antidepressivos, eles
não só têm pouca eficácia, como também podem piorar a demência.
Antidepressivos
São drogas que aumentam o tônus psíquíco melhorando o humor
e, conseqüentemente, melhorando o conforto emocional e o
desempenho de maneira global.
I Depressão I Farmacologia I
Os antidepressivos são drogas que aumentam o tônus psíquico melhorando o humor e,
conseqüentemente, melhorando o conforto emocional e o desempenho de maneira
global. Acredita-se que o efeito antidepressivo se dê às custas de um aumento da
disponibilidade de neurotransmissores no SNC, notadamente da serotonina (5-HT), da
noradrenalina ou norepinefrima (NE) e da dopamina (DA), juntamente com a
diminuição no número dos neuroreceptores e aumento de sua sensibilidade. Ao
bloquearem receptores 5HT2 (da serotonina) os antidepressivos também funcionam
como anti enxaqueca.
O aumento de neurotransmissores na fenda sináptica se dá através do bloqueio da
recaptação da noradrenalina e da serotonina no neurôniopré-sináptico ou ainda, através
da inibição da Monoaminaoxidase (MAO), que é a enzima responsável pela inativação
destes neurotransmissores.
Será, portanto, nos sistemas noradrenérgico o serotoninérgico do Sistema Límbico o
local de ação das drogas anti depressivas empregadas na terapia dos transtornos da
afetividade.
Dil'idilldo os (lJlfidepressil'Os em 4 grupos:
I - Antidepressivos Tricíclicos (ADT)
2 - Inibidores da Monoaminaoxidase
(IMAO)
3 - Inibid. Seletivos de Recap. da
Serotonina
4 - Antide ressivos Ati icos
Antidepressivos Tricíclicos (ADT)
O local de ação dos ADT é no Siste11Ul Limbico aumentando a NE e a 5HT na fenda
sináptica. Este aumento da disponibilidade dos neurotransmissores na fenda sináptica é
conseguido através da inibição na recaptação destas aminas pelos receptores pré-
sinápticos.
Há também, com o uso prolongado dos ADT, uma diminuição do número de receptores
pré-sinápticos do tipo Alfa-2, cuja estimulação do tipo feedback inibiria a liberação de
NE. Desta forma, quanto menor o número destes receptores, menor seria sua
estimulação e, conseqüentemente, mais NE seria liberada na fenda. Portanto, dois
mecanismos relacionados à recaptação; um inibindo diretamente a recaptação e outro
diminuindo o número dos receptores.
Em relação à farmacocinética dos ADT, é muito importante saber que o período de
latência para a obtenção dos resultados terapêuticos é em tomo de 3-4 semanas.
Normalmente os resultados terapêuticos são iniciados após um periodo mínimo de 15
dias de utilização da droga e, não raro, podendo chegar até 30 dias. Os ADT são
potentes anticolinérgicos e, por esta característica, justificam-se alguns de seus efeitos
colaterais.
Infelizmente, enquanto os efeitos terapêuticos exigem um longo periodo de latência, o
mesmo não acontece com os efeitos colaterais. Estes aparecem imediatamente após a
ingestão da droga e são responsáveis pelo grande número de pacientes que abandonam o
tratamento antes dos resultados desejados. Vem daí a importância da orientação ao
paciente.
A - Efeitos Colaterais
1-Oftalmológicos
Pode-se observar com certa freqüência alguma dificuldade de acomodação visual
dependendo da dose do ADT, fato que não é tão importante a ponto de obrigar uma
interrupção no tratamento.
Midriase (dilatação da pupila) também é uma ocorrência que pode ser observada,
tratando-se de uma conseqüência dos efeitos anticolinérgicos dos ADT.
2 - Gastrintestinais
Secura na boca ocorre em quase 100% dos pacientes em doses terapêuticas dos ADT.
Embora incômoda, esse sintoma pode perfeitamente ser suportável e em casos mais
severos podemos ter como conseqüência gengivite e mesmo glossite: Constipação
intestinal também acontece em quase 100% das vezes e é resolvido com a mudança no
hábito alimentar ou com a utilização de laxantes.
3- Cardiocirculatórios
Os ADT podem provocar, principalmente no início do tratamento, um aumento na
freqüência cardíaca, mas as taquicardias importantes são de ocorrência rara. Embora
tenha havido grandes preocupações no passado em relação ao potencial disritmico dos
ADT, na realidade, hoje se constata que podem ter uma atuação até antiarritmica,
principalmente quando a arritmia é conseqüência de problemas emocionais.
Outro efeito circulatório que pode molestar o paciente é a ocorrência de hipotensão
postural, também perfeitamente suportável e que não exige mudança na posologia.
4 - Endocrinológico
Alguns trabalhos apontam um aumento nos níveis de prolactina e, paradoxalmente,
outros autores demonstram diminuição e outros ainda, níveis inalterados. A mesma
disparidade encontramos em relação aos trabalhos sobre alterações dos hormônios
teroideanos.
Em relação ao eixo hipójise-suprarenal também não há nada conclusivo. A maioria dos
autores concorda em que não há alterações neste sistema. Entretanto, parece ser
relevante o aumento nos níveis de hormônio do crescimento com o uso de desipramina,
um metabólito da imipramina.
5 - Geniturinário
A retenção urinária pode ser observada, principalmente, em pacientes homens e
portadores de adenoma de próstata. Embora deva ser dado mais atenção a estes
pacientes, tal ocorrência não é contra-indicação absoluta ao uso dos ADT. Com muita
freqüência encontramos disúria em ambos os sexos. Na esfera sexual podemos ter uma
diminuição da libido, retardamento do orgasmo e mais raramente, anorgasmia (em
ambos sexos).
Como freqüentemente na depressão a libido já se encontra diminuída ou até abolida,
com a melhora do quadro afetivo pelos ADT o paciente notar comumente uma melhora
desta função, ao contrário do que poderíamos esperar se considerarmos apenas os
efeitos colaterais.
6 - Sistema Nervoso Central
A sedação inicial e sonolência são encontradas no início do tratamento, diminuindo
sensivelmente após os 6 primeiros dias. Em doses terapêutícas a insônia, agitação e
aumento da ansiedade não são comuns de se observar.
Em pacientes mais idosos podemos encontrar a chamada "sÍndrome anticolinérgica
central" com agitação, confusão mental, delírios e alucinações. Daí consíderar-se a
utilização de doses menores em tais pacientes. Em pessoas predispostas podem ocorrer
convulsões do tipo generalízadas devído ao fato dos ADT diminuírem o limiar
convulsígeno.
7 - Alterações Gerais
Tremores finos das mãos são observados com certa freqüência e respondem muito bem
aos betabloqueadores (propranolol). Sudorese excessiva pode também incomodar o
paciente mas não necessita cuidado especial.
É comum um ganho de peso e, às vezes, os pacientes referem impulso para comer doce.
Apesar disso os estudos controlados sobre o metabolismo dos glicídios não revelam
maiores explicações.
C - Intoxicação
Sinais de intoxicação começam a aparecer quando a ingestão de ADT ultrapassa 500
mg/dia, porém, a dose letal e maior que isso: varia entre 1.800 e 2.500 mg (a dose
terapêutica é de 75-150 mg/dia). Na intoxicação por ADT podemos encontrar agitação
ou sedação, midrÍase, taquicardia, convulsões generalizadas, perda da consciência,
depressão respiratória, arritmia cardíaca, parada cardíaca e morte.
Tendo em vista a grande afinidade protéica dos ADT, sua eliminação por diálise ou
diurese é muito dificil. Nos casos de intoxicação está indicado o uso de
anticolenesterásicos (Prostigmina IM ou EV) e medidas de sustentação geral.
D - Indicações
Os ADT, em geral, estão indicados para tratamento dos estados depressivos de etiologia
diversa: depressão associada com esquizofrenia e distúrbios de personalidade,
síndromes depressivas senis ou pré-senis, distimia, depressão de natureza reativa,
neurótica ou psicopática, síndromes obsessivo-compulsivas, fobias e ataques de pânico,
estados dolorosos crônicos, enurese noturna (a partir dos 5 anos e com prévia exclusão
de causas orgânicas).
A Amitriptilina (Tryptanol@, Amytril@) está mais indicada também para os casos de
ansiedade associados com depressão, Depressão com sinais vegetativos, Dor
neurogênica, Anorexia e nos casos de dor crônica grave (câncer, doenças reumáticas,
nevralgia pós-herpética, neuropatia pós-traumática ou diabética).
A Maprotilina (Ludiomil@), embora seja descrito pelo fabricante como tetracíclico, não
se justifica uma abordagem em separado dos tricíclicos. Tem melhor indicação na
depressão de inicio tardio (involutiva ou senil), depressão na menopausa e na depressão
por exaustão (esgotamento).
Alguns autores indicam a maprotilina para os casos de Depressão Mascarada
(denominação antiga da Depressão Atípica com Sintomas Somáticos). Também é útil na
depressão com ansiedade subjacente, devido sua capacidade sedativa (como a
Amitriptilina).
A Nortriptilina é um antidepressivo tricíclico cujo mecanismo de ação é desconhecido.
Inibe a ação de certos neurotransmissores, como a histamina, a serotonina e a
acetilcolina, e aumenta o efeito pressor da noradrenalina, mas bloqueia o da
fenetilamina.
A indicação mais habitual paraa nortriptilina é para as síndromes depressivas de
diversas etiologias; a depressão endógena parece responder melhor que outros estados
depressivos. Depressão reativa, neurose reativa, neurose depressiva, coadjuvante da
terapêutica hormonal na síndrome do climatério, arritmia ventricular, incontinência
urinária.
o local de ação dos antideprcllsivos é no Sistema Lúnbico
aumentando a NE c a SRT na fcnda slnâptica. Este
aumento da disponibilidade dos ncurotransmissores na
fcnda sináptica é conseguido atm\'és da inibição na
recaptllflJo destas aminas pelos receptores pre-slnápticos.
o aumento de neurotransmissores na fenda sináptlca se
dá através do hloqlleio da recaptaçlio da NE e da 511Tno
neurônio pre-sináptico (neurônio 1 do exemplo) ou ainda,
através da inibição da Monoaminaoxidase (MAO) que é a
enzima responsá\'cl pela inativação destes
neurotransmissores.
recaptaçllo
Inibidores Seletivos de Recaptação da Serotonina (ISRS)
O efeito antidepressivo dos ISRS parece ser conseqüência do bloqueio seletivo da
recaptação da serotonina (5-HT). Afluoxetina foi o primeiro representante dessa
classe de anti depressivos e ela tem um metabólito ativo, a norfluoxetina. Esse
metabólito é o ISRS que se elimina mais lentamente do organismo.
As doses dos ISRS, seja a fluvoxamina, sertralina, paroxetina, fluoxetina ou outros,
devem ser individualizadas para cada paciente. A incidência de efeitos colaterais
anticolinérgicos, antihistamínicos e alfa-bloqueantes, assim como o risco de
soperdosagem é menor nos ISRS que nos chamados antidepressivos tricíclicos (ADT).
Estes últimos, causam mais efeitos colaterais que os ISRS, mais intolerância digestiva
(até 21 % dos pacientes podem experimentar náuseas, anorexia, boca seca), sudorese
excessiva, temores, ansiedade, insônia.
Por outro lado, a fluoxetina tem se associado a alguns casos de acatisia, especialmente
quando a dose é muito alta, e a estimulação de SNC parece maior com a fluoxetina que
com outros ISRS. A fluvoxamina também parece produzir mais intolerância digestiva,
sedação e interações farmacológicas que outros ISRS. A paroxetina origina mais
sedação (também a fluvoxamina), efeitos anticolinérgicos e extrapirarnidais que outros
ISRS. Tem-se relatado sintomas de abstinência com a supressão brusca do tratamento
com a paroxetina e com a venlafaxima.
A "'TI DEPll ESSI VOS ISllS
Nome Quinuco Nome Comercial
Fluoxetina Prozac, Daforim, Deprax, Fluxene,
Nortec, Verotina
Nefazodona Serzone
Paroxetina Aropax, Cebrilim, Pondera,
Beneoax
Sertralina Zoloft, Tolrest, Novativ, Assert
Citalopram Cipramil, Procimax, Cittá
Indicações
Os ISRS estão indicados para o tratamento dos Transtornos Depressivos, Transtorno
obsessivo-compulsivo (TOC), Transtorno do Pânico, Transtornos Fóbico-Ansiosos,
neuropatia diabética, dor de cabeça tensional crónica e Transtornos Alimentares.
Nos casos de Depressão Grave com Sintomas Psicóticos, alguns fabricantes de ISRS
não recomendam essas drogas, como é o caso, por exemplo, da orientação da
Nafazodona (Serzone@). Outros, como é o caso da Paroxetina (Aropax@),já
preconizam-na também para Episódios Depressivos maiores ou severos.
Outros, como é o caso do Citalopram (Cipramil@,Procimax@, etc), recomendam a
substÂncia para o tratamento das depressões e do abuso do álcool.
Precauções
Ajluoxelina tem ação anorexígena com uma discreta redução do peso corporal durante
seu uso. Nos pacientes sensíveis pode ocorrer rash cutâneo, urticária, incluindo febre,
leucocitose e artralgias, edema. Esses sintomas de hipersensibilidade são extremamente
raros.
Antidepressivos Atfpicos
São os anti depressivos que não se caracterizam como Tricíclicos, como ISRS e nem
como Inibidores da MonoAminaOxidase (IMAOs). Alguns deles aumentam a
transmissão noradrenérgica através do antagonismo de receptores a2 (pré-sinápticos) no
Sistema Nervoso Central, ao mesmo tempo em que modulam a função central da
serotonina por interação com os receptores 5-HT2 e 5-HT3, como é o caso da
Mirlazapina. A atividade antagonista nos receptores histaminérgicos Hl da Mirtazapina
é responsável por seus efeitos sedativos, embora esteja praticamente desprovida de
atividade anticolinérgica.
ANTIDEPRESSIVOS ATíPICOS
Nome Comercial
Luvox
Tolvon
Remeron
Prolift
Stablon
Donarem
Efexor
C baita
Welbutrin, Zetron, Bu
Lexa ro
Outros atípicos são inibi dores da recaptação de Serotonina e Norepinefrina, alguns
inibindo também, a recaptação de dopamina. É o caso da Venlajaxina, da Mirtazapina.
Algumas dessas drogas também costumam reduzir a sensibilidade dos receptores beta-
adrenérgicos, inclusive após administração aguda, o que pode sugerir um início de
efeito clínico mais rápido. Também estão aqui os inibidores da recaptação da
Norepinefrina (Noradrenalina), como é o caso da Riboxetina.
Alguns atípicos, como é o caso da Tianeptina, embora sejam serotoninérgicos, não
inibem a recaptação da Serotonina no neurônio pré-sináptico mas, induzem sua
recaptação pelos neurônios da córtex, do hipocampo e do Sistema Límbico.
Amineptina, outro atípico, é uma molécula derivada dos tricíclicos mas seu mecanismo
de ação é essencialmente dopaminérgico, enquanto que os outros anti depressivos
tricíclicos são essencialmente noradrenérgicos e serotoninérgicos. As melhoras
sintomáticas podemo ser observadas a partir do 3° ao 5° dias e sobre o sono REM a
partir do 20° dia de tratamento em posologia suficiente.
Antidepressivos IMAOs
Os chamados anti depressivos lnibidores da Monoamina Oxidase (1MA0) promovem o
aumento da disponibilidade da serotonina através da inibição dessa enzima responsável
pela degradação desse neurotransmissor intracelular.
A monoaminoxidase (MAO), é uma enzima envolvida no metabolismo da serotonina e
dos neurotransmissores catecolaminérgicos, tais como adrenalina, noradrenalina e
dopamina. Os antidepressivos IMAOs são inibidores da MAO e, havendo uma redução
na atividade MAO, produz-se um aumento da concentração destes neurotransmissores
nos locais de armazenamento, em todo o SNC ou no sistema nervoso simpático.
Acredita-se que a ação anti depressiva dos 1MA0s se correlacione também, e
principalmente, com alterações nas características dos neuroreceptores, alterações
essas no número e na sensibilidade desses receptores, mais até do que com o bloqueio
da recaptação sináptica dos neurotransmissores, propriamente dita. Isso explicaria o
atraso de 2 a 4 semanas na resposta terapêutica.
Químico
Tranilcioromina Pamate, Stelaoar
Moclobemida Aurorix ,
Selegilina Elepril, Jumexil
Indicações para Antidepressivos
As indicações para o uso dos antidepressivos vêem, progressivamente, sofrendo
ampliação, de acordo com o melhor entendimento sobre a participação dos elementos
emocionais em outros transtornos médicos, além da própria depressão.
A própria manifestação clínica polimórfica da depressão já recomenda o uso desses
medicamentos para os casos onde essa alteração afetiva se manifesta atipicamente.
Indicações FornulÍs
• Estados Depressivos
• Estados Ansiosos (pânico ...)
• Estados Fóbicos
• Estados Obsessivo-Compulsivos
• Anorexia
• Bulimia
Segundas Indicações
• Estados Hipercinéticos
• Somatizações
• Ejaculação Precoce
• Doenças Psicossomáticas
• Enxaqueca
• Dores NE urogênicas
Para ilustrar o manejo com antidepressivos, poderíamos didaticamente compará-los com
o os antialérgicos; não importa se a manifestação da alergia se dá através de rinite,
bronquite, sinusite, urticária, dermatite, etc. Para todos esses casos, tendo como base da
patologia uma reação alérgica, e~tariam indicados antialérgicos indistintamente.
Hoje nós sabemos que uma série de manifestações emocionais teria uma base
depressiva, portanto, objetos do tratamento com anti depressivos; é o caso, por exemplo,
da Síndrome do Pânico, Trastorno Obsessivo-Compulsivo, etc. Nesses casos o próprio
paciente pode não se sentir clinicamente deprimido maso afeto depressivo (inseguro e
pessimista) estaria na base da manifestação ansiosa.
ANTICONVULSIV ANTES
Os anticonvulsivantes são medicamentos usados contra a convulsão. Na
verdade, vamos fazer uma diferenciação do que é a epilepsia e o que é a convulsão,
porque muitos destes medicamentos que vamos estudar hoje, não são usados para
abolir uma convulsão, mas sim uma epilepsia que nem sempre é uma convulsão.
A EPILEPSIA é uma das doenças neurológicas mais comuns. Ela afeta
aproximadamente 1:200 pessoas e se caracteriza pela presença, no SNC, de um
grupamento de neurônios alterados em vários aspectos da sua fisiologia (canal iônico,
transportadores de íons, impulsos inibítórios). Então, este representaria o que
chamamos de FOCO EPILEPTÓGENO e este foco nada mais é do que um
grupamento pequeno de neurônios que gera a epilepsia.
Este foco epileptógeno, como já dito, se caracteriza por um grupamento
pequeno de neurônios que disparam com freqüência 100 a 200 vezes maiores do que
no nosso SNC. Então, isso acarreta obviamente uma sintomatologia e, esta é o que
denominamos epilepsia.
O paciente com epilepsia se caracteriza por ter crises que são fenômenos
recorrentes, ou seja, ele tem cronicamente estes episódios e, no período entre as
crises, ele pode se apresentar muito próximo do normal ou até normal.
Para uma pessoa ser considerada portadora da epilepsia, é necessário que ela
tenha crises recorrentes, ou seja, que ela tenha uma grande probabilidade de ter outra
em outro mês, no mesmo mês, ou até no mesmo dia. Onde existe a característica da
cronicidade podemos intervir farmacologicamente, sempre na tentativa de dimínuir ou
de impedir o aparecimento dessas crises.
Toda epilepsia se manifesta clinicamente com uma convulsão. Dessa forma eu
posso dizer que toda epilepsia é uma convulsão? Não, porque muitas vezes a
manifestação clínica desta epilepsia vai depender do local onde o foco epileptógeno se
encontra. Muitas vezes, este foco fica perto da área motora e, quando isso acontece, o
paciente tem a clássica manifestação convulsiva. A manifestação convulsiva pode ser:
-+ TÔnicas: Aquela na qual vai haver predomínio do espasmo na musculatura;
-+ CIÔnicas: Aquela na qual haverá abalo muscular como fator predominante.
Abalos motores estão sempre presentes no que nós chamamos de convulsão. No
entanto, às vezes, a epilepsia é uma crise de ausência. O paciente tem um
desligamento do meio, não tendo nenhuma manifestação motora. Ele não tem
convulsão. Neste caso, a epilepsia pode ser: sensorial, o paciente pode ver uma luz;
pode sentir um cheiro; ele pode ter manifestações que serão vistas a seguir que não
são convulsivas. Logo, nem toda epilepsia é convulsão.
Todo paciente com convulsão tem que ser tratado. Eu não quero saber se ele é
epilético ou não, se ele usa drogas ou tenha qualquer outro fator que leve a
convulsôes.
O anticonvulsivante emergencial, aquele que administramos na veia com a
finalidade de cortar, de fazer cessar a crise convulsiva, ele tem que ter caracteristicas
próprias, uma delas é a de serem capazes de bloquear qualquer tipo de convulsão
independente da etiologia, ou seja, se o paciente tem uma convulsão porque está com
febre.
Como estes medicamentos trabalham?
Eles aumentam o GABA, de várias maneiras, porque o GABA é um
neurotransmissor inibitório. Eles bloqueiam o glutamato, alteram a condutância ao
sódio e alteram a condutância ao cálcio. Então, basicamente, existem estes
mecanismos de ação. Logo, concluí-se que estamos trabalhando não no foco e sim no
tecido normal. Então, vamos ter efeitos colaterais. Por exemplo: se eu potencializo o
GABA, eu vou conseqüentemente ter sonolência, ter sedação porque eu estou
diminuindo a excitabilidade perifocal. O ideal seria um medicamento que conseguisse
de uma certa maneira bloquear a atividade alta, sem bloquear a atividade da atividade
normal.
1- Bloqueio dos Canais de Na+ voltagem dependentes
Aumentou o tempo de inativação do canal de sódio bloqueando a descarga
excessiva. Um medicamento que só atue por este mecanismo ele não dá sonolência.
É o caso da CARBAMAZEPINA, FENTOíNA, porque não há interferência nas
descargas normais. S6 com as anormais, s6 a alta freqüência é comprometida.
TOPIRAMATO, que é um anticonvulsivante novo, que atua por este mecanismo, foi
introduzido não tem nem 2 anos, é um mecanismo bem interessante pq pode-se
manter o paciente acordado. Imaginem um jovem tomando fenobarbital, ele não pode
dirigir, não pode estudar. Esse anticonvulsivante inviabiliza a vida normal deste
paciente. Se ele atua por este mecanismo, ele permite que o paciente tenha uma vida
normal. Ele s6 impede a crise. Este mecanismo tem sido muito valorizado.
2 - Bloqueio dos canais de Ca++
3 - Bloqueio do efeito excitatório do glutamato
4 - Potencialização do efeito inibitório mediado pelo GABA
Os anticonvulsivantes mais antigos que conhecemos são os
BENZODIAZEPíNICOS e o FENOBARBITAL. Vamos ver que há os que atuam
potencializando pré-sinapticamente, aumentando a liberação de GABA ~ Para isso
temos a GABAPENTINA e o pr6prio FELBAMATO.
08S: Olha como o felbamato pode ter múltiplos mecanismos de ação. Ele pode atuar
no glutamato, no pr6prio GABA, atuar na corrente de cálcio. Quanto mais mecanismos
eles tiverem, mais tipos de epilepsia eles abrangem.
Diminuição do metabolismo, aumentando GABA 7 VALPROATO,
VIGABATRINA;
Bloqueando a captação neuronal, quer dizer o GABA permanece mais tempo
na fenda sináptica, fazendo efeito 7 TIAGABINA;
Potencialização p6s-sináptica do GABA ~ o receptor GABA-A, é aquele
acoplado ao canal de cloro. Então, atuando ali o FENOBARBITAL, potencializa o
efeito do GABA, aumentando o tempo de abertura do canal de cloro. Já os
BENZODIAZEPINICOS aumentam a afinidade do GABA pelo seu receptor.
ANTIPSICÓTICOS OU AGENTES NEUROLÉPTICOS
INTRODUÇÃO:
São drogas utilizadas no tratamento dos transtornos psicóticos onde se incluem: a
esquizofrenia, transtorno psicótico induzido por drogas (anfetaminas, cocaína, levodopa,
apomorfina e bromocriptina ...), distúrbio afetivo bipolar (síndrome maníaco-
depressiva), transtornos cognitivos, mal de Alzheimer, etc. A c1orpromazina tomou-se
disponível em 1955 USA, sendo um grande avanço no tratamento dessa patologia. Se
não fosse os antipsicóticos os hospitais psiquiátricos teriam cerca de 10 vezes mais
pacientes em tratamento, mas infelizmente os antipsic6ticos não fazem mais que aliviar
a intensidade dos sintomas esquizofrênicos, sendo incapazes de curar.
ESQUIZOFRENIA:
A esquizofrenia é um dos transtornos psicóticos maís importantes, afetando 10% da
população mundial. A doença, geralmente, se manifesta durante a puberdade, sendo
crônica e incapacitante. As psicoses descrevem distúrbios psiquiátricos graves,
geralmente de origem desconhecida, portanto funcionais, nos quais são encontrados,
além dos distúrbios do comportamento, incapacidade de pensar coerentemente e de
compreender a realidade. A orientação e a memória estão conservadas, apesar do
comprometimento do pensamento, das emoções e do comportamento. A causa da
esquizofrenia ainda é indefinida, mas envolve uma combinação de fatores genéticos e
ambientais, podendo variar de uma programação genética predeterminada de destruição
neuronal ou sináptica, passando por lesões fetais por anoxia, infecção virótica, toxinas
ou inanição materna o que irá se refletir numa anormalidade bioquímica fundamental.
As principais características clínicas da doença são as seguintes:
Sintomas positivos:
• Delírios (falsas interpretações de percepções ou experiências);
• Alucinações (presença de vozes alucinatórias - vozes que acusam, culpam ou
ameaçam com punição - visões, relato de alucinações táteis, gustativas e
auditivas);
• Distúrbios do pensamento;
• Agitação;
• Discurso desorganizado (exageros na linguagem e na comunicação);
• Comportamento desorganizado com agitação oucatatonia (imóvel).
Sintomas agressivos e hostis: sobrepõe-se aos sintomas positivos, mas enfatizam
especificamente problemas no controle de impulsos.
• Hostilidade declarada (abusos verbais e fisicos)
• Automutilação;
• Suicídio;
• Abusos sexuais.
Sintomas negativos:
• Afeto embotado (isolamento)
• Retraimento social
• Dificuldade do pensamento abstrato;
• Pensamento estereotipado (grandeza de Deus)
• Alogia: restrições na fluência e na produção do pensamento e do discurso, sendo
incoerente;
• Anedonia: ausência de prazer;
• Atenção prejudicada.
Os sintomas agudos (principalmente os sintomas positivos) sofrem freqüentemente
recidiva e transformam-se em esquizofrenia crônica, com sintomas predominantemente
negativos.
Base Biológica da Esquizofrenia
A base biológica da esquizofrenia permanece desconhecida. Entretanto, existe uma
predisposição genética associado a fatores ambientais (sociais, culturais, psicológicos,
exposição pré-natal); no entanto não foi ainda identificado os genes envolvidos com a
esquizofrenia.
A hipótese dopaminérgica é a mais bem estudada e aceita, sendo que o neurotransmissor
dopamina, tem desempenhado papel-chave na hipótese sobre certos aspectos dos
sintomas da esquizofrenia. Pois a ativação de receptores D2 por uma variedade de
agonistas diretos e indiretos (por exemplo, anfetaminas, levodopa, apomorfina) provoca
aumento da atividade motora e comportamento estereotipado em ratos, quando
administradas em humanos agravam a esquizofrenia.
No entanto, se a dopamina fosse a única responsável pela esquizofrenia, as drogas
antipsicóticas seriam mais eficazes; pois sabemos, no entanto, que elas são apenas
parcialmente eficazes para a maioria dos pacientes e mesmo completamente destituídas
de eficácia para outros.
Sabe-se que outros receptores da dopamina além de D2 estão envolvidos na
esquizofrenia e é provável que vários sistemas estejam envolvidos simultaneamente e
estão sob investigação os sistemas colinérgicos, serotoninérgico, glutamatérgico,
gabaérgico, dentre outros.
Existem quatro vias dopaminérgicas bem desenvolvidas no cérebro envolvidas com os
sintomas da esquizofrenia e outros transtornos psicóticos, e o conhecimento de sua
neuroanatomia pode explicar tanto os efeitos terapêuticos quanto os efeitos colaterais
dos antipsicóticos.Sào elas:
Figura deI cerebro con las áreas implicadas: corteza prefrontal, donde están presentes
los receptores 5-HTlA y sistema límbico, en particular núcleo accumbens, donde están
presentes los receptores de dopamina D2 en los que actúan los antipsicóticos clásicos y,
en menor grado, los atípicos.
• Via mesoIímbica - se projeta da área tegmentar ventral do mesencéfalo para o
nucleus accumbens, parte do sistema límbico do cérebro que se acredita estar
envolvida em muitos comportamentos, como sensações prazerosas, a poderosa
euforia das drogas de abuso, bem como delírios e alucinações da psicose que são
sintomas positivos.
A hiperatividade dos neurônios dopaminérgicos mesolímbicos parece mediar os
sintomas positivos da esquizofrenia (além dos sintomas de agressividades e hostilidade).
• Via mesocortical - também se projeta da área tegmentar ventral do mesencéfalo
para o sistema límbico do cérebro, onde podem desempenhar um papel na
mediação dos sintomas negativos e cognitivos da esquizofrenia.
A diminuição da dopamina pode resultar nos sintomas negativos e cognitivos, visto que
na esquizofrenia a mesma está inibida.
• Via nigroestriatal- se projeta da substância negra aos gânglios da base, é parte
do sistema nervoso extrapiramidal e está envolvido na coordenação dos
movimentos voluntários. Na via nigro-estriatal está concentrada a maior parte da
dopamina cerebral e, como este sistema está envolvido na regulação da atividade
motora, a interferência dos antipsicóticos em seu funcionamento é a responsável
pelos adversos efeitos extra-piramidais (parkinsonismo).
A deficiência de dopamina nessa via causa transtornos de movimento, incluindo o mal
de Parkinson, caracterizado por rigidez, acinesia ou bradicinesia (isto é, falta de
movimento ou lentificação motora) e tremor- isto é visto numa fase inicial do
tratamento. Com a continuação do tratamento, pode produzir acatisia (tipo de
inquietação) e distonia (movimentos retorcidos, sobretudo de face e pescoço) devido a
um aumento da atividade da dopamina. Esses distúrbios de movimentos podem ser
reproduzidos por drogas antipsicóticas que bloqueiam os receptores D2 nessa via.
A hiperatividade da dopamina na via nigroestriatal é compreendida como sendo à base
de vários transtornos de movimentos hipercinéticos, como a coréia, discinesias
(movimentos involuntários, incluindo movimentos laterais da mandíbula e
movimentação da língua do tipo "pega-mosca") e tiques. Parece ser devido ao up-
regulation determinado pelo uso prolongado de bloqueadores de receptores D2. Isto
toma o neurônio supersensível às ações da dopamina elevando o tônus dopaminérgico
para essa estrutura sobrepuje o tônus colinérgico, causando distúrbios motores no
paciente.
• Via fuberoinfundibular - se projeta do hipotálamo para a glândula hipófise
anterior. A dopamina inibe a liberação da prolactina.
Na deficiência da dopamina, os níveis de prolactina estarão aumentados estando
associados a galactorréia (secreções da mama), a amenorréia e a disfunção sexual.
CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES ANTIPSICÓTICOS
As principais categorias são:
o Antipsicóticos típicos ou convencionais: clorpromazina (amplictil@),
prometazina (fenergan@), pericinazina (neozine@), levomepromazina
(neuleptil@), haloperidol (haldol@), tioridazina (melleril@), pimozida (orap@),
penfluridol (Semap@) e Trifluoperazina (stelazine@) ...
o Antipsicóticos atípicos: clozapina, risperidona (risperdal@), sulpirida
(sulpan@), olanzapina (zyprexa@), quetiapina (seroquel@) ...
A distinção entre os grupos "típicos ou convencionais" dos "atípicos" não está
claramente definida, mas baseia-se:
o NO MECANISMO DE AÇÃO
o Apesar dos neurolépticos tradicionais bloquearem receptores adrenérgicos,
serotoninérgicos, colinérgicos e histaminérgicos, todos eles têm em comum a
ação farmacológica de bloquearem os receptores dopaminérgicos. É em relação
a estes últimos que os estudos têm demonstrado os efeitos clínicos dos
neurolépticos. O bloqueio dos outros receptores, além dos dopaminérgicos,
estaria relacionado aos efeitos colaterais da droga.
o Atualmente as hipóteses mais aceitas como sendo etiologicamente relacionadas
para a esquizofrenia falam de uma combinação de hiperfunção dopamínica e
hipofunção dos glutamatos no sistema neuronal, juntamente com um
envolvimento pouco esclarecidos dos receptores 5HT2 e um balanço entre esses
receptores com os receptores D2.
o Os receptores dopaminérgicos mais conhecidos pela neurofisiologia são o D I e
o D2 (pós-sinápticos), além dos receptores localizados no corpo do neurônio
dopamínico e no terminal pré-sináptico. A atividade terapêutica dos
antipsicóticos parece estar relacionada, principalmente, com o bloqueio da
dopamina nos receptores pós-sinápticos do tipo D2.
o Típicos ou convencionais: atuam somente como antagonistas de receptores
dopaminérgicos D2. Estes antipsicóticos tradicionais, tais como a Clorpromazina
e o Haloperidol são eficazes em mais de 80% dos pacientes com esquizofrenia,
atuando predominantemente nos sintomas chamados produtivos ou positivos
(alucinações e delírios) e, em grau muito menos nos chamados sintomas
negativos (apatia, embotamento e desinteresse).
o Atípicos: atuam como antagonistas de receptores dopaminérgicos D2 e
serotoninérgicos 5-HT2A.
o Na incidência de efeitos colaterais extrapiramidais: os convencionais
apresentam mais efeitos colaterais extrapiramidais do que os atípicos.
o Ação sobre os sintomas negativos:
Típicos ou convencionais: melhoram somente os sintomas positivos, inclusive causando
os sintomas negativos (inibetambém a via mesocortical).
Atípicos: melhoram tanto os sintomas positivos quanto os negativos.
o Os antipsicóticos atípicos melhoram os sintomas positivos em pacientes
resistentes ao tratamento com antipsicóticos convencionais.
o Os antipsicóticos atípicos provocam pouca ou nenhuma elevação dos níveis de
prolactina.
o Os antipsicóticos atípicos melhoram o humor e reduzem o suicídio não apenas
nos esquizofrênicos, mas também nos pacientes com depressão bipolar.
• A hipotensão, sedação e tontura, efeitos colaterais comuns aos neurolépticos
tradicionais, normalmente acontecem devido à capacidade desses medicamentos
bloquearem também os receptores alfa-adrenérgicos.
• Dos antipsicóticos convencionais ou típicos:
• Bloqueio dos receptores D2 especificamente na via dopaminérgica mesolímbica
- reduz a hiperatividade em tal via, que é considerada a causadora dos sintomas
positivos da psicose. Infelizmente, essas drogas não são seletivas para receptores
D2 nesta via mesolímbica, agindo em outras regiões no cérebro causando os
efeitos colaterais indesejáveis.
• O bloqueio D2 na via dopaminérgica mesocortical, onde a dopamina já pode
estar deficiente na esquizofrenia, pode provocar ou piorar os sintomas negativos
e cognitivos.
• O bloqueio D2 na via dopaminérgica nigroestriatal, produz distúrbios do
movimento muito parecidos com os observados no mal de Parkinson, motivo
pelo qual recebem a denominação de "parkinsonismo farmacológico", são os
efeitos colaterais extrapiramidais.
O bloqueio crônico dos receptores D2 nesta via pode produzir um distúrbio de
movimento hipercinético conhecido como discinesia tardia (produz movimentos faciais
e da língua, como mastigação constante, protusão da língua do tipo "pega mosca" e
caretas, assim como movimentos dos membros, que podem ser rápidos, abruptos ou
coreiformes), isto parece ocorrer devido a um up-regulation dos receptores
dopaminérgicos, tomando-os hipersensíveis às ações da dopamina, sobrepujando a
atividade colinérgica. Se for retirado a tempo, trata-se de um processo reversível, o que
não é um prognóstico muito bom por tratar-se de uma doença crônica. Em quatro anos
de tratamento, 20% dos pacientes desenvolve a discinesia tardia irreversível.
• O bloqueio D2 na via dopaminérgica tuberoinfundibular, provoca elevação da
concentração plasmática de prolactina, condição denominada
hiperprolactinemia, que está associada a galactorréia (secreção da mama) e
amenorréia (menstruações irregulares), diminuição da fertilidade,
desmineralização óssea, disfunção sexual e ganho de peso.
Outros mecanismos dos antipsicóticos convencionais:
• Bloqueio de receptores colinérgicos muscarínicos - isto pode gerar efeitos
colaterais indesejáveis como: boca seca, visão turva, constipação intestinal,
retenção urinária e embotamento cognitivo. Mas quanto maior a capacidade
antimuscarínica menor a incidência de efeitos colaterais extrapiramidais.
Como isso ocorre?
Normalmente, a dopamina inibe a liberação de aceti1colina na via nigroestriatal. Como
ação dopaminérgica está suprimida, há uma elevação da ação colinérgica, o que leva aos
efeitos colaterais extrapiramidais. Mas se a droga além de bloquear receptores
dopaminérgicos D2, também for capaz de bloquear os receptores muscarínicos esses
efeitos serão diminuídos.
• Bloqueio de receptores histaminérgicos RI - provocando ganho de peso e
sonolência.
• Bloqueio de receptores adrenérgicos ai - provocando hipotensão ortostática e
sonolência.
Dos antipsicóticos atípicos:
• Bloqueio simultâneo de receptores dopaminérgicos D2 e serotoninérgicos 5-
RT2A. A serotonina (5-HT) inibe a liberação de dopamina nos axônios
terminais nas várias vias dopaminérgicas, mas o grau de controle difere de uma
via para outra.
Ação dos antipsicóticos atípicos na via nigroestriatal - Num antipsicótico
convencional 90% dos receptores D2 nesta via estarão bloqueados o que determina o
aparecimento dos efeitos colaterais extrapiramidais. Os antipsicóticos atipicos além de
bloquear os receptores D2 bloqueiam os receptores 5RT2A aumentando a liberação de
dopamina na fenda sináptica, o que irá promover uma disputa entre a dopamina extra e
o antipsicótico, reduzindo o bloqueio de receptores D2 para 70 a 80% o que é suficiente
para se ter eficácia antipsicótica reduzindo a manifestação dos sintomas extrapiramidais.
Ação dos antipsicóticos atípicos na via mesocortical- nesta via teremos maior
número de receptores 5RT2A do que receptores D2, sendo mais evidente o aumento na
liberação de dopamina, o que aumenta a disputa entre a dopamina e o antipsicótico
pelos receptores D2, aumentando a reversão do bloqueio Dz , isso determina uma
melhora dos sintomas negativos e cognitivos.
Ação dos antipsicóticos atípicos na via tuberoinfundibular - A dopamina inibe a
secreção e prolactina ao atuar sofre receptores D2, portanto as drogas que bloqueiam os
receptores D2 aumentam os níveis de prolactina. Já a serotonina aumenta a liberação de
prolactina pela estimulação de receptores 5RT2A. Nos antipsicóticos atípicos, o
bloqueio é duplo, Isso tende a diminuir a hiperprolactinemia por bloqueio de D2. Na
prática, nem todo antipsicótico atípico é capaz de reduzir a secreção de prolactina na
mesma extensão e alguns não reduzem nada.
Ação dos antipsicóticos atípicos na via mesolímbica - os efeitos antagônicos da
serotonina sobre a dopamina nessa via não são suficientemente fortes para causar
reversão dos receptores D2 pelos antipsicóticos atipicos ou para diminuir as ações destes
nos sintomas positivos da psicose.
EFEITOS BENÉFICOS DOS ANTIPSICÓTICOS
• Reduzem os sintomas positivos - alucinações, delírios, agressividade, agitação.
Essa ação antipsicótica geralmente leva várias semanas para se instalar.
• Efeito sedativo - mas ao contrário de outros depressores do SNC não diminuem
a capacidade intelectual dos pacientes.
• Efeito antiemético - devido ao bloqueio D2 da zona do gatilho quimioceptora na
área postrema, além do bloqueio de receptores muscarínicos e histamínicos.
• Reduzem os sintomas negativos (somente antipsicóticos atípicos)
USOS TERAPÊUTICOS DOS ANTIPSICÓTICOS
o Tratamento da esquizofrenia e transtornos psicóticos - são eficazes em apenas
70% dos pacientes esquizofrênicos, os outros 30% sendo classificados como
resistentes ao tratamento (a clozapina pode ser eficaz nestes casos)
o Prevenção de náuseas e vômitos causados pela quimioterapia e radioterapia
o Uso como tranqüilizante no manejo do comportamento agitado e agressivo.
o Terapia adjuvante na síndrome maníaco-depressiva (fase maníaca), doença de
Alzheimer e psicoses infantis ...
o Tratamento da coréia de Huntington (haloperidol) - caracterizada por demência
progressiva e súbitos movimentos espasmóticos involuntários (coreiformes).
o Tratamento da síndrome de Tourette (haloperidol)- distúrbio caracterizado por
tiques involuntários.
EFEITOS ADVERSOS DOS ANTIPSICÓTICOS
o Efeitos extrapiramidais - distonias agudas:catalepsia, mal de Parkinson
farmacológico, acatisia (tipo de inquietação) e distonia (movimentos retorcidos,
sobretudo de face e pescoço). Geralmente acontece após a primeira semana de
uso dos antipsicóticos. Clinicamente há um tremor de extremidades, hipertonia e
rigidez muscular, hipercinesia e fácies inexpressiva. O tratamento com
anticolinérgicos (antiparkinsonianos) é eficaz. Muitas vezes, pode haver o
desaparecimento de tais problemas após 3 meses de utilização do neuroléptico,
como se houvesse uma espécie de tolerância ao seu uso. Esse fato favorece urna
possível redução progressiva na dose do anticolinérgico que comumente
associamos ao antipsicótico no início do tratamento
o Discinesia tardia - Como o próprio nome diz, a discinesia tardia aparece após o
uso crônico de antipsicóticos (geralmente após 2 anos). Clinicamente é
caracterizada por movimentos involuntários, principalmente da musculatura oro-
língua-facial,ocorrendo protrusão da língua com movimentos de varredura
látero-lateral, acompanhados de movimentos sincrônicos da mandíbula. O
tronco, os ombros e os membros também podem apresentar movimentos
discinéticos.
o Efeitos negativos: retraimento social, apatia, afeto embotado ...
o Efeitos endócrinos: galactorréia (secreção da mama) e amenorréia
(menstruações irregulares), diminuição da fertilidade, desmineralização óssea,
disfunção sexual (diminuição da libido e impotência) e ganho de peso.
o Efeitos antimuscarínicos: Por serem drogas que desequilibram o sistema
dopamina-acetilcolina, em algumas situações podemos encontrar efeitos
colinérgicos, em outras efeitos anticolinérgicos. É o caso da secura da boca e da
pele, constipação intestinal, dificuldade de acomodação visual e, mais
raramente, retenção urinária.
o Efeitos anti-histamínicos: sedação e ganho de peso (também pelo bloqueio de
5HT2C).
o Efeitos antiadrenérgicos: hipotensão ortostática e sedação. Na maioria das
vezes a hipotensão desencadeada pela utilização de neurolépticos tradicionais
proporciona apenas um certo incômodo ao paciente, entretanto, nos casos com
comprometimento vascular prévio, como nas arterioscleroses, poderá precipitar
um acidente vascular cerebral isquêmico, isquemia miocárdica aguda ou
traumatismos por quedas.
o Agranulocitose fatal e leucopenia: fato raro só observado com o uso da
clonazepina.
• Acatisia: Ocorre geralmente após o terceiro dia de uso da medicação.
Clinicamente é caracterizado por inquietação psicomotora, desejo incontrolável
de movimentar-se e sensação interna de tensão. O paciente assume uma postura
típica de levantar-se a cada instante, andar de um lado para outro e, quando
compelido a permanecer sentado, não para de mexer suas pernas. A Acatisia não
responde bem aos anticolinérgicos ou ansiolíticos e o clínico é obrigado a
decidir entre a manutenção do tratamento antipsicótico com aquelas doses e o
desconforto da sintomatologia da Acatisia. Com freqüência é necessário a
diminuição da dose ou mudança para outro tipo de antipsicótico. Quando isso
acontece normalmente pode-se recorrer aos Antipsicóticos Atípicos.
• Síndrome neuroléptica maligna: Trata-se de uma forma raríssima de
toxicidade provocada pelo antipsicótico. É uma reação adversa dependente mais
do agente agredido que do agente agressor, tal como uma espécie de
hipersensibilidade à droga. Clinicamente se observa um grave distúrbio extra-
piramidal acompanhado por intensa hipertermia (de origem central) e distúrbios
autonômicos. Leva a óbito numa proporção de 20 a 30% dos casos.
ANTIPSICÓTICOS OU AGENTES NEUROLÉPTICOS
ESQUIZOFRENIA:
As principais características clínicas da doença são as seguintes:
Sintomas positivos:
• Delírios (falsas interpretações de percepções ou experiências);
• Alucinações (presença de vozes alucinatórias - vozes que acusam, culpam ou
ameaçam com punição - visões, relato de alucinações táteis, gustativas e
auditivas);
• Distúrbios do pensamento;
• Agitação;
• Discurso desorganizado (exageros na linguagem e na comunicação);
• Comportamento desorganizado (agitação ou catatonia).
Sintomas agressivos e hostis: sobrepõe-se aos sintomas positivos, mas enfatizam
especificamente problemas no controle de impulsos.
• Hostilidade declarada (abusos verbais e fisicos)
• Automutilação;
• Suicídio;
• Abusos sexuais.
Sintomas negativos e cognitivos:
• Afeto embotado;
• Retraimento social
• Dificuldade do pensamento abstrato;
• Pensamento estereotipado;
• Alogia: restrições na fluência e na produção do pensamento e do discurso;
• Anedonia: ausência de prazer;
• Atenção prejudicada.
Hipótese dopaminérgica da psicose
Existem quatro vias dopaminérgicas bem desenvolvidas no cérebro envolvidas com os
sintomas da esquizofrenia e outros transtornos psicóticos, e o conhecimento de sua
neuroanatomia pode explicar tanto os efeitos terapêuticos quanto os efeitos colaterais
dos antipsicóticos.São elas:
CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES ANTIPSICÓTICOS
Antipsicóticos convencionais Antipsicóticos atípicos:
(ou típicos):
Clorpromazina (Amplictil@) Clozapina
Prometazina (Fenergan@)Risperidona(Risperdal@)
Pericinazina (Neozine@) Sulpirida (Sulpan@)
Levomepromazina (Neuleptil@) Olanzapina (Zyprexa@)
Haloperidol (Haldol@) Quetiapina (Seroquel@)
Tioridazina (Melleril@)
Pimozida (Orap@)
Penfluridol (Semap@)
Trifluoperazina (Stelazine@) ...
MECANISMO DE AÇÃO
Antipsicóticos convencionais ou típicos:
• Bloqueio dos receptores D2 especificamente na via dopaminérgica mesolímbica
- reduz a hiperatividade em tal via, que é considerada a causadora dos sintomas
positivos da psicose.
Infelizmente, essas drogas não são seletivas para receptores D2 nesta via mesolímbica,
agindo em outras regiões no cérebro causando os efeitos colaterais indesejáveis.
• O bloqueio D2 na via dopaminérgica mesocortical, onde a dopamina já pode
estar deficiente na esquizofrenia, pode provocar ou piorar os sintomas negativos
e cognitivos.
"
• o bloqueio D2 na via dopaminérgica nigroestriatal, também chamado de sistema
nervoso extrapiramidal, causa efeitos colaterais envolvendo transtornos do
movimento, sendo denominados efeitos colaterais extrapiramidais.
A deficiência de dopamina nessa via causa produz distúrbios do movimento muito
parecidos com os observados no mal de Parkinson, motivo pelo qual recebem a
denominação de "parkinsonismo farmacológico", caracterizado por rigidez, acinesia
ou bradicinesia (isto é, falta de movimento ou lentificação motora) e tremor.
Com a continuação do tratamento, pode produzir acatisia (tipo de inquietação) e
distonia (movimentos retorcidos, sobretudo de face e pescoço) devido a um aumento da
atividade da dopamina.
A hiperatividade da dopamina na via nigroestriataI é compreendida como sendo à base
de vários transtornos de movimentos hipercinéticos, como a coréia, discinesias
(movimentos involuntários, incluindo movimentos laterais da mandíbula e
movimentação da língua do tipo "pega-mosca") e tiques. Parece ser devido ao up-
regulation determinado pelo uso prolongado de bloqueadores de receptores D2• Isto
toma o neurônio supersensível às ações da dopamina e leva a que o tônus
dopaminérgico para essa estrutura sobrepuje o tônus colinérgico, causando distúrbios
motores no paciente. Se for retirado a tempo, trata-se de um processo reversível, com
desaparecimento dos sintomas em 3 meses, o que não é um prognóstico muito bom por
tratar-se de uma doença crônica. Em quatro anos de tratamento, 20% dos pacientes
desenvolve a discinesia tardia irreversível.
• O bloqueio D2 na via dopaminérgica tuberoinfundibular, provoca elevação da
concentração plasmática de prolactina, condição denominada
hiperprolactinemia, que está associada a galactorréia (secreção da mama) e
amenorréia (menstruações irregulares), diminuição da fertilidade,
desmineralização óssea, disfunção sexual e ganho de peso.
Outros mecanismos dos antipsicóticos convencionais:
• Bloqueio de receptores colinérgicos muscarínicos - isto pode gerar efeitos
colaterais indesejáveis como: boca seca, visão turva, constipação intestinal,
retenção urinária e embotamento cognitivo. Mas quanto maior a capacidade
antimuscarínica menor a incidência de efeitos colaterais extrapiramidais.
Como isso ocorre?
Normalmente, a dopamina inibe a liberação de acetilcolina na via nigroestriatal. Como
ação dopaminérgica está suprimida, há uma elevação da ação colinérgica, o que leva aos
efeitos colaterais extrapiramidais. Mas se a droga além de bloquear receptores
dopaminérgicos D2, também for capaz de bloquear os receptores muscarínicos esses
efeitos serão diminuídos.
• Bloqueio de receptores histaminérgicos HI - provocando ganho de peso e
sonolência.
• Bloqueio de receptores adrenérgicos aI - provocando hipotensão ortostática e
sonolência.
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Mecanismo de ação dos antipsicóticos atípicos:• Bloqueio simultâneo de receptores dopaminérgicos D2 e serotoninérgicos 5-
HT2A:
A serotonina (5-HT) inibe a liberação de dopamina nos axônios terminais nas várias
vias dopaminérgicas, mas o grau de controle difere de uma via para outra.
Ação dos antipsicóticos atípicos na via nigroestriatal- Num antipsicótico
convencional 90% dos receptores D2 nesta via estarão bloqueados o que determina o
aparecimento dos efeitos colaterais extrapiramidais. Os antipsicóticos atípicos além de
bloquear os receptores D2 bloqueiam os receptores 5HT2A aumentando a liberação de
dopamina na fenda sináptica, o que irá promover uma disputa entre a doparnina extra e
o antipsicótico, reduzindo o bloqueio de receptores D2 para 70 a 80% o que é suficiente
para se ter eficácia antipsicótica reduzindo a manifestação dos sintomas extrapiramidais.
Ação dos antipsicóticos atípicos na via mesocortical- nesta via teremos maior
número de receptores 5HT2A do que receptores D2, sendo mais evidente o aumento na
liberação de doparnina, o que aumenta a disputa entre a dopamina e o antipsicótico
pelos receptores D2, aumentando a reversão do bloqueio D2 , isso determina uma
melhora dos sintomas negativos e cognitivos.
Ação dos antipsicóticos atípicos na via tuberoinfundibular - A dopamina inibe a
secreção e prolactina ao atuar sofre receptores D2, portanto as drogas que bloqueiam os
receptores D2 aumentam os niveis de prolactina. Já a serotonina aumenta a liberação de
prolactina pela estimulação de receptores 5HT2A. Nos antipsicóticos atípicos, o
bloqueio é duplo a serotonina não consegue estimular por muito tempo a liberação de
prolactina. Isso tende a diminuir a hiperprolactinemia por bloqueio de D2. Na prática,
nem todo antipsicótico atípico é capaz de reduzir a secreção de prolactina na mesma
extensão e alguns não reduzem nada.
Ação dos antipsicóticos atípicos na via mesolímbica - os efeitos antagônicos da
serotonina sobre a dopamina nessa via não são suficientemente fortes para causar
reversão dos receptores D2 pelos antipsicóticos atípicos ou para diminuir as ações destes
nos sintomas positivos da psicose.
EFEITOS BENÉFICOS DOS ANTIPSICÓTICOS
• Reduzem os sintomas positivos - alucinações, delírios, agressividade, agitação.
Essa ação antipsicótica geralmente leva várias semanas para se instalar.
• Efeito sedativo - mas ao contrário de outros depressores do SNC não diminuem
a capacidade intelectual dos pacientes.
• Efeito anti emético - devido ao bloqueio D2 da zona do gatilho quimioceptora
na área postrema, além do bloqueio de receptores muscarínicos e histamínicos.
• Reduzem os sintomas negativos (somente antipsicóticos atípicos)
USOS TERAPÊUTICOS DOS ANTIPSICÓTICOS
. .
o Tratamento da esquizofrenia e transtornos psicóticos - são eficazes em apenas
70% dos pacientes esquizofrênicos, os outros 30% sendo classificados como
resistentes ao tratamento (a clozapina pode ser eficaz nestes casos).
o Prevenção de náuseas e vômitos causados pela quimioterapia e radioterapia
o Uso como tranqüilizante no manejo do comportamento agitado e agressivo.
o Terapia adjuvante na sÍndrome maníaco-depressiva (fase maníaca), doença de
Alzheimer e psicoses infantis ...
o Tratamento da coréia de Huntington (haloperidol) - caracterizada por demência
progressiva e súbitos movimentos espasmóticos involuntários (coreiformes).
o Tratamento da sÍndrome de Tourette (haloperidol) - distúrbio caracterizado por
tiques involuntários.
EFEITOS ADVERSOS DOS ANTIPSICÓTICOS
o Efeitos extrapiramidais - distomas agudas:catalepsia, mal de Parkinson
farmacológico, acatisia (tipo de inquietação) e distonia (movimentos retorcidos,
sobretudo de face e pescoço).
Discinesia tardia -(movimentos involuntários, incluindo movimentos laterais da
mandíbula e movimentação da língua do tipo "pega-mosca") e tiques.
o Efeitos negativos: retraimento social, apatia, afeto embotado ...
o Efeitos endócrinos: galactorréia (secreção da mama) e amenorréia
(menstruações irregulares), diminuição da fertilidade, desmineralização óssea,
disfunção sexual (diminuição da libido e impotência) e ganho de peso.
o Efeitos antimuscarínicos: sedação, boca seca, visão turva, constipação
intestinal, retenção urinária e embotamento cognitivo.
o Efeitos anti-histamínicos: sedação e ganho de peso (também pelo bloqueio de
5HT2C).
o Efeitos antiadrenérgicos: hipotensão ortostática e sedação.
o Agranulocitose fatal e leucopenia: fato raro só observado com o uso da
clonazepina.
o Síndrome neuroléptica fatal: rigidez muscular extrema, febre alta, coma e
morte. Ocorrência muito rara
Vantagens dos antipsicóticos atípicos sobre os antipsicóticos convencionais
Os antipsicóticos atipicos por atuarem como antagonistas de receptores dopaminérgicos
D2 e serotoninérgicos 5-HT2A. Apresentam:
o Menor incidência de efeitos colaterais extrapiramidais: os convencionais
apresentam mais efeitos colaterais extrapiramidais do que os atípicos.
o Melhoram tanto os sintomas positivos como os sintomas negativos e de
cognição, enquanto os antipsicóticos convencionais só atuam sobre os sintomas
positivos, inclusive causando os sintomas negativos.
o Melhoram os sintomas positivos em pacientes resistentes ao tratamento com
antipsicóticos convencionais.
o Provocam pouca ou nenhuma elevação dos níveis de prolactina.
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• Melhoram o humor e reduzem o suicídio não apenas nos esquizofrênicos, mas
também nos pacientes com depressão bipolar.
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