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Cap 9 Mesoderma Endoderma

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realizar as
mesmas funções. Quando camundongos
carecem de ambos genes MyoD, a expres-
são do gene myf5 assume o controle. Os
camundongos resultantes têm desenvol-
C
Figura 9.9Figura 9.9Figura 9.9Figura 9.9Figura 9.9
Sumário de vários experimentos em que o gene MyoD foi ativado por um promotor viral e
transfectado para células não musculares. A proteína MyoD parece não levar em conta os
reguladores originais do fenótipo celular, convertendo as células em músculos.
Proteínas específicas do músculo
(desmina, cadeias pesadas de miosina)
Gene MyoD
Neuroblastos,
células
gordurosas,
fibroblastos
Promotor viral ativo
Núcleo
Receptores específicos do músculo
e moléculas de membrana
Miotubo
350 PARTE II Padrões de Desenvolvimento
vimento muscular normal. Quando os ca-
mundongos carecem de seus genes myf5,
eles também têm desenvolvimento mus-
cular normal. Porém, a ausência da proteí-
na Myf5 atrasa em vários dias a formação
do miótomo, causando falha no desen-
volvimento adequado da porção lateral do
esclerótomo. Embora esses camundongos
tenham músculos normais, suas caixas
torácicas estão distorcidas e eles são in-
capazes de respirar (Braun et al., 1992).
Experimentos recentes no laboratório de
Rudolf Jaenisch (Rudnicki et al., 1993)
mostram que quando os genes myf5 e
MyoD estão ambos ausentes do embrião,
não se formam músculos e costelas.* En-
quanto MyoD e Myf5 podem substituir
uma a outra, não parece haver redundân-
cia nas funções da miogenina. Camun-
dongos homozigotos para uma mutação
alvejada no gene myogenina morrem logo
após o nascimento por causa dos defei-
tos na formação de suas células muscula-
res (Hasty et al., 1993; Nabeshima et al.,
1993). Os somitos se formaram normal-
mente e foram compartimentalizados em
miótomo, esclerótomo e dermátomo, mas
os mioblastos deixaram de se diferenciar
em miofibras (Venuti et al, 1995).
MyoD e seus parentes parecem ser crí-
ticos para a remoção de mioblastos do ci-
clo celular. Conforme já mencionado,
mioblastos em divisão não se diferenciam.
Essa distinção entre divisão e diferencia-
ção é característica de vários tipos celula-
res derivados de populações de células
germinativas (Bischoff e Holtzer, 1969;
Holtzer et al., 1975). Parece haver duas
maneiras pelas quais o mioblasto se retira
do ciclo celular. O primeiro mecanismo é
inibir o caminho da divisão celular. Para
isso, a proteína MyoD induz a expressão
de p21, um inibidor de quinases depen-
dentes de ciclina (Figura 9.11; Halevy et
al., 1995). O segundo mecanismo envolve
a sub-regulação de seus receptores para
o fator de crescimento. Um dos principais
fatores de crescimento que promove a di-
visão das células mioblastos é o fator de
crescimento fibroblástico básico. O FGF2
promove divisão da célula mioblasto, ao
mesmo tempo que inibe a diferenciação
do mioblasto suprimindo a transcrição de
MyoD e myogenina (Vaidya et al., 1989;
Brunetti e Goldfine, 1990). Os receptores
FGF são perdidos quando o mioblasto se
diferencia em uma célula muscular (Olwin
e Hauschka, 1988; Moore et al., 1990).
Como são ativadas as proteínas da fa-
mília MyoD? Novos experimentos forne-
ceram as bases para algumas fascinantes
especulações. George-Weinstein e seus
colegas (1996) demonstraram que quan-
do epiblastos de galinha são isolados do
resto da gástrula e separados em células
individuais, essas células epiblastos se
tornam músculo. Além disso, os pesqui-
sadores acharam que o mRNA de MyoD
(e talvez a proteína) está presente nessas
células. Parece que células epiblastos têm
a capacidade “preferencial” de ficarem
comprometidas com os mioblastos, e que
*Isso significa que existe alguma redundância no desenvolvimento dos músculos esqueléticos.
Tal redundância já é do conhecimento dos embriologistas há longa data (Spemann, 1938), mas os
geneticistas a estão redescobrindo (para sua consternação, já que confunde a interpretação de tais
experimentos). Gould (1990) considera a redundância desenvolvimental essencial para evolução
ocorrer, já que um dos sócios redundantes fica livre para conseguir uma nova função enquanto o
outro sócio mantém a função original.
Figura 9.10Figura 9.10Figura 9.10Figura 9.10Figura 9.10
Comprometimento e diferenciação muscular mediada pela família MyoD de fatores de transcrição. (A) Papéis
postulados para proteínas miogênicas durante a formação do músculo esquelético no camundongo. (B)
Hibridização in situ indicando a ausência do mRNA myf5 no mesoderma paraxial não segmentado do
embrião. O lado esquerdo mostra fotografia sob o microscópio óptico da área. (C) Hibridização in situ
mostrando a presença do mRNA myf5 no miótomo do somito embrionário do camundongo. (A segundo
Rudnicki et al., 1993; fotografias cortesia de G. Lyons.)
(A)
Myf5
ou
MyoD Miogenina MRF4
Célula no somito Mioblasto Miotubo Miofibra
Mesoderma Paraxial Tubo neural Dermátomo Miótomo
(B) Células do sangue Notocorda (C)
CAPÍTULO 9 Mesoderma e Endoderma 351
é somente suas interações com outros
tipos de células que as previnem de se
tornarem músculos. Nesse caso, os fato-
res que promovem a miogênese (como as
proteínas Wnt) podem fazê-lo através da
repressão dos inibidores. Um desses ini-
bidores pode ser a proteína Twist. Essa
proteína é um ligante de DNA muito pare-
cido com MyoD. Porém, ela parece inibir
MyoD e outras proteínas ligadas aos pro-
motores de seus genes-alvo específicos
do músculo. O gene twist está original-
mente presente em todo o somito preco-
ce, mas em seguida se torna especifica-
mente ausente no miótomo (Spicer et al.,
1996). É possível que MyoD e outras pro-
teínas bHLH miogênicas já estejam pre-
sentes nas células epioblastos mas que
estejam proibidas de funcionar até que a
proteína twist fique sub-regulada. Essa
sub-regulação pode possivelmente vir
como um resultado da secreção da proteí-
na Wnt (pela epiderme ou tubo neural), que
poderia anular um efeito inibitório media-
do por Notch1.
Além das proteínas bHLH, outro fator
de transcrição, MEF2A, parece ser de im-
portância para o desenvolvimento muscu-
lar esquelético. MEF2A também induz fibro-
blastos a se tornarem músculos, e parece
cooperar com MyoD nos intensificadores
de genes específicos do músculo. Kaushal
e colegas (1994) especulam que MEF2A for-
nece especificidade adicional para a adesão
do MyoD de tal forma que MyoD não ative
inadvertidamente genes não musculares
que possuam seqüências de regulação ca-
pazes de ligar proteínas bHLH.
Osteogênese: O Desenvolvimento dos OssosOsteogênese: O Desenvolvimento dos OssosOsteogênese: O Desenvolvimento dos OssosOsteogênese: O Desenvolvimento dos OssosOsteogênese: O Desenvolvimento dos Ossos
Algumas das estruturas mais óbvias que derivam do mesoderma somítico são os
ossos. Neste capítulo descreveremos em linhas gerais os mecanismos da formação
dos ossos, e estudantes que gostariam de obter maiores detalhes podem fazê-lo ao
consultar livros de histologia os quais dedicam capítulos inteiros a esse tema. Existem
três linhagens que geram o esqueleto. O esclerótomo gera o esqueleto axial, o mesoderma
da placa lateral gera o esqueleto dos membros, e a crista neural craniana dá origem ao
arco branquial e os ossos craniofaciais e a cartilagem.* Existem dois modos principais
de formação dos ossos, ou osteogênese, e ambos envolvem a transformação de um
tecido mesenquimatoso préexistente no tecido ósseo. A conversão direta do tecido
mesenquimatoso em osso é chamada de ossificação intramembranosa. Isso ocorre
primeiramente nos ossos do crânio. Em outros casos, as células mesenquimatosas se
diferenciam em cartilagem, e essa cartilagem posteriormente é reposta pelo osso. Esse
processo pelo qual uma cartilagem intermediária é resposta por células ósseas é cha-
mada de ossificação endocondral.
OSSIFICAÇÃO INTRAMEMBRANOSA. Ossificação intramembranosa é o meio ca-
racterístico pelo