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As Bases Cromossômicas da Hereditariedade

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As Bases Cromossômicas da Hereditariedade: 
anomalias cromossômicas numéricas e estruturais, principais cromossomopatias humanas.
Anomalias cromossômicas (AC) numéricas e estruturais
Por definição:
1. Perda precoce – perda da gestação em menos de 6 meses (20 semanas).
2. Aborto espontâneo – perda da gestação entre 6 e 22 semanas.
3. Período Perinatal – decorre entre as 22 semanas completas e os 7 dias completos após o nascimento.
4. Crianças natimortas – perdas após ou iguais a 23 semanas.
· A perda gestacional é comum em humanos, com aproximadamente 1/3 das gestações perdidas espontaneamente após a implantação
· Pelo menos 95% das concepções com anomalias cromossômicas são perdidas antes do nascimento → abortos espontâneos
· Taxa Global de aborto espontâneo: 15%
· 50% das anomalias cromossômicas são trissomias; 20% monossomias (45,X); 15% triplóides e 15% tetraplóides e anomalias estruturais
· Anomalia isolada mais comum nos abortos é a S. Turner 45,X (20%)
· Trissomia do 16 → a mais comum nas concepções, mas nunca foi vista em nativivos (1/3 das trissomias abortos)
ABORTOS ESPONTÂNEOS X ABORTOS ESPONTÂNEOS RECORRENTES
· Anomalias Cromossômicas em abortos - 30 a 50% dos abortos – anomalias cromossômicas
· Anomalias Cromossômicas em recém-nascidos vivos 
· Frequências estimadas de anomalias cromossômicas (perinatal)
SÍNDROMES CROMOSSÔMICAS CONVENCIONAIS
• Muitas das anormalidades cromossômicas encontradas em pacientes com fenótipo anormal não foram herdadas da geração anterior e surgiram somente nesses indivíduos afetados, como mutações novas (de novo)
• Levam portadores a morte; esterilidade, deficiência intelectual
• Alterações estruturais equilibradas, com risco de gametas desequilibrados
ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS
Principais características fenotípicas
· Baixo peso ao nascer, retardo do desenvolvimento físico e neuropsicomotor, baixa estatura, microcefalia, micrignatia, orelhas e olhos mal posicionados.
· Anomalias esqueléticas, anomalias de mãos e pés, com padrões dematoglíficas incomuns, cardiopatias congênitas, malformações cerebrais, malformações do sistema genito-urinário
 AC NUMÉRICAS: aumento ou diminuição do número do cariótipo normal da espécie humana: aneuploidias e euploidias;
AC ESTRUTURAIS: um ou mais cromossomos apresentam alterações de sua estrutura, que resultam de uma ou mais quebras em um ou mais cromossomos;
Erros de recombinação; quebras que não são corretamente reparadas durante a replicação
55.000 quebras de fita simples 9 quebras de fita dupla → no DNA em cada núcleo por dia. 
•As consequências fenotípicas de uma anomalia cromossômica dependem de sua natureza específica, do desequilíbrio resultante nas partes envolvidas do genoma, dos genes específicos contidos ou afetados, e da probabilidade da sua transmissão.
ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS (AC) NUMÉRICAS
Euploidias: múltiplo exato do número cromossômico haplóide (n) somática (2n=46), gameta (n=23)
Triploidia: triplóide (3n = 69)
falha de uma das divisões da maturação no ovócito ou no espermatozóide, na divisão meiótica (pré-zigóticas)  Resulta da fecundação por 2 espermatozóides.
Dispermia = fecundação por dois espermatozoides 
Diandria = espermatozóide diplóide (2n)
Diginia = ovócito diplóide (2n)
Tetraploidia: tetrapóide (4n=92) 92, XXXX ou 92, XXYY. Falha da conclusão de uma divisão por clivagem inicial do zigoto (pós-zigóticas). Falha da conclusão de uma divisão por clivagem inicial do zigoto (pós-zigóticas)
Na espécie humana não se conhecem indivíduos que sejam totalmente poliplóides (3n ou 4n)
Falha mitótica (falha na clivagem)
Fusão de dois zigotos 
Células poliplóides são encontradas no fígado e na medula óssea, tumores sólidos e em leucemias
•Conjunto extra de chr paternos: placenta anormal (molas hidatiformes parciais) 
•Conjunto extra de chr maternos: espontaneamente abortados precocemente
Aneuploidias: células que não contêm um múltiplo exato de 23 cromossomos, envolvendo um ou mais cromossomos de cada par
Ocorre em pelo menos 5% das gestações conhecidas – tipo mais comum
Trissomia: (2n+1) três cromossomos em vez do par normal de cromossomo. Ex. Síndrome de Down. Um cromossomo inteiro → quase sempre é incompatível com a vida
Monossomia: (2n-1) um representante de um cromossomo. Ex. S. Turner. Monossomia de um cromossomo inteiro quase sempre é letal
Nulissomia: ausência de um par cromossômico. Encontrados em abortos; em geral, letais
Trissomias mais comuns: 13, 18, 21 (autossomos com menor número de genes), X e Y
Síndrome de Down: Cariótipo feminino com trissomia do cromossomo 21 (síndrome de Down) 47, XX, +21
Monossomia do X: Síndrome de Turner 45, X
Tetrassomia do X: Síndrome de Klinefelter 49,XXXXY
Aneuploidia : não-disjunção meiótica durante a anáfase
· Erro ocorre na Meiose I: falha na separação de cromossomos homólogos, os gametas apresentam um representante de ambos os membros do par de cromossomos (materno e paterno) ou não possuem todo um cromossomo.
· Erro ocorre na Meiose II: erro na separação das cromátidesirmãs, os gametas anormais contém duas cópias de um cromossomo parental (materno ou paterno) ou não possuem um cromossomo.
1 mutação por 25 a 50 divisões celulares meióticas
· Mecanismo de não-disjunção → MEIOSE
Dissomia Uniparental (heterodissomia, isodissomia, imprinting e distúrbio monogênico)
PRÉ-ZIGÓTICA - Idade materna avançada Hipotireoidismo Exposição radiação, drogas Infecção viral
· Mecanismo de não-disjunção → MITOSE
- Metáfase - Retardo Anafásico perda de um cromossomo
PÓS-ZIGÓTICA - Nenhum fator identificado
MOSAICISMO 
Aneuploidias : primeiras divisões do zigoto (mitóticas) → acontecimentos pós-zigóticos
•Caso a não-disjunção ocorra na mitose, somente certas células somáticas são anormais → mosaicismo: ocorrência de dois ou mais cariótipos diferentes, em um mesmo indivíduo, duas linhagens celulares derivadas do mesmo zigoto. Ex. 46,XX/45,X → Não-disjunção mitótica
ORIGEM DO MOSAICO
Mosaico sexual humano 46,XY/45,X pela perda do cromossomo Y na primeira divisão mitótica do zigoto.
Mosaicos – possuem duas ou mais linhagens celulares geneticamente diferentes derivadas de um único zigoto
Quimera – derivado de dois zigotos que são geralmente normais, mas geneticamente distintos. Ex. quimera sexual.
Os efeitos do mosaicismo dependem de vários fatores:
1.O estágio do desenvolvimento no qual surge a segunda linhagem de células
2.O tipo de célula ou tecidos envolvidos
3.O tipo de anomalia cromossômica (numérica ou estrutural)
Consequências clínicas de anomalias cromossômicas numéricas
ALTERAÇÕES (AC) CROMOSSÔMICAS ESTRUTURAIS 
Estáveis: Rearranjos Balanceados; Complemento normal de informação genética.
Instáveis: Rearranjos Não-Balanceados Informação genética a mais ou a menos há alteração no número de genes
· Ocorrem espontaneamente ou induzidas por agentes clastogênicos
· Deleção (mais grave), Duplicação, Cromossomos em anel, socromossomos
· Perda de informação, Desbalanceamento gênico, Inativação de genes (quebra), Justaposição de genes
DELEÇÃO: resulta em desequilíbrio do cromossomo por perda de um segmento cromossômico 
 Uma deleção pode ser terminal ou intersticial
Deleção Intersticial: Segmento cromossômico acêntrico (sem centrômero) perde-se na próxima divisão celular 46,XX,del(7)(q14q15)
Deleção Terminal: Acarreta uma monossomia parcial, 46,XY,del(12)(q14)
DELEÇÃO (DEL) TERMINAL
Pseudodominância - em heterozigotos a expressão de uma mutação recessiva; é uma indicação de que um dos cromossomos homólogos tem uma deleção.
Haploinsuficiência* Incidência – 1:7.000 nativivos
*Incapacidade de uma única cópia do material genético realizar a função normal desempenhada pelas duas cópias
Cariótipo masculino com a porção terminal do braço longo do cromossomo 12 deletada a partir da banda q14 46,XY,del(12)(q14)
SÍNDROMES DE DELEÇÃO AUTOSSÔMICA:
 Síndrome do Cri du Chat (miado de gato) : (5p-) 46,XX,5p
- Choro similar a um miado de gato hipoplasia da laringe 
- Aspecto facial característico, arredondado 
- Microcefalia 
- Hipertelorismo ocular (distância exagerada