Capítulo 10 Mecanismos Efetores da Imunidade Mediada por células

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LUCAS VIEIRA – MEDICINA T3 UNINORTE Capítulo 10 - Mecanismos Efetores da Imunidade Mediada por células 
Introdução 
A imunidade mediada pelas células é o tipo de defesa dos hospedeiros que é mediada pelos linfócitos T, e 
serve como mecanismo de defesa contra os microrganismos que sobrevivem e se replicam dentro dos fagócitos e das 
células não fagocíticas. 
Na imunidade mediada pelas células, a fase efetora é iniciada pelo reconhecimento dos antígenos pelas 
células T. Os linfócitos T reconhecem os antígenos proteicos dos microrganismos que são exibidos nas superfícies 
das células infectadas como peptídeos ligados às próprias moléculas do MHC. Portanto, a imunidade mediada pelas 
células é específica para os microrganismos associados às células. 
Tipos de Reações Imunológicas mediadas por células 
A linhagem das células T efetoras CD4+ liga o reconhecimento específico dos microrganismos com o 
recrutamento e a ativação de outros leucócitos que destroem os microrganismos. Em geral, células TH1 ativam os macrófagos, as reações TH17 são dominadas pelos neutrófilos, e as células TH2 recrutam e ativam os eosinófilos. Cada tipo de leucócito é especialmente adaptado para destruir certos tipos de microrganismos. Ligação da 
imunidade adaptativa com a imunidade inata por meio de secreção de citocina, as células T estimulam a função e se 
concentram na atividade das células efetoras não específicas da imunidade inata (como os fagócitos e os 
eosinófilos), convertendo assim essas células em agentes da imunidade adaptativa. 
 
A resposta imunológica adaptativa aos microrganismos que são fagocitados e vivem dentro dos fagossomos 
dos macrófagos é mediada pelas células TH1, que reconhecem e ativam os fagócitos para destruir os microrganismos ingeridos. As células TH1 potencializam as ações microbicidas dos macrófagos e, assim, eliminam a infecção. 
LUCAS VIEIRA – MEDICINA T3 UNINORTE A resposta aos microrganismos extracelulares, incluindo muitos fungos e bactérias, é mediada pelas células 
TH17. Essas células recrutam neutrófilos, que ingerem e destroem os microrganismos. 
A resposta aos parasitas helmintos é mediada pelas células TH2, que estimula a produção de anticorpos IgE e ativa os eosinófilos e os mastócitos para eliminar os helmintos. 
A reposta imunológica adaptativa aos microrganismos que infectam o citoplasma e se replicam nele dos 
diversos tipos de células, incluindo as células não fagocíticas, é mediada pelos linfócitos citotóxicos T CD8+ (CTL), 
que matam as células infectadas e eliminam os reservatórios de infecção. 
Migração dos linfócitos T efetores para os sítios de infecção 
 
A indução e as fases efetoras da 
imunidade mediada por células. 
Indução da resposta: as células T CD4+ e as 
células T CD8+ reconhecem os peptídeos que são 
derivados dos antígenos de proteínas e 
apresentados pelas células dendríticas nos órgãos 
linfoides periféricos. Os linfócitos T são 
estimulados a proliferar (expansão clonal) e a se 
diferenciar em células efetoras (e de memória), 
que entram na circulação. 
A migração de células T efetoras e outros 
leucócitos para o sitio do antígeno: as células T 
efetoras e outros leucócitos migram por meio dos 
vasos sanguíneos nos tecidos periféricos pela 
ligação às células endoteliais que foram ativadas 
pelas citocinas produzidas em resposta à infecção 
nesses tecidos. Obs.: Diferentemente das células T 
virgens, as células T efetoras expressam os 
receptores de quimiocina que se ligam às 
quimiocinas produzidas nos sítios das infecções e 
moléculas de adesão que se ligam às moléculas de adesão endoteliais, que são induzidas nas vênulas pós-capilares 
pelas citocinas, incluindo a IL-1 e o fator de necrose tumoral (TNF), produzidos nos sítios de infecção. Portanto, 
depois que elas entram na circulação, a permanência das células efetoras é, preferencialmente, nos sítios de 
infecção. 
Funções efetoras das células T: as células T efetoras reconhecem o antígeno nos tecidos e respondem pelas 
secreções de citocinas que recrutam mais leucócitos e ativam os fagócitos para erradicar a infecção. As CTL 
também migram para os tecidos e matam as células infectadas. 
LUCAS VIEIRA – MEDICINA T3 UNINORTE 
 
Migração e retenção das células T efetoras e de memória nos sítios de infecção. As células T efetoras e de 
memória ativadas previamente migram através do endotélio, que é ativado pelas citocinas (TNF, por exemplo) 
produzidas no sítio de infecção. As células endoteliais ativadas expressam as E-selectinas e P-selectinas e ligantes 
para as integrinas, e as células T efetoras expressam os ligantes e integrinas das selectinas. Essas moléculas de 
adesão medeiam a interação entre as células T e o endotélio. No tecido extravascular, as células T que reconhecem 
especificamente o antígeno são ativadas e mantidas, enquanto as células T que não encontram o antígeno para o qual 
elas são específicas morrem ou voltam para a circulação, em grande parte por meio dos vasos linfáticos. 
O linfócito naive sofre um processo de expansão clonal, as células diferenciadas migram para o tecido 
periférico, exercem a função efetora e há um processo de declínio concomitante com a ausência do microrganismo. 
Algumas células permanecem vivas (quiescentes) por longos períodos. 
O linfócito T CD4+ não exerce função direta sobre os microrganismos. Ele produz citocinas que regulam o 
tipo de resposta imune que acontece. 
As células T CD8+ tem um efeito direto. Reconhecem uma célula infectada que expressa MHC de classe I e 
produz substâncias que levam a morte da célula infectada. 
A resposta imune acontece em dois momentos. Primeiro a apresentação de antígeno e a ativação das células 
T CD8+ e T CD8+. Há expansão e diferenciação. Depois da diferenciação das células T, elas caem na circulação e 
migram para os tecidos periféricos em que reconhecem células infectadas e levam a lise ou reconhecem uma célula 
apresentando antígeno e produz citocinas. Esse processo de migração celular é semelhante ao processo inflamatório 
(rolamento, aumento da expressão de integrinas, adesão estável e quimicionese – movimento para o local de maior 
quantidade de quimiocina) e também acontece para as células T CD4+ e T CD8+. As ativadas ficam no tecido para 
exercerem a atividade efetora. 
Funções Efetoras das Células T CD4+ auxiliares 
LUCAS VIEIRA – MEDICINA T3 UNINORTE As células T efetoras da linhagem CD4+ funcionam secretando citocinas secretadas e moléculas de 
superfície celular para ativar outras células a fim de eliminar microrganismos. As células T CD4+ também participam 
indiretamente na defesa do hospedeiro, ajudando os linfócitos B a produzir anticorpos de alta afinidade contra os 
microrganismos extracelulares e promovendo o desenvolvimento de CTL completamente funcionais que combatem 
microrganismos intracelulares, como os vírus. 
 Funções das células efetoras CD4+ na imunidade mediada por células: 
*Recrutamento de outros leucócitos: o 
recrutamento dos neutrófilos, monócitos e 
eosinófilos para o sítio da reação é mediado pelas 
quimiocinas produzidas pelas próprias células T e 
por outras células em resposta à citocinas 
secretadas pelas células T. 
*Ativação dos leucócitos recrutados 
*Amplificação da resposta *Regulação 
negativa da resposta 
 
Funções das Células TH1 
São as células T CD4+ que quando ativadas produzem 
interferon e TNF. O interferon tem a função clássica de ativar 
macrófagos. Essa ativação clássica de macrófagos culmina com a 
morte microbiana. Além disso são capazes de levar a produção de 
anticorpos opsnizantes – facilitação da fagocitose pelas células 
fagocíticas (principalmente o IgG). O TNF é muito importante para 
a expressão das selectinas no endotélio iniciando o processo de 
rolagem, ou seja, é responsável também pela indução do processo 
inflamatório. O TNF também ativa células dendríticas,facilitando a apresentação de antígenos. 
 
 
Na resposta imune inicial as células dendríticas capturam o microrganismo, processam e ativam uma célula T 
naive que se torna uma célula T efetora. O linfócito B pode capturar esse mesmo microrganismo, apresentando o 
mesmo antígeno para o linfócito T. O linfócito T que vai reconhecer é aquele efetor que a célula dendritica ativou. 
LUCAS VIEIRA – MEDICINA T3 UNINORTE Quando ela fez isso, induziu ele a se tornar TH1 e o linfócito B produz IgG. Se o mesmo linfócito B apresentar o antígeno para uma célula TH2, esse vai produzir IgE. Quem norteia o tipo de anticorpo é a citocina produzida pela célula TCD4+. 
As células dendriticas apresentam maior quantidade de moléculas coestimuladoras, estimuladoras (MHC 
peptídeo) e produzem citocinas que ajudam nessa ativação. 
Quando essa célula TCD4+ produz interferon que age sobre o macrófago, esse tem uma capacidade 
microbicida aumentada. Ela tem uma maior secreção de citocinas inflamatórias e aumento de moléculas requeridas 
para a ativação de células T. Os macrófagos têm uma maior produção de espécies reativas ao oxigênio (superóxido, 
peróxido de hidrogênio) e ao nitrogênio e aumento de enzimas lisossomais. Há ainda aumento da produção de 
citocinas pró-inflamatórias e aumento da expressão de moléculas coestimuladoras que aumenta a apresentação de 
antígenos. A resposta TH1 norteia a resposta humoral e a resposta imune inata (principalmente pela ativação de macrófagos que repercute em várias frentes). 
A ativação clássica dos macrófagos é dependente da produção de interferon produzidas por células T CD4+ 
do padrão TH1. Esse interferon leva a produção de espécies reativas, citocinas e quimiocinas. Mas os macrófagos podem ser ativados também por IL-4 e IL-13, o que é chamada de ativação alternativa dos macrófagos. Esses 
produzem substâncias com efeitos anti-inflamatórios e cicatrizantes. Isso não acontece na resposta imune TH1 e sim no padrão de resposta TH2 (IL-4, IL-5 e IL-13). Na terminação de todos os processos imunes de defesa é gerado um pouco de TGF beta, IL-4 e IL-13 com a finalidade de haver cicatrização que depende da ativação de 
macrófagos alternativamente. 
As respostas imunes formam mecanismos diferentes de defesa. Quando é feita uma vacina deve ser 
escolhido o que mais protege. 
Normalmente os mecanismos anti-inflamatórios estão relacionados com a modulação da resposta imune que 
está ocorrendo. 
INF-γ: quando produzido pelas células TH1, ativa os macrófagos a matarem microrganismos fagocitados. Na imunidade inata, o INF-γ é produzido pelas células NK e age nos macrófagos junto com os sinais do receptor 
semelhante a Toll entregues pelos microrganismos para desencadear a ativação dos macrófagos. Promove a 
diferenciação de células T CD4+ para o subgrupo TH1 e inibe a diferenciação de células TH2 e TH17. 
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As células TH1 CD4+ ativam os macrófagos com sinais mediados por contato entregues pelas interações CD40L-CD40 e pelo INF-γ. Quando as células TH1 são estimuladas pelo antígeno, as células expressam o CD40L em sua superfície e secretam o INF-γ. As ações do INF-γ nos macrófagos entram em sinergia com o ligante CD40 e 
juntas são potentes estímulos para a ativação de macrófagos. Os macrófagos ativados matam os microrganismos 
fagocitados, principalmente pelas ações das espécies reativas de oxigênio, óxido nítrico e enzimas lisossômicas. Os 
macrófagos ativados estimulam a inflamação por meio da secreção de citocinas, como TNF, IL-1 e quimiocinas; 
ampliam as respostas imunológicas mediadas pelas células tornando as APC mais eficientes em razão dos níveis 
aumentados das moléculas envolvidas no processamento de antígenos e na expressão de superfície aumentada das 
moléculas envolvidas no processamento de antígenos e na expressão de superfície aumentada das moléculas MHC de 
classe II e coestimuladores, e por meio da produção de citocinas (como a IL-12), que estimula a diferenciação do 
linfócito T em células efetoras. 
Funções das Células TH2 
As células TH2 estimulam as reações mediadas por IgE e eosinófilos que servem para erradicar infecções helmínticas. As células TH2 secretam IL-4, IL-5 e IL-13, que trabalham em conjunto para erradicar as infecções. 
 Quando a resposta TH2 é montada, a IL-4 direciona os linfócitos B a produzir IgE principalmente e IgG4 (humanos e IgG1 em camundongos). Esses anticorpos levam a degranulação dos mastócitos. É o tipo de resposta 
imune contra helmintos e tem como efeito colateral as doenças alérgicas. IL-4 e IL-13 levam a secreção de muco 
intestinal (líquido rico em proteínas mucinas que são muito importantes para haver um efeito protetor nas vias 
LUCAS VIEIRA – MEDICINA T3 UNINORTE aéreas e no trato intestinal, ajudando no movimento de peristaltismo auxiliando a eliminar os helmintos) e ao 
peristaltismo. IL-5 leva a ativação de eosinófilos (ligados ao IgE na superfície dos helmintos). O IgE liga-se na 
superfície dos helmintos. Os eosinófilos ligam-se na região Fc do anticorpo para que se tornem ativados. Os 
eosinófilos ativados produzem substâncias lesivas aos helmintos: a proteína catiônica de eosinófilos e a proteína 
básica principal. O IgE funciona como uma opsonina funcionando como um mecanismo de facilitação do 
reconhecimento. A aumento da fibrose e da cicatrização tecidual. Camundongos que são deficientes de IL-4 têm um 
processo de infecção helmíntica absurdo. 
 
Funções das Células TH17 
Células TH17 são as células T que produzem IL-17, IL-22 e IL-21. A IL-17 é importante para agir sobre células que levam a produção de quimiocinas e citocinas. A citocina IL-8 é muito importante. É uma citocina que tem 
atividade quimiotática (atração de leucócitos). Há uma maior migração de neutrófilos para o local de infecção. É um 
processo inflamatório neutrofílico. A IL-22 é a única citocina que a gente sobre células não imunes (queratinócitos, 
melanócitos, recobrem pele, trato gastrointestinal ou genitourinário). É muito importante para que essas células 
produzam peptídeos microbianos e levam a um maior efeito de barreiras. Age sobre as células fazendo com que elas 
produzam defensinas (pequenos peptídeos que se ligam nas células do microrganismo formando poros e levando a lise 
osmótica) e fatores de crescimento e reparação. 
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As células T reguladoras têm o mecanismo de produzir citocinas anti-inflamatórias que agem sobre todas as 
células do sistema imune. Produzem TGF beta, il10, il35, adenosina, aido, ou seja, moléculas que fazem a modulação 
de células da resposta imune. 
Há ainda 3 padrões de resposta imune descobertos recentemente. Não cai na prova. T helper foliculares 
(células T que migram para a região dos linfócitos B para que eles sejam ativados, ajudam a resposta das células B), 
TH22 (mucosas e pele) e TH9 (pulmão). 
Obs: adjuvante ajuda a célula a direcionar para um apdrão de resposta imune. 
Funções Efetoras dos Linfócitos T Citotóxicos CD8+ 
É um padrão único de resposta em que a célula T CD8+ reconhece a célula infectada via MHC de classe I, 
secreta grânulos e se afasta. Os grânulos possuem substancias que provocam a apoptose da célula infectada. 
Secreta apenas no lado em contato com a célula infectada. O mecanismo efetor que ele utiliza para matar célula 
infectada pode agir sobre qualquer célula, não é específico. A célula T CD8+ produz e secreta granzimas e 
perforinas. Perforinas são moléculas que levam ao distúrbio da parede celular perfurando e formando poros (lise 
osmótica). As granzimas entram nas células e ligam-se as caspases (3, 9, 11) induzindo a apoptose. 
Recentemente foi publicado que as granzimas e perforinas formam uma associação com a serglicina. Esse 
complexo é endocitado. É formado um endossomo. A perforina perfura o endossomo e as granzimas entram no 
citoplasma para induzir as caspasese a apoptose. 
LUCAS VIEIRA – MEDICINA T3 UNINORTE Outro mecanismo é que os linfócitos T CD8+ possuem em sua superfície o ligante de fas (FAS L). A 
associação entre a proteína faz das células infectadas (expressam maior quantidade) com o ligante do fas leva a 
ativação de caspases (proteinas relacionadas a morte programada das células) leva à apoptose.