aula 4.2 Eicosanoides

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Aula Farmacologia 06/10
eicosanóides
Vamos começar hoje uma unidade, continuando aquela unidade de substancias biologicamente ativas. Dessas substâncias endógenas, biologicamente ativas, falamos da parte proteica dos peptídeos e outros derivados, como o oxido nítrico, que é um gás. E agora nós vamos falar dos derivados lipídicos do metabolismo que tem muito interesse para nós. Vamos falar dos eicosanóides, que são os derivados do ácido eicosanóide também conhecido como ácido aracdônico. O acido aracdônico tem o nome de acido eicosanóide, então eles acharam por bem chamar todos os derivados desse acido de eicosanóide. O metabolismo desses derivados pode ser inibido de algumas formas e isso pode beneficiar algumas condições, principalmente o tratamento de dor e inflamação. 
Iremos estudar (começou a dar exemplos): os anti-inflamatórios não esteroidais, que a gente usa muito, são os anti-inflamatórios que não são hormonais, não são corticoides. Os analgésicos não opióides, não são derivados do opium e não são parentes da morfina (Ac. Acetilsalicílico, dipirona, paracetamol). Os AINES ( diclofenaco, meloxican). 
Na primeira etapa vamos ver a farmacologia dos eicosanóides: como são produzidos, quem são eles, o que eles fazem, a função no organismo. Na segunda etapa, o bloqueio a síntese deles, para ver o que acontece, como efeitos colaterais, as doses, etc.
Bom, então quando falamos de eicosanóides, vem o subtítulo metabólitos do acido aracdônico. Eu tenho muitos metabólitos do acido aracdônico. O que vai interessar mais pra mim (Nilo), são os metabólitos oriundos de uma enzima chamada cicloxigenase. Eu tenho varias enzimas que disputam e gostam do acido aracdônico, ele é substrato para varias enzimas. Porem eu vou mostrar os metabólitos da cicloxigenase e um poquinho da lipo-oxigenase, que são os leucotrienos usados no tratamento da asma mais não são medicamentos hoje listados no consenso mundial de asma como medicamentos de primeira escolha. Para a asma a primeira escolha seriam os corticoides e se necessário os broncodilatadores (B2 agonistas). Só que existe a possibilidade de eu usar fármacos que bloqueiam a síntese dos leucotrienos ou ate que antagonizam os receptores dos leucotrienos ( já é usado e já existe medicamento para isso no mercado mundial, mais ainda não pegou muito). 
Aqui esta o geral, mais não estão todas as vias. O que nós temos: fosfolípides de membrana (o que forma a bicamada lipídica) mais isso não é pra delimitar a célula? Sim, essa é a função estática da membrana, mais esta também tem uma função dinâmica, que seriam os fosfolípides de membrana que podem ser consumidos e repostos, que é uma função relativamente nova. E com isso, eu tenho enzimas (várias) que atacam esses fosfolípides. Aqui mostra a fosfolipase A2. 
O que é um fosfolípide de membrana? É uma estrutura que tem o glicerol, um acido graxo na primeira posição, outro acido graxo na segunda posição e na terceira ele possui um álcool e um grupo fosfato. Se eu tenho uma fosfolipase que ataca a primeira posição, é uma fosfolipase A1. Se eu tenho uma que ataca a posição dois, é a fosfolipase A2 (retira o ácido graxo da posição dois). Se ataca tirando o fosfato é fosfolipase C. Se ela ataca tirando tudo (fosfato e álcool) é fosfolipase D. Então a gente tem esses tipos de fosfolipases que são as mais comuns.
Bom, então a fosfolipase A2 vai retirar esse fosfolípide de membrana, vai tirar esse segundo acido dele e vai ter como produto o acido aracdônico. Ah mais tem esse Fator ativador de plaquetas (ativa a atividade plaquetária -> ativa a coagulação), não vamos falar muito do PAF, ele tem a sua importância porem não e o objetivo. 
O acido aracdônico é um acido graxo poli-insaturado (4 insaturações) e 20 carbonos. Aqui mostra dois caminhos. Ele pode ser pela lipo-oxigenase, que é uma enzima ou pela cicloxigenase. Porem existem outras lipo-oxigenases, por exemplo, a 5-lipoxigenase, a 12-lipoxigenase entre outras. Entao é importante salientar que o acido aracdônico pode ter substrato de outras enzimas também. O acido aracdônico sendo clivado pela lipoxigenase ele vai ter como produto os leucotrienos, que tem como importância farmacológica o tratamento da asma. E a cicloxiigenase I e II (existem outras enzimas porem essa é a mais importante, por terem medicamentos que inibem ela) vai ter como resultado as prostaglandinas, as prostaciclinas e os tromboxanos.
Aqui nessa parte já esta esmiuçando. Eu tenho a fosfolipase D, que vai tirar o acido fosfatídico (fosfato), e a fosfolipase C vai dar o diacil glicerol, porque ela tira o acido fosfatídico junto com o álcool que esta na posição três, então sobra o diacil glicerol ( glicerol + dois ácidos ), que é a DAG. Ai a DAG lípase tira o segundo acido que vai dar ter como resultado o acido aracdônico. 
Para obter o acido aracdônico , a via que nós conhecemos é da fosfolipase A2 pois é a mais comum e mais importante. Porem a via da fosfolipase C em sequencia da DAG lípase eu também tenho a formação do acido aracdônico. Ele pode vim dessas duas formas. 
Duvida que não deu pra escutar = Nilo respondeu que na verdade a fosfolipase C, quando ela dá o diacil glicerol ela da o IP3 (trifosfato de inositol) e este não age no acido aracdônico. O IP3 serve para contração do músculo liso que não vem ao caso agora.
Nesse slide mostra o que eu já falei, e mais algumas vias. Então o acido aracdônico (a mesma coisa que aracdonato porem em meio aquoso libera H+, então vira aracdonato). As quimiotaxinas vão ter efeitos quimiotáticos que chamam os leucócitos para o local da inflamação, são importantes no mecanismo da dor e inflamação e as lipoxinas também fazem parte desse mecanismo. As lipoxinas vem da 15-lipoxigenase pelo ácido aracdônico e as quimitoaxinas vem da 12-lipoxigenases.
A cicloxigenase vai quebrar o ácido aracdônico e vão dar os endoperóxidos cíclicos -> PGG2 -> PGH2. O que são esses edoperóxidos cíclicos? Eles já são prostsglandinas. A própria sigla ja fala ( PG é prostaglandina./ G do tipo G, H do tipo H). 
A PGG2 é um endoperóxido cíclico e todo endoperóxido é muito instável, ele é um produto intermediário, quando ele é formado ele se transforma em outra coisa, é praticamente desprovido de efeitos biológicos.
A PGG2 vai se transformar em PGH2 que também é instável, mais é menos instável que a sua precursora (PGG2) e tem alguns estudos que mostram que possuem efeitos biológicos porém não são importantes farmacologicamente. Ela possui efeitos mais não é grande coisa. A PGH2 dependendo da enzima que vai cliva-la vai dar um tipo de eicosanóide. Se for uma enzima chamada prostaciclina sintetase vai dar as prostaciclinas. Se for tromboxano sintetase clivar, vai dar tromboxano. E se forem enzimas ligadas as prostaglandinas que são várias, se clivar vai dar ou PGE 2alfa ou PGD2 ou PGE2.
A PGG2 tem afinidade com algumas enzimas. Dependendo da enzima que pega-la pode dar o tromboxano, a prostaciclina ou as prostaglandinas propriamente dita.
Se o ácido aracdônico for pego pela 5-lipoxigenase ela vai usar o 5HPETE que é um produto intermediário que vai dar o leucotrieno (LTA4). Tem as letras que vão formar os leucotrienos ( tipo A,B,C,D e E que são mais conhecidas atualmente). O leucotrieno A vai dar o leucotrieno B numa via, e por outra via vai ser o C que pode dar o D e que pode dar o E. Esses leucotrienos possuem vários efeitos, por exemplo: o leucotrieno B é quimotático, tem o efeito de quimiotaxina, então é quando ele é liberado ele chama leucócitos para aquele lugar, é um leucotrieno inflamatório. Já o C, D e E é usado no tratamento da asma, tem efeito broncoconstritor , aumenta a permeabilidade vascular e também é quimiotatico pois a asma é uma doença inflamatória. Por essa doença ter sido considerada inflamatória, com a liberação de mediadores, a classe de medicamento mais adequada são os corticóides sistêmicos ou locais, juntos com broncodilatadores ou não. O padrão ouro é o uso de corticóides.
Aqui como exemplo, nós temos os antagonistasdos leucotrienos que já são usados como medicamento para asma. Outro medicamento que não está no slide mais está no Goodman é o que bloqueia a 5-lipoxigenase, os inibidores da lipoxigenase. Esses sao mais vendidos ainda do que os antagonistas (sao mais novos). Como exemplo temos as zileotinas, medicamento usado pra asma que bloqueia a 5-lipoxigenase e tudo o que vem depois dela, ela bloqueia em cima a produção dos leucotrienos. 
Aqui em cima ( diagrama) temos a fosfolipase A2. Corticoide é usado pra quase tudo (palavras do nilo). Ele possui muitos mecanismos de ação e vamos falar de alguns e um deles é anti inflamatório. O corticoide inibe a fosfolipase A2, porém ele inibe de forma indireta porque ele induz a produção de uma substancia que se chama lipocortina e esta é que inibe a fosfolipase A2. Se o corticoide que induz a lipocortina e inibe a fosfolipase, num passe de magica foi tudo pro ar (palavras do nilo), eu matei a cascata lá em cima, então é um mecanismo muito poderoso. Tem mais mecanismos? Tem! O corticoide alem de inibir lá em cima, ele inibe a indução da cicloxigenase (possui efeito parecido com os AINES sim!), por isso sao considerados anti inflamatórios potentes, eles trabalham nessa cascata da inflamação em mais de um ponto.
E porque os corticoides podem ser usados como anti alérgicos? Porque ele estabiliza a membrana do mastócito. O mastócito libera histamina, o corticoide diminui a liberação de histamina. Tem outros motivos também, mais esse é o principal.
Então os corticoides possuem vários efeitos e aqui nessa cascata ele tem 2: inibe a fosfolipase A2 ( principal mecanismo) e inibe a indução de glicocorticoides, lembrando que a inibição da fosfolipase A2 é indireta, induz a lipocortina e esta inibe a fosfolipase A2.
Direto da fosfolipase A2 tem uma via da fosforilcolina que dá direto no PAF. O PAF é um vasodilatador, aumenta a permeabilidade vascular, broncoconstritor, quimitáxico, possuem vários efeitos que não vamos comentar. Existem também moléculas que antagonizam os receptores do PAF. O PAF atua em receptores nas plaquetas e em outros lugares também (vasos) embora sejam fatores de ativação plaquetária e é também um fator inflamatório, e existem os antagonistas do PAF.
Então voltando, a cicloxigenase vai dar origem aos endoperóxidos (PGG2, PGH2) que vao dar origem as prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos. Vamos falar do tromboxano. Porque chamam tromboxanos (TXA2)? Porque existe o TXB2, este é o que é formado na verdade e ai ele se transforma em TXA2. O TXB2 nao tem muitos efeitos farmacológicos, ele é uma reserva de tromboxano A2, a medida que vai precisando ele vai se transformando em A2. O lugar que mais tem TXA2 é dentro da plaqueta e possui dois efeitos que vocês tem vão lembrar pro resto da vida. Vou dar um exemplo que de como ele ajuda na homeostase e no nosso equilíbrio dinâmico. Ele é vasoconstritor e agregante plaquetário. Um exemplo claro de atuação dos tromboxanos é quando eu dou um corte mínimo no dedo, rompe-se o vaso sangüíneo e ai é onde se vê o efeito fisiológico do tromboxano A2.. Ele é liberado da plaqueta e atua direto no vaso causando vasoconstrição local. Mais pra que? Para diminuir o sangramento e como se não bastasse ele ativa a plaqueta para participar da cascata da coagulação para fazer aquele “tampão” no local, evitando a passagem de sangue. Então o tromboxano é muito importante pra vários processos mais nesse vocês nunca mais podem esquecer, e quando nós temos um grande corte, nao vai adiantar nada né? Se eu der uma facada na artéria femural o tromboxano vai ser liberado aos montes porem nao vai adiantar nada.
Duvida: o tromboxano vai ser liberado no endotélio do vaso? O endotélio tem e a plaqueta tem, porem em maior quantidade na plaqueta. 
Ah, os tromboxanos sao usados comercialemente? Não! São usados somente para pesquisa. 
Ao contrario do tromboxano, temos as prostaciclinas também conhecidas como PGI2. As prostaciclinas sao muito importante pra nós. Ela tem efeito vasodilatador, então numa inflamação em geral (não a asma), a PGI2 e PGH2 sao muito importantes, inclusive ela tem efeitos muito parecidos. Então a prostaciclina aumenta a permeabilidade vascular, é hiperalgésica ( contrario de analgésico -> aumenta a sensibilidade da dor produzindo um potencial maior de dor).
Pergunta: quem é mais potente em relação a hiperalgesia, a prostaciclina ou a prostaglandina? Resposta=prostaciclina, tem estudos mostrando isso, é um pouco mais hiperalgésica.
Ao contrario do tromboxano (agregante plaquetário), a PGI2 é anti agregante plaquetário, e também esta ligado ao mecanismo da febre, ela é pirógena ou pirogênica, então tanto a PGI2 como a PGE2 estão ligados ao mecanismo de febre, elas enganam o termostato hipotalâmico e ele começa a atuar para reter calor, começa a sentir frio e sua temperatura acelera. E nessa situação devemos usar o analgésico (anti-piréticos, anti-térmicos), eu bloqueio a formação dessas substancias, tiro a PGI2 e a PGE2 de circulação e ai começa o STREAPTESE FISIOLÓGICO, estava frio e do nada começa calor, ai começa a tirar a roupa (música da pantera cor de rosa). Ao contrario, durante o mecanismo da febre, a pessoa começa a tremer de frio, fica pálido arrepiado tudo pra guardar energia para ter calor. Agora eu faço vasodilatação, fico vermelho e ruborizado ( momento de stress, ele parou de falar)
Prostaglandinas -> PGF2, é broncoconstritora e faz contração do miométrio; a PGD2 inibe a agregação paqueraria e é vasodilatadora; PGE2 é vasodilatadora e hiperalgésica. 
As propriedades farmacológicas: o PAF causa edema, hiperalgesia e microtrombos. Os leucotrienos, LBT4 é quimiotáxico, já o tromboxano A2 é vasoconstritor e agregante plaquetário ( ele falou que tinha muito mais coisa pra falar mais por causa da conversa nao vai falar, aff). As prostaglandinas fazem vasodilatação e hiperalgesia. As principais prostaglandinas é a PGE2 e aqui ta errado, a PGI2 é considerada prostaciclina, estas sao as principais no mecanismo da dor e da inflamação.. A prostaciclina é anti-agregante plaquetária, produzida principalmente no endotélio vascular e a PGI2 tem potência vasodilatadora maior que a PGE2, e ai quem perguntou da hiperalgesia ela também tem, segue a mesma linha, é uma substancia inflamatória mais potente que a PGE2. Os locais de síntese da PGE2 é nos macrófagos e leucócitos (principais), a PGI2 no endotélio e tromboxano nas plaquetas, porem sabemos que tem tromboxano no endotélio também porem é principalmente na plaqueta. E a PGI2 voltando, ela é um n mais de sintese da PGatoria mais potente que a PGE2. ue a mesma linha smo da dor e da inflamaco e ruborizado EEDRF (fator de relaxamento derivado do endotélio), igual o óxido nítrico, porém é menos produzida em quantidade no endotélio. 
A aspirina (acido acetilsalicílico) é um analgésico, um antipirético e em altas doses é anti inflamatório, porem não se usa muito hoje porque eu tenho que usar acima de 4g por dia, ele tem grande chance de produzir um rombo no seu estômago, mais quem quer um anti inflamatório de graça, barato o AAS serve, porém tem bastante risco. Hoje em dia usamos o AAS na prevenção de eventos tromboembólicos. O AAS infantil, em doses pequenas ou outros AAS com outros nomes (somalgin -> tem desde 65mg até 250mg) sao exemplos que podem ser usados e saiu estudos mostrando que o AAS pode previnir alguns eventos tromboembólicos, inclusive alguns eventos cardiovasculares como AVC e infarto agudo do miocárdio. Algumas pessoas que já tiveram infarto e outras que tem grandes chances, histórico familiar, tem pressão alta o médico indica tomar AAS. O anti trombótico da aspirina, ele não é muito bem explicado, não existe um mecanismo certo pelo qual ele diminui, tem apenas estudos mostrando. Qual é o racional de tudo isso? A PGI2 é anti agregante e esta no endotélio, o tromboxano é agregante que esta principalmente na plaqueta, e o que acontece? A COX (cicloxigenase) no endotélio se renova constantemente, a da plaqueta demora pra se renovar, entãoquando eu uso a aspirina, no endotélio a COX vai se renovar porem ela volta rapidamente a produzir prostaciclina, na plaqueta não se renova então vai ficar muito tempo sem produzir tromboxano. Então devido a COX que vai haver esse efeito anti trombótico, ela vai evitar o agregante plaquetário. 
Aqui, mostra alguns efeitos das prostaglandinas no geral. No estômago ela vai diminuir a produção de ácido, aumentar a produção de muco e aumentar a perfusão sanguínea. As prostaglandinas principalmente da série E são úteis na mucosa gástrica. Temos a gastrina, acetilcolina e a histamina que sao produtoras de ácido na mucosa gástrica e a prostaglandina E inibe essa produção, como se fosse um controle fisiológico. Nos rins, as prostaglandinas da série E aumentam a perfusão medular, tem efeito diurético e natriurético -> aumentam a excreção de água e de sódio no rim. Por isso que anti inflamatórios não esteroidais usados em altas doses por muito tempo podem prejudicar a função renal, porque as prostaglandinas da série E fisiologicamente são boas pro rim, ajudam ele a trabalhar mais e colocam pra fora o excesso de sal, mais a longo prazo eu posso ter problemas renais. Há vários casos publicados de problemas renais induzidos por anti inflamatórios e também hipertensão arterial induzida por anti inflamatórios não esteroidais, que podem aumentar a pressão. A maioria das prostaglandinas são vasodilatadoras, então se eu inibo isso eu aumento a vasoconstrição causando hipertensão. Na cicatrização as prostaglandinas ajudam na reparação de lesões teciduais e fazem reação inflamatória. A prostaciclina no endotélio inibe a agregação plaquetária e faz vasodilatação. No útero participa da nidação e do parto, as prostaglandinas contraem o útero gravídico e ao contrário relaxam o útero não gravídico, então quando tem dificuldade no parto pode dar injeções de ocitocina ou de prostaglandinas sintéticas para que haja contração do útero. No mecanismo da febre já falamos, ela ajuda a deserregular o termostato hipotalâmico e participa da dor, porque ela aumenta a diferença dos potenciais de ação em fibras nocioceptivas, aumenta a sensibilidade dos receptores dolorosos que vai aumentar a sensação de dor.