Mal formações Congênitas- Embriologia

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MalMal--formaformaçções Congênitas ões Congênitas 
e Teratogênesee Teratogênese
Defeitos Congênitos HumanosDefeitos Congênitos Humanos
AAspectos Geraisspectos Gerais
• “defeitos ao nascimento”
• Congênito = nascido com
• Dentre as maiores causas de mortalidade 
infantil
•• ClassificaClassificaççãoão:
– Estruturais
– Funcionais
– Metabólicas
– Comportamentais
– Hereditárias
• Malformação (defeito morfológico do 
desenvolvimento)
• Perturbação (defeito morfológico por causa 
externa)
• Teratógenos (substâncias, ou organismos que 
promovam alterações do desenvolvimento)
• Deformação (aparência anormal)
• Displasia (organização anormal das 
células=desistogênese)
Defeitos Congênitos HumanosDefeitos Congênitos Humanos
Termos ImportantesTermos Importantes
TERATOLOGIATERATOLOGIA
• Estudo das: causas, mecanismos e padrões 
anormais do desenvolvimento
• Conceito fundamental da teratologia:
– Existem estágios do desenvolvimento mais 
suscetíveis à perturbações do que outros
• Década de 40 – Vírus da Rubéola (primeira 
evidência de causas ambientais)
• Anos 70/80 – Talidomida/anti-
depressivo/imunosupressora (papel de drogas na 
etiologia)
TERATOLOGIATERATOLOGIA--CausasCausas
• Fatores genéticos
• Fatores ambientais
•• HeranHerançça a MultifatorialMultifatorial
Fig 8.1
• + comuns
• 1/3 dos defeitos congênitos
• Representam aberrações cromossômicas:
– Numéricas
• Não disjunção = monossomias/trissomias
• Poliploidia (polispermia)
• Ocorrem nos autossomos e crom. sexuais
– Estruturais (inversões, duplicações translocações, 
deleções)
• Quebras cromossômicas e anomalia depende do destino do 
pedaço quebrado
– Genômicas (“imprinting” genômico)
TERATOLOGIA TERATOLOGIA --
Fatores GenFatores Genééticosticos::
Fatores GenFatores Genééticos:ticos:
Anomalias cromossômicas NumAnomalias cromossômicas Numééricasricas
• Causa = não 
disjunção 
cromossômica na 
meiose
• Fig. 8.2
Anomalias cromossômicas NumAnomalias cromossômicas Numééricasricas
SSííndrome de ndrome de TurnerTurner ((monossomiamonossomia do X)do X)
• Monossomia do “X” (45,X) 
• 1/8000 nascimentos 
• Fenótipo feminino (embora com anomalias 
sexuais secundárias)
• Taxa de sobrevivência ~ 1%
• 75% dos casos (não-disjunção no 
espermatozóide) 
SSííndrome de ndrome de TurnerTurner
• Fig 8.3-8.5
• 3 autossomos presentes (normal = par)
• Não-disjunção meiótica
• 1 gameta com 24 cromossomos
– Síndrome de Down = trissomia do 21 (fig 8.6)
– Síndrome de Edwards = trissomia do 18 (fig 8.7)
– Síndrome de Patau = trissomia do 13 (fig 8.8)
Anomalias cromossômicas NumAnomalias cromossômicas Numééricasricas
TrissomiasTrissomias de Autossomosde Autossomos
Anomalias cromossômicas NumAnomalias cromossômicas Numééricasricas
TrissomiasTrissomias de Autossomosde Autossomos
Tabela 8.1
Anomalias cromossômicas NumAnomalias cromossômicas Numééricasricas
SSííndrome de ndrome de PatauPatau--1313
Anomalias cromossômicas NumAnomalias cromossômicas Numééricasricas
SSííndrome de ndrome de DownDown--2121
Tabela 8.2
Anomalias cromossômicas NumAnomalias cromossômicas Numééricasricas
SSííndrome de ndrome de DownDown--2121
Tabela 8.2
Anomalias cromossômicas NumAnomalias cromossômicas Numééricasricas
SSííndrome de ndrome de EdwardsEdwards--1818
• Distúrbio geralmente observado na puberdade, por 
ausência de sinais precoces
• Análise cromossômica é necessária
• Genótipos comuns = 47,XXX; 47,XXY; 47, XYY
Anomalias cromossômicas NumAnomalias cromossômicas Numééricasricas
TrissomiasTrissomias de cromossomos sexuaisde cromossomos sexuais
• Resulta de “quebras” cromossômicas
• O destino do pedaço é o problema...
• Portanto: ““...essas anomalias resultam de ...essas anomalias resultam de 
quebras seguidas por uma reconstituiquebras seguidas por uma reconstituiçção ão 
com uma combinacom uma combinaçção anormal...ão anormal...””
• Quebras induzidas por:
– Radiação; drogas; produtos químicos; e vírus
• Somente inversões e translocações são 
transmitidas de pai para filho (hereditário)
Anomalias cromossômicas Anomalias cromossômicas 
EstruturaisEstruturais
translocatranslocaççõesões
• Parte de um cromossomo transferida para 
um outro cromossomo não-homólogo
• Translocação recíproca: 2 cromossomos 
não-homólogos trocam pedaços
• Nem sempre a translocação causa 
anomalias = translocação equilibrada
• Portadores de translocação equilibrada 
têm uma tendência a produzir células 
germinativas com translocações anormais
DeleDeleççõesões
• Parte quebrada do cromossomo se perde
• Exemplo Síndrome do “miado de gato” = 
extremidade do braço curto do 5
• “miado de gato” = grito fraco; microcefalia; 
retardo mental grave e anomalias do 
coração
• Fig 8.12
• Microdeleções e Microduplicações (técnicas de 
bandeamento cromossômico-tabela 8.4)
– Pequenas deleções terminais ou intersticiais
– Afetam genes contíguos
– Sindrome de Prader-Willi e Angelman (imprinting
genômico)
• Duplicações (dentro do próprio cromossomo)
• Inversões (inversão de um segmento do 
cromossomo nele mesmo exemplo Balanceadores 
de Drosophila)
• Isocromossomos (divisão transversal do centrômero, 
gera doi socromossomos, comum no X, e causa 
baixa estatura )
Outras Anomalias cromossômicas Outras Anomalias cromossômicas 
EstruturaisEstruturais
• Tabela 8.4
• 7-8% das anomalias congênitas
• Mutação = alterações de seqüência de 
DNA do gene, que levem à perda, troca 
ou alteração de sua função
• As mutações geralmente são deletérias e 
letais
• Freqüência de mutações é influenciada 
por fatores ambientais (ex: radiação)
• Herança mendeliana das mutações
Anomalias causadas por Anomalias causadas por mutamutaççõesões
em em GenesGenes
• Acondroplasia (troca de G-A na posição 
1138 do gene de FGFR3 – (Fibroblast
Growth Factor Receptor 3) fig 8.13
• Hiperplasia Congênita da adrenal (supra-
renal) – anomalia recessiva. fig 8.18
• Síndrome do X-Frágil (expansão de 
trinucleotídios CGG no gene FMRI-”fragile
X mental retardation 1”
• genes Homeobox
Anomalias causadas por Anomalias causadas por mutamutaççõesões
em em GenesGenes
mutamutaççõesões em em 
GenesGenes
Anomalias Causadas porAnomalias Causadas por Fatores Fatores 
Ambientais Ambientais 
((TeratogêneseTeratogênese) ) 
• Teratógenos – “um teratógeno é qualquer agente 
capaz de produzir uma anomalia congênita ou aumentar 
a incidência dessa anomalia numa população”
•• TeratogêneseTeratogênese: causada por um teratógeno
• Fatores ambientais: (7-10% das anomalias congênitas)
– Radiação, 
– Danos físicos e químicos
– infecções
• Períodos sensíveis Tabela 8.15
• Tabela 8.6
PrincPrincíípios da teratogênesepios da teratogênese
• períodos críticos do desenvolvimento
• as dosagens dos teratógenos
• genótipo do embrião
PerPerííodos crodos crííticosticos
• Tabela 8.15
• Tabela 8.6
Teratogênese por fatores 
mecânicos
• Líquido amniótico (proteção mecânica)
• Restrições de mobilidade do feto podem 
causar anomalias
• Ex: pé-torto; quadril deslocado
• Oligohidrâmnio (defeitos)
• Faixas amnióticas (amputações)
• Figura 8.26
• Ex: fendas labiais; DTNs; estenoses 
pilóricas; quadril deslocado, etc
Teratogênese por HeranHerançça a 
MultifatorialMultifatorial (HMF)(HMF)