Farmacologia - AINES

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Beatriz Machado de Almeida 
Farmacologia – AINES – Aula 3 
AINES 
Histórico dos AINES 
• 1500 a.C → Papiro de Ebers: efeito antipirético e 
anti-inflamatório; 
• 400 a.C → Hipócrates; Uso de folhas de Salix alba 
• para dores e cicatrizar feridas; 
• 1763 → Reverendo Edmund Stone: Casca do 
salgueiro para febre; 
• 1828 → Johann Buchner; descobriu o princípio ativo 
da planta salicilina. 
• 1853 → Chales Gerhardt: Sintetizou o ácido 
salicílico; 
• 1893 → Hoffmann; adicionou o grupo acetil que 
diminuiu a toxicidade do ácido salicílico, 
transformando em ácido acetilsalicílico. 
• 1899 → Bayer lançou no mercado a Aspirina; 
frasquinho de vidro com rótulo; princípio ativo no 
interior. O paciente pegava a quantidade que ele 
precisava tomar, solubilizava na água e ingeria. 
• 1919→ Marca passa domínio público; 
• 1994→ Consumo de 50 mil toneladas; 
Descoberta do mecanismo de ação dos 
anti-inflamatórios não esteroidais 
 
Até 1971, sabia que os AINES tinham ação anti-
inflamatória, analgésica e antipirética, mas não se 
sabia o mecanismo de ação. Isso era muito comum 
antigamente ... os fármacos eram comercializados sem 
saber exatamente como funcionavam. Nos dias de hoje, 
isso não acontece mais, pois para o fármaco ser lançado 
no mercado, obrigatoriamente tem que comprovar como 
funciona. O John Vane, publicou em 1971 que os AINES 
que ele estudou (indometacina, aspirina, salicilato de 
sódio) inibiam a síntese de uma substância chamada 
prostaglandina, e na época sabiam que as 
prostaglandinas eram importantes mediadores 
inflamatórios e sensibilizadores dos nociceptores. 
Então, ele descobriu que a inibição da síntese da 
prostaglandina estava relacionada com a diminuição do 
quadro inflamatório e dor do paciente. 
PRÊMIO NOBEL EM FISIOLOGIA OU MEDICINA 1982 
Por conta disso, John Vane e 
outros dois pesquisadores 
suecos ganharam prêmio 
Nobel de Fisiologia ou 
Medicina de 1982, “por suas descobertas a respeito das 
prostaglandinas e substâncias biologicamente ativas 
relacionadas.” 
Fisiopatologia da inflamação 
Definição ¨Uma sucessão de mudanças que ocorre num 
tecido vivo quando este for danificado, desde que a 
lesão não seja de tal grau, capaz de destruir sua 
estrutura e vitalidade¨. 
 
Pontos cardinais da inflamação: Dor, calor, rubor e 
tumor. Esses quadros se instalam devido a lesões 
teciduais por traumas, infecção, excesso de 
temperatura (provocados por tumores ou endotoxinas). 
Uma vez que esses sinais não são resolvidos, seja por 
questões intrínsecas do indivíduo, uma auto resolução 
ou por adição de medicamentos, esse tecido pode 
perder a função. Então, um processo inflamatório 
prolongado, sem resolução, leva uma perda de função 
dos tecidos. 
Um dos principais pontos cardinais de inflamação é a dor, 
pois, esta tem relação direta com a qualidade de vida 
e é sabidamente um dos sintomas que mais leva as 
pessoas a procurarem atendimento médico. Então, se o 
indivíduo tem dor aguda, a qualidade de vida e a 
atividade tendem a diminuir. Um estudo (antigo) de Sá 
colaboradores, realizado em Salvador, demostrou que 
41,1% da população soteropolitana apresentavam 
algum tipo de dor crônica. 
Importante: o quadro 
inflamatório se 
estabelece, se mantém ou 
 
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se resolve baseado nos balanços dos mediadores 
inflamatórios. 
Existem mediadores pró inflamatórios e anti-
inflamatórios, que sofrem uma self regulation. Assim, o 
próprio tecido (tecido ou células adjacentes 
migratórias) conseguem produzir um processo 
inflamatório para combater e controlar o quadro, 
assim como produzir, sintetizar e liberar mediadores 
e citocinas para resolver o quadro inflamatório. Esse 
balanço é responsável por regular a inflamação em si. 
Quando esse balanço pró inflamatório é exagerado e a 
auto resolução não é capaz de agir, o tecido vai ser 
lesionado e perder sua função. Então, a gente precisa 
atuar para regular a balança e estimular os 
mecanismos anti-inflamatórios ou inibir os pró 
inflamatórios. 
Esquema de inflamação causada por microrganismos e 
eventos citológicos que ocorrem: 
1- Lesão tecidual libera 
histamina, aumenta fluxo 
sanguíneo. 
2- A histamina provoca 
extravasamento dos 
capilares, liberando 
fagócitos e mediadores 
inflamatórios no meio; 
3- Fagócitos englobam bactérias, células mortas e 
resíduos celulares; 
4- Plaquetas se movem para fora dos capilares a fim 
de iniciar o processo de controle e reparo da lesão; 
 
 
 
Lesão tecidual → citocinas pró-inflamatórias → 
fosfolipídeos → Ácido araquidônico → Prostaciclinas – 
PCI (vasodilatação, inibição da agregação plaquetária); 
prostaglandinas - PGE (dor, febre, vasodilatação, 
inibição da secreção de ác. gástrico, aumento da 
secreção de muco gástrico; tromboxanos – TXA2 
(agregação plaquetária, vasoconstrição). 
1º - Lesão tecidual e liberação de citocinas 
inflamatórias. Essa lesão e essas citocinas liberadas são 
típicas da bicamada lipídicas, os fosfolipídios de 
membrana. Esses fosfolipídios são substratos da 
fosfolipase A2, que pega esses fosfolipídios e os 
converte em ácido araquidônico (AA), o qual é o 
substrato da famosa COX (cicloxigenase). A COX 
converte o AA em: prostaciclina, tromboxano e 
prostaglandina. 
• Prostaciclinas: tem função de vasodilatação e 
inibição da agregação plaquetária, facilitando a 
perfusão tecidual e a passagem das células da 
corrente sanguínea para o tecido inflamado. 
• Prostaglandinas: sensibiliza os nociceptores; 
estimula os processos dolorosos, induz febre ou 
calor no local, estimula vasodilatação, aumenta 
produção (?) de muco gástrico e inibição da 
secreção ácido gástrico. 
• Tromboxanos: exerce efeito antagônico à 
prostaciclina. Estimula a agregação plaquetária e a 
vasoconstrição. 
Quanto temos um fármaco que inibe a ação da COX, 
há o bloqueio da conversão do AA em Prostaciclina, 
Prostaglandina e Tromboxanos. Dessa forma, eu 
consigo, dentre outras coisas, diminuir os efeitos 
cardinais da inflamação (Ex. dor, calor e tumor). 
Objetivos do tratamento com AINES 
• Aliviar os sintomas e preservar a função; 
• Retardar ou deter a lesão tecidual. 
• Propriedades anti-inflamatórias, antipiréticas e 
analgésicas combinadas. Ex. diclofenaco. 
O Paracetamol e o Acetominofeno possuem atividades 
antipirética, analgésica e uma baixíssima atividade 
anti-inflamatória. A nimesulida também é um exemplo 
de AINES. 
Farmacocinética geral 
• Ácidos orgânicos fracos; 
• Biodisponibilidade oral não modificada pela 
presença de alimento; Há exceções! 
• Metabolismo hepático, principalmente pela CYP3A 
e CYP2C; 
• Excreção renal, podendo ocorrer alguma secreção 
biliar e recirculação. 
Cicloxigenase 1 e 2 
Lembrar: A cox converte ácido araquidônico (AA) em 
prostaciclina, prostaglandina e tromboxano. Se há uma 
inibição dessa enzima, há também uma inibição da 
 
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produção desses mediadores inflamatórios, ajudando a 
resolução do quadro. 
 
Em um primeiro momento, pode-se dizer que os AINES 
são antagonistas da COX, tendo uma ação de 
inibição/bloqueio. Ele se liga a enzima e impede que o 
substrato, no caso descrito, o ácido araquidônico, tenha 
acesso ao sítio ativo. O AINE vai bloquear o acesso 
do agonista ao alvo, ou seja, vai bloquear a ligação do 
AA ao COX. 
Forma que o AINE se liga à COX 1 e COX 2: Os 
inibidores não seletivos, ou seja, os antagonistas da 
COX que se ligam tanto a COX 1 quanto a COX 2, se 
ligam de forma reversível (ligação não covalente; ligação 
com Van der Waals ou iônica). Porém, tem uma exceção 
- o ácido acetilsalicílico, que é um AINE não seletivo, 
que se liga tanto a COX 1 quanto a COX 2, porém de 
forma irreversível, se ligando covalentemente ao 
resíduo de serina número 530 da COX. 
Os fármacos que são seletivos à COX2 (se ligam apenas 
a COX 2) também se ligam de forma irreversível. 
Na imagem B: o fármaco seletivo para a COX 2, os 
Coxibs, representado na imagem o Celecoxib, 
representam um grupamento volumoso adicional. Esse 
grupamento que permite a seletividade dos Coxibs. A 
COX 2 possui um canal hidrofóbico mais largo do que a 
COX 1. Então, grupamentos volumosos conseguem 
acessar o canal de bloqueio da COX 2, sem acessar o 
canal de bloqueio da COX 1. Isso faz com que eles 
sejam seletivos. 
 
Descoberta acerca das atividades da COX 1 e da COX 
2: num primeiro momento, acreditava-se que o estímulo 
fisiológico era responsável por induzir a COX 1 a 
produzir prostaglandinas, prostaciclinas e 
tromboxanos. Acreditava-se que a COX 1 era 
constitutiva, ou seja, as prostaglandinas, ciclinas e 
tromboxanos que exerciam suas funções fisiológicas 
nas plaquetas, endotélio, na mucosa gástrica e no rim; 
que tais substâncias eram produzidas unicamente pela 
COX 1 e, quando um quadro inflamatório se instaurava, 
a enzima responsável por produzir essas substâncias 
era outra enzima, a COX 2, por conta disso também 
passou a ser chamada de COX induzida. Ou seja, um 
processo inflamatório induzia a COX 2 a ser expressa, 
e induzia a produção de prostaglandinas e outros 
mediadores inflamatórios. Por muito tempo acreditava-
se que isso acontecia. 
CICLOXIGENASE 1 
• Rins: 
➢ Prostaglandinas são importantes para a 
manutenção do fluxo sanguíneo dos rins. A 
ausência destas pode levar a falência cardíaca 
congestiva, cirrose hepática ou insuficiência 
renal; 
 
• Plaquetas: 
➢ Nas plaquetas, apenas a isoforma COX-1 é 
detectada. Importante no tratamento de 
doenças tromboembólicas. 
 
• Gestação e parto: 
➢ Importante para indução das contrações 
uterinas durante o parto; 
➢ Manutenção de uma gravidez saudável; 
➢ Importante para implantação do óvulo; 
No parto, a cicloxigenase 1 produz substâncias como 
ciclinas, glandinas, tromboxanos, que são importantes 
para indução e contração uterina, manutenção de uma 
gravidez saudável e para a implantação do óvulo. 
Logo, observa-se que a Cicloxigenase exerce funções 
fisiológicas que vão além do processo inflamatório. 
CICLOXIGENASE 2 
Ativação de COX-2: em 
concentrações cerca de 10 vezes 
menores de substrato que o 
 
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necessário para ativar a reação de ciclo oxigenação 
na COX-1. 
O primeiro inibidor seletivo de COX 2 foi comercializado 
em 1999. Em 1994, estudava-se formas de comprovar 
que a COX 2 era expressada apenas em situações 
inflamatórias, o que está sendo mostrado na imagem 
acima, referente a um estudo. Esse gráfico de expressão 
2, em percentual, pelo tempo após injeção intraplantar 
em roedores de uma substância chamada carragenina, 
que é uma substância pró-inflamatória, é um estímulo 
inflamatório. 
No tempo zero, observa-se mais expressão relativa de 
COX 2 e baixa na planta da pata do roedor. 3 horas após 
a administração do estímulo inflamatório essa 
expressão sobe para 70%. Então, aparenta que o 
conhecimento acerca da COX 2 está correto, um quadro 
inflamatório estimula a produção de COX 2. Ou seja, 
se apenas a COX 2 for bloqueada, é bloqueado apenas 
mediadores inflamatórios no local da inflamação, sem 
bloquear a COX 1 e sem atrapalhar os efeitos endógenos 
da produção de prostaglandinas pela COX 1. Esse foi o 
pensamento cientifico na época. 
Outra coisa que se descobriu é que para a COX 2 ser 
ativada, ou seja, para que ela comece a produzir 
prostaglandinas, ciclinas e tromboxanos, é necessário 
10x menos substrato do que é necessário para ativar 
a COX 1. 
Inibição diferencial da COX-1 e COX-2 
 
O mesmo trabalho publicou a molécula capaz de inibir 
apenas a COX 2, que é essa molécula chamada de SC- 
58125. Na primeira imagem, tem-se dois exemplos, dois 
resultados: o resultado de inibição da COX 1 e o 
resultado de inibição da COX 2 por duas moléculas: 
indometacina e SC- 58125. A indometacina, 
representada com a linha com quadradinhos, inibe tanto 
a COX 1 (conforme aumenta a dose da indometacina, 
diminui a atividade da cicloxigenase) quanto a COX 2. A 
indometacina apresenta afinidades diferentes para a 
COX 1 e para COX 2, mas no final inibe a COX 1 e a 
COX 2. 
Já o seletivo para COX 2, SC-58125 representado pela 
bolinha, por mais que sua dose tenha sido aumentada, a 
atividade da COX 1 permaneceu máxima. Porém, 
conforme aumenta a dose da SC diminui-se a atividade 
da COX 2. Com isso, foi comprovado que a molécula SC-
58125 tinha capacidade seletiva para inibir a COX 2 
e não inibir a COX 1. 
Na outra imagem, observa-se o grupamento volumoso, 
exatamente esse grupamento faz com que a molécula 
tenha acesso ao canal de ligação, ao sítio de ligação 
da COX 2, porém que não consegue bloquear o canal 
da COX 1. Ou seja, o ácido araquidônico continua 
servindo de substrato para a COX 1 porque essa 
molécula não foi capaz de bloquear a atividade da mesma. 
O PORQUE DA SELETIVIDADE DE ALGUNS 
FARMACOS PARA A COX-2 
Exemplo A: tem-se 
o fármaco não 
seletivo, que atua no 
ácido 
acetilsalicílico (?). 
Então, ele bloqueia 
tanto a COX-1 
quanto a COX-2. 
Ela é uma molécula pequena e consegue ter acesso tanto 
ao canal do sítio ativo da 1 quanto da 2, interage com 
os aminoácidos e bloqueia o acesso do ácido 
araquidônico ao sítio ativo. Quando o ácido 
araquidônico não tem o acesso ao sítio ativo, não se 
tem a produção de prostaglandina, ciclinas e 
tromboxanos. Então, o não seletivo bloqueia o espaço 
do AA tanto do COX-1 quanto do COX-2. 
Exemplo B: tem-se o 
inibidor seletivo de 
COX-2 com o 
grupamento volumoso 
característico. Esse 
grupamento impede 
que o inibidor 
seletivo de COX-2 tenha acesso aos mesmos sítios 
que o não seletivo tem na COX-1, porém ele continua 
permitindo o acesso do AINE a COX-2. Além disso, 
esse grupamento permite uma interação adicional da 
COX-2, que não é possível na COX-1. Os aminoácidos 
das enzimas da região COX-1 são diferentes dos 
aminoácidos das enzimas COX-2. Então, tanto o volume 
maior quanto uma interação maior com os aminoácidos 
da COX-2 fazem com que eles tenham essa 
característica de seletividade. 
OBS. Não existe AINE seletivo para COX-1, mas 
existe quimicamente mais afim da COX-1 do que da COX-
 
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2. Porém, isso não impede que ele se ligue, mas permite 
que se ligue muito menos com a COX-2 e muito mais com 
a COX-1. 
Cicloxigenase 2 
• Rim: 
➢ Expressa constitutivamente, ou seja, em 
situações fisiológicas, na mácula densa; 
➢ O aumento da renina renal que ocorre depois da 
restrição de sódio na dieta, necessita de indução 
de COX-2. 
 
• Sistema gastrointestinal: 
➢ O uso de seletivos COX-2 em animais com 
mucosa colônica inflamada resultou em bloqueio 
da síntese de PGs e aumento importante na 
severidade do dano na mucosa; 
➢ O tratamento contínuo resultou em perfuração 
da mucosa e morte de 10% dos animais – papel 
protetor da COX-2; 
➢ Animais que são incapazes de produzir COX-2 
(ex. animais modificados geneticamente), tem 
uma resolução para úlcera gástrica diminuída. 
Então, até o momento, pode ser que a maioria esteja 
pensando que o fármaco seletivo para COX-2, o AINE 
seletivo para COX-2 seria um AINE perfeito porque o 
que foi mostrado até agora é que a COX-2 é 
basicamente expressa apenas no tecido inflamatório, 
ou seja, as funções constitutivas das prostaglandinas, 
ciclinas e tromboxanos estariam garantidas pela não 
inibição da COX-1. Isso foi o que os pesquisadores 
pensaram com os resultados obtidos até a data anterior 
às novas descobertas, porém, hoje nós sabemos que a 
COX-2 também exerce funções fisiológicas, ou seja, 
inibir a COX-2 também leva a efeitos adversos 
oriundos da inibição de prostraglandinas em órgãos 
específicos. 
• Útero eovário: 
➢ Facilita a ovulação, pois é importante na ruptura 
de folículo e implantação do embrião; 
➢ Sua inibição previne a ovulação; 
➢ Animais fêmeas que não expressam COX-2 não 
ovulam e possuem múltiplas deficiências no 
sistema reprodutor; 
➢ COX-2 expressa no parto (momento da vida em 
que a síntese de prostaglandina está aumentada) 
→ Tratamento de parto prematuro com 
inibidores seletivos para COX-2, pois se diminui 
as contrações quando a COX-2 é bloqueada e, 
consequentemente, a prostaglandina também. 
 
• Vasos sanguíneos: 
➢ A produção de PGl2 (vasodilatadora e 
antitrombótica) endotelial em humanos 
saudáveis parece depender da COX-2. 
CICLOXIGENASE 3 ??? 
Provável isoforma da clicloxigenase encontrada no 
sistema nervoso central (devido a ação do 
paracetamol/acetaminofeno). 
• Modula a dor (ação analgésica) e febre (ação 
antipirética) no SNC. 
Tanto o paracetamol quanto a dipirona são 2 fármacos 
que não tem o seu mecanismo de ação completamente 
desvendado, existem algumas dúvidas acerca de como 
eles funcionam. 
AINES não seletivos contra COX-2 
 
Outros AINES possuem efeitos analgésicos, como o 
diclofenaco, peroxicam, não por atividade do sistema 
nervoso central, mas atividade analgésica por diminuir 
a síntese de prostaglandinas e ciclinas no local da 
inflamação. 
Lembrando: A prostaglandina é um importante 
sensibilizador dos nociceptores, então prostaglandina, 
principalmente, diminui o potencial de ação dos 
nociceptores em um quadro inflamatório. Logo, quando 
eu inibo a síntese de prostaglandina a nível periférico, 
eu inibo a dessensibilização dos nociceptores. 
Slide: principais classes dos AINES não seletivos: os 
salicilatos, por exemplo, aspirina; os fármacos da classe 
do ácido propiônico, principalmente o ibuprofeno, que é 
o principal representante; dos ácidos acéticos nós 
temos os fenilacéticos, como é o caso do diclofenaco e 
temos os indolacéticos, como a indometacina. Temos a 
 
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classe do aminofenol representando o acetaminofeno, o 
do fenamato, representada pelo mefenamato; a classe 
das cetonas, representada por nabumetona e, por 
último, a classe do oxicam, representado por piroxicam. 
Classificação dos AINES 
Salicinatos 
Representando os salicilatos, 
temos o ácido salicílico, que 
basicamente não é utilizado 
mais como AINE e sim, 
bastante usado como emoliente 
via tópica. O ácido 
acetilsalicílico (AAS)- aspirina, 
esse sim ainda é um AINE. Por último o diflunisal. 
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS E U SO TERAPÊU TICO 
É UM AINE COMPLETO! 
• Analgesia; 
• Antipirese; 
• Efeito anti-inflamatório: é menor comparado com 
outros, mas acontece. 
• Efeito gastrointestinal: Dispepsia, erosão, anemia 
- sangramento gastrointestinal, ulceração; 
• Agregação plaquetária - contribui para aumento de 
tempo de sangramento; Isso, em doses menores, é 
utilizado como efeito colateral benéfico, como no 
caso do AAS, em que 100mg por dia é capaz de 
prevenir eventos trombóticos, causando uma 
cardioproteção. Lembrar: essa baixa dosagem não 
é capaz de provocar efeitos analgésicos, 
antipiréticos ou anti-inflamatórios, assim como 
não provoca efeitos gastrointestinais. Por esse 
motivo, é bem seguro utilizar ASS como 
antiagregante plaquetário. 
 
• Efeito renal: 
➢ Homeostasia; 
➢ Diminui a excreção de sódio; 
➢ Ganho de peso; 
➢ Edema periférico; 
➢ Aumento da pressão sanguínea; 
➢ Diminui a excreção de potássio – 
hipercalcemia; 
➢ Hemodinâmica renal – Insuficiência renal 
aguda. 
FARMACOCINÉTICA E METABOL ISMO 
• Absorção: via oral; 
PKa x pH→ Ácido acetilsalicílico é rapidamente 
absorvido por via oral, um pouco no estômago e maior 
parte nas porções do intestino delgado. 
❖ Solubilidade; 
❖ Lipossolubilidade: colabora para sua absorção. 
• Ligação a proteínas plasmáticas: alto tempo de 
meia-vida. 
• Biotransformação hepática; 
• Excreção urinária - dependente e independente do 
PH. A modulação do PH urinário é uma boa 
ferramenta para acelerar ou retardar, 
propositalmente ou não, a eliminação de alguns 
fármacos. 
Potenciais interações medicamentosas 
❖ Redução da secreção tubular: Probenicida. 
❖ Drogas com eliminação renal: Metrotexato e lítio. 
Tais drogas diminuem a eliminação dos salicilatos. 
❖ Deslocamento da ligação com proteínas 
plasmáticas: Varfarina, fenitoína e outros AINES. 
Induzem as proteínas plasmáticas a se ¨desligarem¨ 
dos salicilatos para se ligarem a esses fármacos. 
É importante lembrar que quando se desloca a ligação 
de uma proteína com um fármaco, você estimula que o 
direcionamento do fármaco ocorra tanto para os 
tecidos para se ligarem ao sítio ativo, quanto para ser 
metabolizado e eliminado. Quando um fármaco está 
livre, ou seja, não está ligado à proteína plasmática, 
ele tende a ser metabolizado e excretado mais 
rapidamente, pois há redução de sua meia-vida. 
❖ Metabolismo hepático: Tolbutamida. 
Derivado para-aminofenóis: acetaminofeno 
 
EFEITOS TERAPÊU TICOS 
• Antipirético; 
• Analgesia; 
• Anti-inflamatória (?) 
 
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O acetaminofeno, também conhecido como paracetamol, 
possui atividade antipirética, analgésica e baixíssima 
atividade anti-inflamatória. 
 
PROVÁVEIS CARACTERÍSTICAS PARTICULARES E SEU 
MECANISMO DE AÇÃO 
❖ Composto I: Forma ativa essencial, formada na 
presença de peróxidos ou radicais livres. 
❖ Composto II: Forma inativa, reduzida. 
❖ Fe (IV)tyre: A transferência de e’do Tyr para o 
Fe(IV) Inicia a atividade da COX. 
❖ Acetaminofeno: Parece participar na redução do 
composto I e II, inibindo atividade da COX. 
A COX converte ácido araquidônico em 
prostaglandinas, ciclinas e tromboxanos. Basicamente, 
é assim que ocorre enzimaticamente e molecularmente 
– transporte de elétrons de uma substância para 
outra, servindo de substrato para a COX exercer sua 
função. 
Acredita-se que o acetaminofeno (paracetamol) 
participa da redução do composto I para o composto 
II. A correlação encontra-se no fato de que esse mesmo 
composto I da peroxidase serve de substrato para a 
atividade da ciclo-oxigenase. Então, se o 
acetaminofeno reduz o composto I em composto II, 
quando há acetaminofeno em maior quantidade, há a 
redução do composto I e conseguinte redução da 
atividade da ciclo-oxigenase gerando a formação (?) de 
prostaglandinas, ciclinas e tromboxanos, teoricamente 
reduziria a inflamação, mas isso não ocorre. 
O acetaminofeno tem baixa atividade anti-
inflamatória por causa de produtos da inflamação que 
reduzem sua ação. Em um local inflamado, os produtos 
da inflamação reduzem a atividade do acetaminofeno. 
O EC50 é a concentração de uma droga capaz de 
exercer 50% da capacidade. Já o IC50 é a 
concentração necessária para inibir 50% da atividade 
da enzima. Então, quanto maior o IC50 menor a 
potência. Por exemplo, se em um fármaco A há um IC50 
de 5mM significa que é necessário 5mM para inibir 50% 
da atividade dessa enzima. Já em um fármaco B com 
IC50 de 0,5mM é necessário 0,5mM para inibir 50% 
da atividade dessa enzima. Então, o fármaco B é mais 
potente, já que é necessário menos para inibir o mesmo 
percentual da enzima. 
 
Tabela: representa o IC50 do acetaminofeno frente a 
COX- 1 e a COX-2 e em diferentes situações. O IC50 
frente a COX- 1 sem glutationa peroxidase é 0,76mM 
e com a presença da glutationa peroxidase reduz para 
0,033mM. Isso significa que quando um micro ambiente 
possui glutationa peroxidase, o acetaminofeno tem 
uma potência maior. A inflamação se correlaciona com 
essa explicação a partir do momento que em um 
ambiente inflamado há altas concentrações de 
peróxidos e de radicais livres, então a atividade da 
glutationa que visa neutralizar esses radicais não 
estará disponível para auxiliar na atividade do 
acetaminofeno, já que o acetaminofenonecessita da 
peroxidase para sofrer uma reação e assim ter seu 
metabólito ativo liberado no tecido. Pode-se dizer 
também, pela tabela, que ele atua mais na COX-1 do 
que na COX-2, por comparativo aos dados de IC50. 
Em resumo, o efeito inibitório do acetaminofeno é 
potencializado em ambientes com reduzida 
concentração de peróxidos. 
 
Particularmente, e possivelmente, o acetaminofeno 
possui efeito antipirético e analgésico por conta da 
ação da COX- 3. Na figura acima, nota-se a IC50 do 
acetaminofeno frente a COX-1, COX-2 e COX-3; 
Frente a COX- 1 e COX-2 é acima de 1000μM (baixa 
 
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Farmacologia – AINES – Aula 3 
afinidade). Já quando se trata da COX-3, esse valor é 
de 460μM, mostrando uma relativa afinidade com a 
COX-3. 
Esses fármacos AINES, apesar de serem não seletivos, 
possuem afinidades diferentes. Aspirina possui maior 
afinidade com o COX-1, o diclofenaco quase não tem 
diferença, o ibuprofeno possui uma afinidade duas 
vezes maior para a COX-1 em comparação com a 
COX-2. 
*Apesar da classe ser chamada “AINES”, alguns 
representantes dessa classe não possuem capacidade 
anti-inflamatória tão importante. No caso do 
acetaminofeno, apesar de ele não ter uma ação de 
redução do quadro inflamatório, ela auxilia na redução 
de sinais de sintomas que estão envolvidos na inflamação, 
como dor e febre. 
RISCOS 
❖ Glicurinidação e sulfatação; 
❖ Oxidação por CYP450: N-acetyl-p-benzo-quinone; 
imine (NAPQI); 
❖ Hepatoxicidade aguda!; 
❖ Necrose hepática aguda; 
❖ CYP2D6 é polimórfica; 
❖ Interação com etanol, carbamazepina, fenotoína 
e barbitúricos:aumento da toxicidade; 
❖ Lesão TGI; 
❖ Broncoconstricção. 
O principal risco do acetaminofeno é uma intoxicação. 
A principal via de metabolização do paracetamol é a 
hepática, sendo que ele pode ser metabolizado por três 
vias: conjugado com ácido glicurônico ou com sulfato, 
com a intenção de ser eliminado OU metabolização das 
enzimas CYP2E1 e CYP2A6. 
Quando o paracetamol ou sua fração, é metabolizado 
por essas enzimas, um metabólito tóxico é gerado, 
chamado N-acetyl-p-benzo-quinona imine (NAPQI). 
Esse metabólito é tão tóxico que faz com que o 
paracetamol seja o segundo fármaco mais utilizado em 
tentativa de suicídio nos EUA (o primeiro é a morfina). 
Felizmente, quando esse metabólito é gerado, o 
sistema glutationa redutase fica responsável por 
neutralizar moléculas tóxicas ao organismo humano 
(existem outros sistemas, porém esse é o principal); 
entretanto, a glutationa redutase neutraliza diversas 
moléculas tóxicas e o grande problema é o uso de 
paracetamol em altas doses (muito metabólito para 
pouca glutationa) ou a associação do paracetamol com 
outras moléculas que também competem com pelo efeito 
neutralizante da glutationa. Dentre essas moléculas, 
está o etanol (risco elevado para associação de 
paracetamol + álcool). 
A hepatotoxicidade provocada pela NAPQI leva a uma 
necrose hepática aguda por se ligar a proteínas dos 
hepatócitos e provocar sua desnaturação; em poucas 
horas, na ausência de um tratamento correto, o 
indivíduo vai ao óbito. Na suspeita ou confirmação de 
hepatotoxicidade por paracetamol, o tratamento 
acontece por aumento dos estoques de glutationa - 
administração de N-acetil-cisteína. Esse fármaco 
fornece o grupamento glutationa ao organismo, 
aumentando os estoques de glutationa e, 
consequentemente, aumentando a neutralização do 
NAPQI. 
DICLOFENACO 
• Analgésico; 
• Antipirético; 
• Anti-inflamatório. 
 
❖ A absorção acontece por via oral. Existem 
comprimidos de diclofenaco que são revestidos por 
uma camada gastroresistente com a intenção de 
proteger o diclofenaco do ácido estomacal e 
aumentar a sua biodisponibilidade pós-passagem 
pelo estômago. 
❖ A administração do diclofenaco após a alimentação 
retarda a absorção do próprio, porém a 
concentração final é semelhante, por demorar 
mais no estômago. 
❖ Tem a capacidade elevada de se ligar a proteínas 
plasmáticas (99,7%) 
❖ Biotransformação hepática. 
❖ Excreção urinária: cerca de 60% da dose 
administrada será eliminada como molécula intacta 
+ o ácido glicurônico e metabólitos + o ácido 
glicurônico. 
COXIBES 
 
 
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Beatriz Machado de Almeida 
Farmacologia – AINES – Aula 3 
 
. 
Os inibidores seletivos da COX-2, também conhecidos 
como Coxibes, recebem esse nome porque os nomes 
dados aos seus representes terminam com “coxib” 
(Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib etc.). 
O Rofecoxib e o Celecoxib foram os primeiros a serem 
comercializados como inibidores seletivos da COX-2, 
isso em 1999. Porém, em 2004 o Rofecoxib (Vioox®) foi 
retirado do mercado em função de aumentar em duas 
vezes o risco de problemas cardiovasculares em 
pacientes com câncer de cólon, como ataques cardíacos 
e AVC, quando comparados com os pacientes que não 
tomavam essa medicação. 
❖ CELECOXIBE (representando mais famoso da classe 
dos coxibes). 
FARMACOCINÉTICA E METABOL SIMO 
• Absorção: via oral; 
A administração com alimentos (refeição rica em 
gorduras) retarda a absorção do celecoxibe, resultando 
em um Tmáx (aumentado de 2 para 4h) de cerca de 4 
horas e aumenta a biodisponibilidade (aumenta a 
absorção) em cerca de 20%. 
• Biotransformação hepática: o metabolismo de 
celecoxibe é mediado principalmente pela via 
citocromo P4502C9. 
• Excreção hepática: O celecoxibe é eliminado 
predominantemente por metabolismo hepático, com 
menos de 1% da dose excretada inalterada na 
urina. (Normalmente, a excreção dos AINEs não 
seletivos é renal). 
Principais efeito adversos dos AINES 
COX 1 
• Úlceras pépticas; 
• Sangramento TGI; 
• Problemas renais. 
 
COX 2 
• Hipertensão; 
• Infarto do miocárdio; 
• Problemas renais. 
 
Os inibidores de ambos podem causar todos os 
efeitos. O sistema cardiovascular normalmente é 
envolvido com a COX 2 e os demais (TGI e renais) 
envolvidos com a COX 1. 
EFEITOS ADVERSOS ASSOCIADOS 
As células epiteliais da mucosa 
gástrica são responsáveis por 
produzir muco, além de produzir e 
liberar bicarbonato para 
neutralizar o ácido estomacal. 
Essa produção é diretamente 
proporcional a quantidade de 
prostaglandinas que essas células produzem. Se tem 
pouca prostaglandina na região 
vai ter pouca produção de muco 
e pouca produção de 
bicarbonato. Com isso, o ácido 
estomacal terá maior 
possibilidade de entrar em 
contato com as células da 
mucosa gástrica, levando a erosões, gastrites, 
perfurações gastrointestinais. 
Além disso, a ausência da prostaglandina diminui a 
oxigenação na região, porque ela é vasodilatadora. Se o 
AINE inibiu a produção da COX, terá menos 
prostaglandina e terá esses efeitos, levando a lesões 
gastrointestinais. 
Outro mecanismo importante de lesão gastrointestinal 
é a irritação tópica direta do AINE. 
RECOMENDAÇÃO PARA FÁRMACOS NO GERAL: se 
for por via oral, deve ser administrado com pelo menos 
200 mL de água, porque se o paciente engole o 
comprimido apenas com a saliva ou com um volume 
reduzido de água, esse comprimido pode ficar retido 
no esôfago, por exemplo, causando uma irritação, um 
dano direto ao epitélio. 
 
 
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Beatriz Machado de Almeida 
Farmacologia – AINES – Aula 3 
Tabela: As prostaglandinas são importantes no fluxo 
renal, uma vez que quando eliminada ou diminuída por 
meio do AINE, ocorrem esses efeitos adversos. 
Situações que proporcionam o aumento de 
vasoconstrictores (angiotensinas, catecolaminas, 
vasopressinas): Própria doença renal ou doença 
cardiovascular → redução do fluxo sanguíneo renal; 
Cirrose, nefrose, insuficiência cardíaca ou o uso de 
diuréticos → reduz o volume de sangue. 
Quando o paciente não é tratado por AINE, as 
prostaglandinas antagonizam os efeitos intrarrenais 
desses vasoconstrictores, havendo um balanço 
hemodinâmico que dificulta essas substâncias de 
causarem lesão renal. Quando o paciente estáem uso 
de AINE, nos rins, há inibição da síntese de 
prostaglandina e, consequentemente, a ação 
vasoconstritora vai afetar o rim. 
A vasoconstrição 
proporciona diminuição 
da taxa de filtração 
glomerular, isquemia 
por um tempo 
prolongado, necrose, nefrite e, posteriormente, 
insuficiência renal. 
Associação dos efeitos cardiovasculares e trombóticos 
principalmente, aos inibidores seletivos de COX2: 
• Prostaglandinas e tromboxanos 
exercem papéis antagônicos 
fisiológicos. 
• Tromboxanos: vasoconstrição e agregação 
plaquetária. 
• Prostaciclinas (um tipo de prostaglandina): 
vasodilatação e manutenção normal das plaquetas, 
sem ativá-las. 
Quando é utilizado um fármaco inibidor não seletivo, 
que inibe tanto a COX1 quanto a COX2, esse fármaco 
inibe tanto a produção de tromboxanos quanto de 
prostaciclinas. Então, no geral, esse balanço se mantém, 
reduzindo tanto os pró-trombóticos quanto os 
antitrombóticos. 
Quando um fármaco inibidor seletivo é utilizado, da 
COX2, é impedido apenas a atividade da COX2 no 
endotélio. Lembrar: não existe COX2 nas plaquetas. 
Então, a inibição da prostaciclina é a nível endotelial, 
ou seja, o ácido araquidônico não será convertido em 
prostaciclinas pelo endotélio, mas continuará a ser 
convertido em tromboxano pelas plaquetas, resultando 
no aumento da atividade tromboxanos em relação às 
prostaciclinas. Se não há prostaciclina no vaso para 
contrabalancear, haverá maior ativação plaquetária e 
terá uma vasoconstrição, que é ideal para formação de 
trombos. Por isso que indivíduos que fazem uso de 
inibidor seletivo de COX2 há uma chance maior de 
apresentar eventos cardiovasculares como infarto 
agudo e AVC. 
Escolha do fármaco adequado 
• Eficácia; Custo-eficiência; Segurança; 
• Outros fatores: medicamentos associados (efeitos 
sinérgicos entre medicamentos) e adesão ao 
tratamento (ex. menor frequência por dia e a 
preferência de alguns pacientes). 
O fenoprofeno possui 
praticamente a mesma afinidade 
para COX1 e COX2. 
Do ibuprofeno para cima, os 
fármacos são mais seletivos 
para COX1 e do peroxicam para 
baixo, fármacos mais seletivos 
para COX2, o que não significa 
que não há inibição para o 
COX1 e sim que a afinidade é 
maior para a COX2. 
 
• O naxoprofeno é utilizado na pediatria. 
• A nimesulida é da classe dos ácidos acéticos 
(indometacina, sulindaco, tolmetina). 
• O diclofenaco é ácido acético, parente do sulindaco. 
• Quando os nomes do fármaco terminam de forma 
parecida, pertencem a mesma classe.