Metabolismo dos Ácidos Nucleicos II

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Metabolismo dos Ácidos Nucleicos II
Prof. Msc. Andriu Catena - Biomédico
Gota
ADA
HGPRT
APRT
X Ox
PRPP: fosforribosil pirofosfato
Catabolismo das Purinas
β-Ureidopropionato
β -Ureidoisobutirato
β-alanina
β -aminoisubutirato
Catabolismo das Pirimidinas
Fosforólise de nucleotídeos
Via das pentoses fosfato
A molécula PRPP
Rota de Salvação
Via de síntese de Purinas e Pirimidinas
Importante para:
Síndrome de Arts
Mutação com perda de função da fosforribosilpirofosfato sintase1 (PRPS1)
Quando precisamos sintetizar nucleotídeos?
Qual a origem dos Ácidos Nucleicos?
Exógeno
Endógeno:
 Síntese “de novo”;
 Vias de recuperação.
Para produzir Inosine 5'-monofosfato (IMP) 
5 moléculas de ATP
2 moléculas de glutamina
1 molécula de glicina
1 moléculas de CO2
1 molécula de aspartato 
2 moléculas de formato (carreados pelo THF)
Síntese de novo das purinas
Purinas
Purina …
Purinas
Síntese de novo das purinas
Adição do grupo amino no C1 do PRPP
 Molécula altamente instável;
 Meia vida de 30’’ em pH 7,5;
 Base do anel púrico.
Síntese de novo de purinas
Síntese de novo das purinas
 Adição de 3 átimos de glicina;
 ATP consumido;
 Reação de condensação.
Síntese de novo de purinas
Síntese de novo das purinas
 Grupo amino da glicina:
 formatação
Síntese de novo de purinas
Síntese de novo das purinas
 Glutamina:
 Doação de um N
Síntese de novo de purinas
Síntese de novo das purinas
 Desidratação:
 Fechamento do anel
3 átomos no lugar certo
Síntese de novo de purinas
Síntese de novo das purinas
 Adição de um grupo carboxila:
 Bicarbonato
Transferência para o C4
Bactérias e fungos
Síntese de novo de purinas
Síntese de novo das purinas
 Carboxilação direta;
AIR carboxilase.
Eucariotos superiores
Síntese de novo de purinas
Síntese de novo das purinas
 Aspartato:
Doação grupo amino
Ligação amida
Síntese de novo de purinas
Síntese de novo das purinas
 Aspartato:
Doação grupo amino
Ligação amida
Eliminação do esqueleto carbônico
FUMARATO
Síntese de novo de purinas
Síntese de novo das purinas
N10-formiltetraidrofolato:
 carbono final cedido;
Síntese de novo de purinas
Síntese de novo das purinas
 2º fechamento do anel:
 formação do IMP.
Síntese de novo das purinas
Complexos multienzimáticos
IMP precursor do AMP e GMP
Biossíntese do AMP e GMP a partir do IMP
Conversão do AMP e GMP em ATP e GTP
Regulação
Etapa de Síntese de PRPP
Inibidor – ADP e GDP
Enzima – PRPP sintase
 
Etapa de Síntese de 5-fosforribosilamina
Inibidores – IMP, GMP e AMP
Enzima – PRPP amidotransferase
Etapa de Síntese de XMP 
Inibidor - GMP
Enzima – IMP desidrogenase
Etapa de Síntese de adenilosuccinato
Inibidor – AMP
Enzima – Adenilosuccinato sintase
Regulação
Síntese de novo de pirimidinas
Para produzir CTP
1 molécula de CO2/HCO3- 
2 moléculas de ATP
2 molécula de glutamina
1 molécula de aspartato
3 ATP para conversão de UMP a CTP.
que forma carbamoil fosfato
Síntese de novo das pirimidinas
Síntese de novo de pirimidinas
1
Síntese de novo das pirimidinas
Proteína CAD
Síntese do anel pirimídico 
Posterior ligação cadeia do PRPP
Síntese de novo de pirimidinas
2
3
4
Síntese de novo das pirimidinas
 Anel pirimídico fechado:
 desidratação
 Composto oxidado:
 formação de orotato
Síntese de novo de pirimidinas
5
6
7
Síntese de novo das pirimidinas
Orotate
 Ligação do açúcar à base:
 ribose-5-fosfato (PRPP);
 formação do orodilato.
 Orodilato descarboxilado:
 formação do urodilato (UMP).
 Fosforilações:
 UMP  UTP
Síntese de novo de pirimidinas
8
9
Síntese de novo das pirimidinas
 UTP  CTP:
 Doação de N (glutamina);
 Consumo de ATP
Regulação
Etapa de Síntese de N-carbamoilaspartato
Inibidor – CTP
Enzima – Aspartato transcarbamoilase (ATCase).
Regulação
Acidúria orótica hereditária
Os ribonucleotídeos são precursores dos desoxirribonucleotídeos
Ribonucleotídeo redutase
Radical sítio ativo
(radical tirosil)
Ribonucleotídeo redutase
E a Timina para o DNA?
Via para síntese de novo da timina envolve apenas desoxirribonucleotídeos
Para produzir DNA é necessário dTTP
(produzida de forma mais complexa para prevenir altas concentrações de dUTP)
UDP é reduzido à dUDP, fosforilado à dUTP, e rapidamente degradado à dUMP e convertido à dTMP
DHF: diitrofolato;
THF: tetraidrofolato;
SHMT1: serina hidroximetil transferase;
5,10-CH2THF:
 N5,N10-metilenotetraidrofolato
serine
glycine