12 Metabolismo de purinas e pirimidinas

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Precursores dos ácidos nucleicos 
Formam porções estruturais de coenzimas 
Importantes no metabolismo energético 
Intermediários de biossíntese (UDP-glicose, CDP-diacilglicerol)
Atuam como segundo mensageiros
Atuam como reguladores alostéricos
Pâncreas: Deoxirribonuclease e ribonuclease,
Intestino: fosfatase alcalina 
FUNÇÕES:
CAPTAÇÃO:
Da dieta é mínima, por isso necessidade de síntese de novo.
Ácidos nucleicos digeridos são convertidos a nucleotídeos.
Nucleotídeo são transformados em nucleosídeos.
Nucleosídeos transformados em ácido úrico ou recuperados 
Metabolismo de Purinas eMetabolismo de Purinas e
PirimidinasPirimidinas
AULA 12
BIOQUÍMICA 
MALU CARNEIRO 
MED30-UNIVASF
Purinas e pirimidinas
Ativação da pentose (ribose-5-P) com acréscimo de um pirofosfato,
formando um PRPP, pela ação da enzima: PRPP sintetase.
Fornece o nitrogênio 9 do anel púrico
Enzima: glutamina-fosforribosil-amidotransferase
Não conseguimos sintetizar a base nitrogenada sozinha, é necessário
sintetizar o nucleotídeo púrico, assim há necessidade de um açúcar
fosfatado na sua forma ativada.
Etapas
Etapa 1: PRPP reage com glutamina para formar fosforribosilamina
Biossíntese de purinas
Ocorre no fígado e, em alguma extensão, no cérebro, nos neutrófilos e em
outras células do sistema imune. 
No fígado, os nucleotídeos podem ser convertidos em nucleosídeos ou
bases livres, as quais podem ser transportadas para outros tecidos
através de células sanguíneas vermelhas na circulação .
SÍNTESE DE NOVO:
Fornece os carbonos 4 e 5 e o nitrogênio 7 do anel púrico
Adição do carbono 8 do N10-Formil-FH4,
Adição do nitrogênio 3 de uma segunda glutamina
Adição do carbono 6 do dióxido de carbono
Adição do nitrogênio 1 que vem do aspartato
Adição do carbono 2 por formil-tetraidrofolato
Até formação do IMP (monofosfato de inosina)
Etapa 2: glicina inteira é adicionada ao C1 do precursor em formação. 
Outras etapas:
MONOFOSFATO DE INOSINA
Base: hipoxantina
Formação do AMP E GMP
Gasto de GTP 
Síntese de AMP
IMP + Aspartato Adenilossuccinato 
Adenilossuccinato Fumarato + AMP 
Oxidação da hipoxantina à xantina 
Enzima: IMP-desidrogenase
Uso de NAD+
Aminação da xantina 
Enzima: GMP-sintetase
Síntese de GMP:
IMP XMP 
XMP + ATP+ glutamina GMP + glutamato + AMP + PPi
AMP e GMP podem ser fosforilados para os níveis de di e trifosfato,
necessitando de nucleosídeo monofosfato-quinases e nucleosídeos
difosfato-quinases, respectivamente. Os nucleosídeos púricos
trifosfato são utilizados para os processos, na célula, que necessitam
de energia e também como precursores para a síntese de RNA
A PRPP-sintetase pode ser inibida sinergeticamente por GDP e, em um
sítio alostérico distinto, por ADP.
A enzima é fortemente inibida por GMP e AMP
O GMP inibe a atividade da IMP-desidrogenase, e o AMP inibe a
adenilossuccinato-sintetase.
Síntese de AMP é dependente de GTP (do qual GMP é um precursor),
enquanto a síntese de GMP é dependente de ATP (o qual é formado a
partir de AMP).
REGULAÇÃO
Síntese de PRPP
Formação de 5-fosforribosil-1-amina pela glutamina-fosforribosil-
amidotransferase. 
As enzimas que convertem IMP em XMP e adenilossuccinato 
Síntese de AMP e GMP
A enzima que catalisa a reação é a hipoxantina-guanina-fosforribosil-
transferase (HGPRT) . 
Já a adenina forma AMP em uma reação catalisada pela adenina-
fosforribosil-transferase (APRT) . 
ROTAS DE RECUPERAÇÃO
As bases púricas hipoxantina e guanina reagem com PRPP para formar os
nucleotídeos monofosfato de inosina e monofosfato de guanosina,
respectivamente. 
Nucleotídeos são convertidos em nucleosídeos pela 5’-nucleotidase. 
Bases livres são produzidas a partir de nucleosídeos pela nucleosídeo-
purina-fosforilase.
Ocorre desaminação da base adenina com AMP e adenosina-desaminase. 
Das purinas, apenas a adenosina pode ser novamente fosforilada a
nucleotídeo de forma direta, pela adenosina-quinase.
O efeito total dessas reações é a
desaminação de aspartato a fumarato
(quando AMP é sintetizado a partir de IMP e,
então, desaminado novamente a IMP pela
AMP-desaminase). 
Sob condições nas quais o músculo deve
produzir energia, o fumarato derivado do
ciclo do nucleotídeo purina é utilizado de
forma anaplerótica para fornecer
intermediários ao ciclo TCA e permitir que o
ciclo opere em alta velocidade. 
IMPORTÂNCIA PARA O MÚSCULO:
Ciclo do nucleotídeo purina. 
No citosol 
Enzima: CPS-II 
Adição de aspartato ao carbamoil pela enzima aspartato-
transcarbamoilase.
Molécula é fechada para produzir um anel pela enzima diidroorotase
Oxidação do anel à orotato/ácido orótico pela enzima diidroorotato-
desidrogenase.
Transferência de ribose-5-P a partir do PRPP
Enzima: orotato-fosforribosil-transferase
Descarboxilação 
ácido-orotidílico-desidrogenase 
A base é sintetizada primeiro e, então, é ligada à porção ribose-5’-fosfato
Glutamina + CO2 + 2ATP Carbamoil-P
Carbamoil-P + Aspartato Orotato/ácido orótico
Orotato + PRPP Orotidina-5’-fosfato 
Orotidina-5’-fosfato UMP + CO2
O UMP é fosforilado a UTP. 
Um grupo amino, derivado da amida da glutamina, é adicionado ao carbono
4 para produzir CTP pela enzima CTP-sintetase
Biossíntese de pirimidinas
Ação de nucleosídeo-pirimidina-fosforilase não-específica
Enzimas: nucleosídeo-quinases mais específicas
É inibida por UTP e ativada por PRPP: quando as pirimidinas diminuem em
concentração (como indicado pelos níveis de UTP) , a CPSII é ativada , e as
pirimidinas são sintetizadas . 
É regulada pelo ciclo celular: quando as células se aproximam da fase S , a
CPSII se torna mais sensível à ativação por PRPP e menos sensível à inibição
por UTP . No final da fase S , a inibição por UTP é mais pronunciada , e a
ativação por PRPP está reduzida .
ROTAS DE RECUPERAÇÃO
Conversão de bases pirimídicas em seus nucleosídeos 
Formação de nucleotídeos a partir dos nucleosídeos 
Fosforilação posterior por quinases progressivamente mais específicas;
REGULAÇÃO
Carbamoil-fosfato-sintetase II. 
Produção de desoxirribonucleotídeos
Ocorre no nível de dinucleoídeo
Catalisada pela ribonucleotídeo-redutase que necessita da proteína-
tiorredoxina.
Um ribonucleosídeo-difosfato (NDP) é convertido em
desoxirribonucleosídeo-difosfato (dNDP). 
A tiorredoxina é oxidada a um dissulfeto, o qual deve ser reduzido para
que a reação continue a produzir dNDP.
Síntese de DNA 
Porção ribose se reduz a desoxirribose
Os desoxirribonucleosídeos difosfato podem ser fosforilados para o nível de
trifosfato e utilizados como precursores para a síntese de DNA
Hipoxantina é convertida, pela xantina-oxidase, a xantina
Guanina é desaminada pela enzima guanase para produzir xantina. 
A citosina é desaminada, formando uracil.
O uracil é convertido em CO2, NH4+ e beta-alanina.
A timina é convertida em CO2, NH4 + e beta-aminoisobutirato. 
Púricas 
Ocorre no fígado 
AMP é inicialmente desaminado para produzir IMP pela AMP-desaminase. 
IMP e GMP são desfosforilados (5’-nucleotidase), e a ribose é quebrada da
base pela nucleosídeo-purina-fosforilase. 
A xantina é convertida pela xantina-oxidase em ácido úrico, o qual é
excretado na urina. 
Pirimídicas
Os nucleotídeos pirimídicos são desfosforilados, e os nucleosídeos
quebrados, para produzir ribose-1-fosfato e as bases pirimídicas livres.
Esses produtos da degradação de pirimidina são excretados na urina ou
convertidos em CO2, H2O e NH4 + (o qual forma uréia).
Degradação das bases 
Correlações Clínicas