Hepatites Virais

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Hepatites Virais
Anteriormente divididas em:
Infecciosas: sorotipo A, por transmissão fecal-oral (por água contaminada, por exemplo); 
NANB: "não A, não B" (agente viral desconhecido). Porém, os sorotipos E e C foram descobertos posteriormente;
Séricas: sorotipos B e D.
Classificação Atual
Entéricas: sorotipos A e E (transmissão orofecal).
Parenterais: sorotipos B, C e D. A transmissão ocorre por fluidos corporais, como o sangue.
Nenhum dos vírus das hepatites é tipicamente citopatogênico, ou seja, nenhum deles mata tipicamente a célula infectada: a morte celular é desencadeada pela resposta imune. A maioria dos pacientes é assintomática, com infecção aguda subclínica. Os sinais e sintomas, quando presentes, são altamente variáveis entre os sorotipos das hepatites, não sendo patognomônicos (podem causar febre, náuseas, vômitos, icterícia, lesões histopatológicas). Lesões hepáticas decorrentes são notadas em biópsias.
Hepatite Esporádica
Pode ser causada por citomegalovírus, togavírus (vírus da rubéola), enterovírus, Epstein-Barr (da família herpes) e vírus da febre amarela (flavovírus). 
Hepatites não virais
Por doenças autoimunes: muito mais comuns no sexo feminino;
Pelo uso de drogas (lícitas ou ilícitas): lesões são agudas ou crônicas.
Sorotipos dos vírus das hepatites
Todos têm simetria Icosaédrica. Os parenterais são envelopados, já os entéricos não são. Só os parenterais desencadeiam doença crônica. O tamanho do genoma, em quilobases (kb) é altamente variável entre os vírus da hepatite (vírus B possui fita dupla de DNA, enquanto que os outros possuem fita única de RNA).
Sorotipo A (HAV): entérico e de alta prevalência. Não causa doença crônica e nem tem potencial oncogênico. Sua vacina não é incluída no calendário vacinal brasileiro, mas está disponível nas unidades básicas de saúde. Transmissão orofecal. 
Sorotipo C (HCV): o de maior potencial para causar doença crônica. É parenteral, possui potencial oncogênico e alta prevalência. Infelizmente, não há vacina contra ele. Transmissão parenteral.
Sorotipo D (HDV): é um pseudovírus primitivo, não sendo classificado em nenhuma família. É parenteral e apresenta HBsAg (oriundo do sorotipo B). A hepatite D não ocorre isoladamente: uma infecção prévia ou simultânea pelo vírus B é necessária. É o sorotipo que causa infecções fulminantes mais frequentemente e não se sabe se ele causa hepatocarcinoma. Além disso, ele provoca inflamação mais intensa que o B, tendo maior potencial para causar fibrose. Tem baixa prevalência e é relativamente frequente na região Amazônica. Transmissão parenteral.
Sorotipo E (HEV): é o menos prevalente e conhecido. Causa infecções fulminantes em gestantes, levando a altas taxas de óbitos (15 a 20%). Não tem potencial oncogênico e nem causa doença crônica. Tem prevalência regional, em países como: Argentina, Afeganistão e México (é incomum no Brasil). Não há vacina contra esse sorotipo. Transmissão orofecal.
Sorotipo B (HBV)
O maior em tamanho (entre os da hepatite) e o menor vírus humano de DNA. É um vírus hepatotrópico (hepatócitos são locais de infecção primária), com genoma reduzido e é o único entre os vírus da hepatite que apresenta DNA de fita dupla (também é circular). Integra a família Hepadnaviridae, a única replicante por transcrição reversa, podendo se incorporar ao genoma humano e causar infecção crônica (a transcrição reversa é alvo de fármacos, como a lamivudina). São vírus envelopados e com simetria Icosaédrica. Podem causar infecção persistente, com associação com CHC.
Além dos seres humanos, pode atingir chimpanzés. Não tem vetor, é parenteral e contém HBsAg na superfície de seu envelope. Tem alta prevalência e por isso, a vacinação é quase universal, abrangendo indivíduos de até 50 anos e protegendo também contra o sorotipo D. A infecção persistente é associada ao câncer hepatocelular (câncer primário no fígado). A cura clínica da hepatite B é possível, por diminuição da replicação viral. O indivíduo continua portador do vírus e a doença fica inativa (o vírus não eliminado: há cura clínica, mas não há cura virológica). Não há cura virológica (eliminação do vírus).
Virologia estrutural e molecular
Cria grande contingente de partículas subvirais (“partículas falsas”, não infecciosas), de aparência esférica e simetria Icosaédrica – nas quais capsídeo e envelope são vazios (sem genoma) – com bicamada superficial. O sistema imune é então dispersado, ocupando-se com essas partículas subvirais.
Três partículas virais são observáveis extracelularmente: 
Nucleocapsídeos não envelopados, não funcionais;
Envelopes vazios esféricos ou filamentosos, não funcionais;
Vírions completos (partículas Dane) e funcionais, que são a minoria. 
Assim como o HIV, carrega enzima pré-formada (polimerase, indisponível nas células). É cem vezes mais infeccioso que o HIV, pois é muito resistente e continua viável após dias fora do organismo. 
O genoma é circular, com fita dupla parcial:
Fitas incompletas: com sentido positivo, estão prontas para serem lidas pelos ribossomos para formar proteínas;
Fitas completas: com sentido negativo, não estão prontas para serem lidas pelos ribossomos.
Há quatro regiões promotoras e quatro “fases de leitura aberta” (ORFs: open reading frames), sobrepostas e codificantes de sete proteínas:
ORF P: HBPol (maioria das drogas contra a hepatite tentam afetar essa proteína) forma a polimerase e tem quatro partes (primase e outras três de funções enzimáticas: espaçador, Transcriptase Reversa e RNAse H).
ORF X: Forma HBx, que promove encapsulação do genoma e aumenta riscos de câncer.
ORF C: A letra “C” representa “core” (insolúvel, representa o capsídeo) e essa ORF forma constituintes do capsídeo: pela tradução do 2º AUG, forma HBcAg, de alta imunogenicidade. A tradução completa (de regiões pré-core e core) forma HBeAg (a letra “E” vem da palavra early) que é solúvel, secretada e tem ação imunomoduladora (peptídeo sinal). “Confunde” o sistema imune (desvia a atenção). O vírus é capaz de se replicar mesmo sem a HBeAg.
ORF S: forma proteínas de superfície (HBsAg). Constituinte principal do envelope. Códons de tradução permitem a formação de proteínas diferentes a partir da mesma ORF.
Formas de transmissão
Via principal: relações sexuais desprotegidas;
Transfusão sanguínea e de derivados contaminados: bancos de sangue fazem teste para hepatite B desde 1978. Desde então, há baixa probabilidade de contágio por transfusão (os testes para hepatite C são mais recentes);
Procedimentos invasivos com material não esterilizado (ou sem uso de materiais descartáveis): hemodiálise, tatuagem, piercing, cirurgias e procedimentos odontológicos (o HCV é mais transmissível desse modo que o HBV);
Compartilhamento de seringas (e materiais semelhantes) contaminadas;
Transmissão vertical (transplacentária) e aleitamento materno; 
Acidentes perfurocortantes.
Epidemiologia
Manifestações vão de infecções assintomáticas (subclínicas) a infecções graves que levam à cirrose e carcinoma hepatocelular. Estima-se que ⅓ a ¼ da população já foi exposta ao HBV. A maioria das infecções não cronifica (há 240 milhões de pessoas com a forma crônica da doença). É a principal causa mundial de câncer hepatocelular e cirrose, mas nas Américas essas doenças são mais causadas pelo HCV do que pelo HBV. A prevalência é bastante variável no mundo e entre faixas etárias distintas, sendo elevada entre os esquimós e no sudeste asiático. 
No Brasil a endemicidade é baixa, segundo um estudo divulgado pela Universidade de Pernambuco, que diverge do que foi divulgado pelo Center For Disease Control and Prevention (afirmando que a prevalência no Brasil é intermediária). Chega a ser intermediária ou elevada na Amazônia e em algumas localidades da região Sul. Houve aumento importante da soroprevalência do anti-HBc na adolescência. Há maior prevalência entre homens e grupos socioeconômicos inferiores. 
Quanto mais prevalente a doença em determinada região, menor é a faixa etáriacom maior incidência. Quanto menos prevalente for a doença, maior a probabilidade de a incidência entre adolescentes e adultos ser maior que nas crianças.
Sorologia
Positividade do HBsAg: indica que o indivíduo é portador do antígeno HBs;
Presença do anticorpo anti-HBc: maior imunogenicidade e vírus ainda presente;
Presença do anticorpo anti-HBs: menor imunogenicidade e indivíduo imunizado;
Já na presença do anticorpo anti-HBe, indica-se o primeiro sinal de redução da atividade viral (a doença, após a fase de sintomas, pode ou não se tornar crônica). Não pode ser associada à ausência do vírus;
Após a vacinação, deve-se testar a quantidade de HBs. Caso a soroconversão não tenha sido suficiente, a Sociedade Brasileira de Hepatologia recomenda reforço da dose (o Ministério da Saúde não oferece);
Algumas cepas não expressam HBeAg, ou deixam de expressá-lo (por mutações geradoras de stop-códon), mantendo a infecção por um vírus “defeituoso”, denominado pré-core mutante. Nela, não há produção de HBeAg, mas a replicação continua (pior prognóstico e maiores riscos de cirrose). A sorologia pode mascarar sua presença, pela ausência de anti-HBe. Mas o vírus pode ser notado pela presença do DNA viral.
Hepatite B Aguda (aproximadamente 90% dos casos)
		Auto-limitada, benigna e, geralmente, ocorre entre adultos. Neles, o curso clínico tende a ser mais severo que nas hepatites A e C. Há incubação de aproximadamente seis semanas e o quadro é frequentemente anictérico e assintomático. Geralmente, dura menos de quatro meses, período em que não deve haver elitismo ou tabagismo. Causa febre baixa, anorexia, náuseas, fadiga e dor abdominal. Quanto mais graves os sintomas, maior será a resposta imunológica (portanto, maiores as probabilidades de cura, se não houver infecção fulminante). Icterícia no início do quadro traz um bom prognóstico, mas pode indicar falência hepática em estágios terminais da doença. 
		HBsAg é o primeiro marcador detectável. Há janela de um mês, superada apenas por métodos moleculares. É pouco imunogênico e leva à resposta imune reduzida e tardia. Algumas semanas depois, anti-HBc (total) torna-se detectável e assim permanece por anos (sem decair). O indivíduo imunizado (vacinado) não apresenta anti-HBc, apresenta apenas o anti-HBs. Ocorre o pico de HBsAg e HBeAg se torna detectável no início da infecção (o aparecimento de anticorpo contra HBeAg é um bom prognóstico, caracterizando um encaminhamento da resolução). 
Hepatite B Crônica (aproximadamente 10% dos casos)
Ocorre quando a resposta imune é ineficiente (bebês e idosos são mais suscetíveis). Normalmente, é mais frequente no sexo masculino. O ataque agudo é mais suave, a doença é silenciosa e os danos são progressivos. 
O HBsAg não decai com a evolução da doença: permanece positivo por mais de seis meses. O anti-HBc permanece detectável e IgM decai. HBeAg nem sempre soroconverte (e quando soroconverte, o faz de modo mais tardio do que na doença aguda, causando recaídas). Quanto mais cedo a soroconversão ocorrer, melhor o prognóstico (a terapia pode não ser necessária, bastando apenas o acompanhamento ambulatorial). Ela indica agressão ao vírus e aos hepatócitos. Estes, ao serem lisados, liberam enzimas internas (transaminases), que vão para a circulação. 
Surgem exacerbações agudas (elevações, de tempos em tempos, das enzimas hepáticas). Desenvolvimento do anti-HBe pelos níveis reduzidos do DNA viral, com um bom prognóstico. Alguns pacientes persistem ou alternam com altos níveis de transaminases e DNA viral (variantes com incapacidade de síntese do HBeAg). Cerca de 20 a 30% dos portadores da forma crônica desenvolvem cirrose, na qual ocorre fibrose e perda da capacidade funcional hepática. Há hipertensão portal e a descompensação hepática causa sangramento esofagiano e encefalopatia (quadro semelhante à demência), em quadros muito avançados. Pode-se reverter a descompensação, mas a sobrevida é baixa. O risco de câncer hepático é cem vezes maior para os portadores do vírus HBV. Dependendo da faixa etária afetada, há maior probabilidade de cronificação (diminui a partir dos quatro anos de idade). Recaídas clínicas podem ocorrem com soroconversão HBeAg (anti-HBe, superinfecção e outros).
Infecção fulminante (aproximadamente 1% dos casos)
Em 10 dias, subjuga o paciente (a resposta imune mata o indivíduo, por lisar hepatócitos). Imunossupressores podem atenuar o quadro. O HBsAg pode não ser detectável, por estar totalmente complexado aos anti-HBsAg. É sintomática, mas não caraterística. Entre os sintomas e sinais clínicos, estão o hálito hepático, vômitos, sonolência, confusão mental e coma (pior prognóstico – falência hepática e mortalidade próxima a 90%). Sobreposição de hepatites pode levar ao quadro fulminante (superinfecção). 
Prevenção
Controle efetivo da qualidade do sangue e derivados; 
Equipamentos de proteção individual; 
Não compartilhamento de equipamentos para uso de drogas e outros (alicate, barbeador, escova de dentes e outros materiais);
Vacinação: foi a primeira vacina recombinante entre humanos (não é mais produzida assim). Brasil é um dos poucos países produtores. A primeira dose é dada ao nascimento, a segunda, ao primeiro mês de vida e a terceira, aos seis meses. Também é oferecida aos indivíduos de até 50 anos de idade e de grupos específicos (hemofílicos, usuários de hemodiálise, portadores de HIV, reclusos, profissionais do sexo, policiais, catadores de lixo, dentre outros);
Conscientização.