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REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS DISTÚRBIOS ENDÓCRINOS E METABÓLICOS Componente Curricular: Farmacologia II Professora: Nelci Lopes da Silva Acadêmicas: Dandara Backes, Lannen G. Pavan, Mariana Felippe e Sabrina L. Zucchi ▪ É de responsabilidade do sistema endócrino controlar as atividades metabólicas do organismo, ele atua através de sinais químicos, executados pelos hormônios. ▪ Os hormônios são secretados e liberados pelas glândulas endócrinas e atuam controlando o funcionamento de alguns órgãos, ou seja, gerando respostas especificas em diferentes partes do corpo. ▪ A ação do hormônio se dá quando este é lançado através da corrente sanguínea pelas glândulas endócrinas, e assim, chegando a célula-alvo, se liga a receptores específicos localizado na superfície das células. INTRODUÇÃO 2 3 ▪ As doenças endócrinas são, em sua maioria, idiopáticas, tem uma causa autoimune (caracterizada pela presença de anticorpos) ou é secundária a um tumor endócrino (no caso da hipófise, tireoide e paratireoide). ▪ Observou-se que uma ampla variedade de fármacos podem afetar a síntese e a liberação de hormônios endócrinos ou podem interferir em testes usados na identificação de doença endócrina. 4 ▪ O hormônio da tireoide é sintetizado a partir do iodo da dieta; ▪ A ingestão mínima recomendada é de até 140 µg; ▪ Esta substância é reduzida no trato gastrintestinal; ▪ Após a absorção ela é organificada, para formar monoiodotirosinas e di-iodotirosinas; ▪ A liberação de hormônios estimulante da tireoide (TSH), ocorre a partir da hipófise; ▪ É responsável pela produção dos hormônios T3 (triiodotironina) e T4 (tiroxina), que atuam em todos os sistemas do nosso organismo. FÁRMACOS QUE AFETAM A FUNÇÃO DA TIREOIDE 5 6 ▪ AMIODARONA: o Ocorre alterações nos hormônios da tireoide na maioria dos pacientes que utilizam; o Resultando em anormalidades em teste da função tireoidiana, como: elevado T₄, TSH elevado e baixo T₃; o Testes anormais irão surgir com o uso prologando e acúmulo do fármaco; o Este fármaco pode causar HIPOTIREOIDISMO e TIROTOXICOSE. FÁRMACOS QUE AFETAM A FUNÇÃO TIREOIDEANA 7 HIPOTIREOIDISMO No inicio do tratamento, o excesso de compostos a base de iodeto inibe a síntese de liberação de hormônios tireoidianos. A tireoide normal é capaz de superar esse efeito, ficando nos níveis normais. Quando isso não ocorre resulta em hipotireoidismo. Sintomas: fadiga, intolerância ao frio, lentidão física e mental e pele seca. O manejo envolve a interrupção do fármaco, caso não é possível, tiroxina. TIROTOXICOSE – Tirotoxicose induzida por amiodarona (TIA) TIA do tipo I: ocorre com a síntese e a liberação excessiva de hormônios tireoidianos induzidos pelo iodo. Irá ocorrer em áreas deficientes nessa substância. TIA tipo II: é uma tireoide destrutiva que resulta na liberação de hormônios previamente formados da glândula tireoide danificada. A forma mista das duas pode ocorrer. Os sintomas: perda de peso, fraqueza muscular, bócio e tremor. Quando possível interromper o uso, porém possui tempo de meia-vida longo. 8 o Acredita-se que o hipotireoidismo causado pelo lítio esteja envolvida na inibição da síntese da iodotirosina e da iodotironina e na liberação dos hormônios tireoidianos a partir da glândula; o A tirotoxicose causada por lítio é rara. Os sintomas surgem após muitos anos do uso do fármaco; o O mecanismo é desconhecido, mas em 50% dos casos, há evidencias de doenças tireoidiana autoimune. Outro estudo diz que pode ocorrer supercompensação em resposta a anormalidades na farmacocinética do iodo induzida pelo lítio; o Quando interrompe-se o tratamento com lítio pode ocorrer hipertireoidismo-rebote, pois a síntese de hormônios já não é mais inibida; LÍTIO 9 o Pode ocorrer hipotireoidismo e tirotoxicose em pacientes recebendo interferon alfa recombinante com tratamento prolongado; o Mais comum em pacientes com Hepatite crônica do tipo C; o Pacientes com autoanticorpos tireoidianos apresentam o maior risco de doenças tireoidianas; o O mecanismo exato é desconhecido; o Uma hipótese, é de que o interferon possa inibir a organificação do iodo na glândula, inibindo a biossíntese de hormônios. INTERFERONS 10 ▪ Muitos fármacos afetam os testes da função tireoidiana por meio de alterações na síntese, no transporte e metabolismo de hormônios da tireoide; ▪ T₄ e T₃ são transportados na corrente sanguínea por três proteínas transportadoras: somente 0,03% T₄ total e o,3% do T₃ total circulam na forma livre e não ligada; ▪ Resultados fora dos valores de referencia podem surgir na ausência de alguma evidencia clinica de disfunção tireoidiana. MEDICAMENTOS QUE PODEM INTERFERIR COM TESTES DA FUNÇÃO TIREOIDIANA 11 Fármacos que podem interferir com testes da função tireoidiana: - Amiodarona; - Aspirina; - Betabloqueadores - Carbamazepina; - Corticosteroides; - Danazol; - Esteroides anabólicos; - Estrógenos; - Anti-inflamatórios não esteroides; - Fenitoína; - Heparina; - Meio de contraste Diminuem as concentrações de TBG. Aumentam o metabolismo e a eliminação de hormônios da tireoide. Em contraceptivos orais combinados ou terapia de reposição hormonal, resultam em um aumento dose- dependente nas concentrações de TBG. Aumentam o metabolismo e a eliminação de hormônios da tireoide. 12 FÁRMACOS QUE AFETAM A FUNÇÃO ADRENAL Cortisol Sua produção é estimulada por hormônios adrenocorticotrófic os (ACTH) -hipófise Influência a produção do fator liberador de corticotropina (CRF) no hipotálamo Influência liberação de ACTH pela hipófise, por retroalimentação negativa. Quando os esteróides são administrados regularmente por poucos dias, o sistema de retroalimentação é interrompido ocorrendo a supressão do sistema hipotalâmico-hipófise-adrenal (HHA). GLICOCORTICOIDES 13 ▪ Ocorre devido a uma hiperfunção adrenal com uso crônico de glicocorticoides; ▪ Administração de doses farmacológicas de corticosteroides ▪ Normalmente sintomas aparecem em até duas semanas após ínicio da terapia SÍNDROME DE CUSHING Com doses diárias excedendo 50mg hidrocortisona Sendo que doses inferiores a 20mg de hidrocostisona não causam sintomas. 14 ADMINISTRAÇÃO PROLONGADA CORTICOSTEROIDES Resulta: •Supressão eixo HHA (Essa supressão do eixo causa uma resposta inadequada das adrenais a um stress fisiológico) •Ausência liberação ACTH •Adrenais atrofiadas, não sintetizam e não liberam glicocorticoides Se ocorrer uma interupção abrupta na terapia ocorre síndrome de abstinência, com sintomas como: Cefaléia Tontura Dor nas Articulações Sonolência Morte 15 RECOMENDAÇÕES • É essencial aconselhar os pacientes tratados com corticosteroides sobre as consequêcias da inturrupção abrupta •Ela só deve ocorrer se o paciente foi tratado por menos de 3 semanas •Esteroides devem ser prescritos sempre durante menor tempo e menor dose possível •Se o controle da doença permitir utilizar doses em dias alternados, para evitar supressão eixo HHA. •Esteroides inaláveis usados por um longo período também causam supressão eixo HHA • Doses elevadas de corticoides sistemicos só devem ser usados em casos graves de doença ou cirurgia • No caso de pacientes tratados por 18 meses ou mais, o eixo HHA pode precisar de cerca de um ano para melhorar 16 METIRAPONA/AMINOGLUTETIMIDA ▪ Utilizados no tratamento da sindrome de Cushing ▪ Atuam bloquando a biossintese de corticosteroides ▪ Porém quando usados em excesso podem causar hipoadrenalismo (função reduzida das glândulas adrenais) RIFAMPICINA Pode precipitarinsuficiência adrenal aguda em pacientes com hipoadrenalismo Acredita-se que isso ocorra devido ao aumento no metabolismo do glicocorticoide Recomenda-se a reposição de esteroides dobrada ou triplicada no início da terapia com rifampicina 17 CETOCONAZOL ▪ É um potente inibidor da síntese de glicocorticoides ▪ Atua em duas etapas enzimáticas na via de biossíntese de esteroides adrenais: Na 11 B-hidroxilase Conversão de colesterol em pregnalona Efeito parece estar relacionado à dose Entretanto insuficiência adrenal já foi reportada com baixas doses orais, como 200mg duas vezes ao dia após dois dias de tratamento Pacientes podem ser tratados pela retirada do fármaco ou substituição da terapia com corticosteroide Devido a seus efeitos sob a biossíntese esteroide, foi utilizado no tratamento da Síndrome de Cushing 18 ▪ A aldosterona é um mineralocorticóide potente secretado pelo córtex adrenal, aumentando a retenção de sódio e água e a secreção de potássio e hidrogênio pelo rim. ▪ A produção é regulada principalmente pela alteração no volume sanguíneo, mediado pelo sistema renina-angiotensina-aldosterona. SÍNTESE DE ALDOSTERONA 19 SÍNTESE DE ALDOSTERONA ANGIOTENSINOGÊNIO ANGIOTENSINA I ANGIOTENSINA II RENINA ECA Inibidores da ECA podem produzir hipoaldosteronismo hiper –reninêmico, manifestando-se como hipercalemia com acidose metabólica hiperclorêmica. SÍNTESE DE ALDOSTERONA 20 ▪ GLICOCORTICOIDES São medicamentos que imitam o hormônio cortisol; O cortisol e outros hormônios esteroides são produzidos através do colesterol pela glândula suprarrenal; Altas doses de glicocorticoides inibem a liberação de gonadotrofinas pela hipófise e resultam em disfunção testicular e ovariana. Além de causar outros danos como a Síndrome de Cushing. FÁRMACOS QUE AFETAM A LIBERAÇÃO DE GONADOTROFINAS E A FUNÇÃO GONADAL 21 22 ▪ CETOCONAZOL ▪ DANAZOL Atinge diretamente a esteroidogênese testicular por inibir a enzima 17 α-hidroxilase em doses tão baixas quanto 400mg/dia. Provável mecanismo causador da ginecomastia. Reduz a habilidade da testosterona em se ligar a proteína globulina ligadora de hormônios sexuais, resultando em aumento na forma livre, que é a forma ativa da testosterona no plasma. Esse efeito explica a virilização e o hirsutismo observados. 23 24 ▪ GINECOMASTIA Consiste no acúmulo anormal de tecido na mama masculina; Pode acontecer fisiologicamente em três fases da vida: no período neonatal; na puberdade; e na velhice; Cerca de 50% dos casos têm causa fisiológica e de 10% a 20% dos casos são secundários a terapia farmacológica; Dois mecanismos são reconhecidos: [ ] de estrogênios e atividade; bloqueio da síntese ou do efeito da testosterona. 25 ▪ A prolactina é um hormônio sintetizado e liberado pela hipófise anterior; ▪ Auxiliar na preparação da mama para lactação e sua manutenção; ▪ Sua liberação é inibida pela dopamina do hipotálamo, e é estimulada pela liberação de serotonina; ▪ A liberação excessiva de prolactina pode causar, galactorreia, amenorreia, impotência ou infertilidade. ▪ Os fármacos que implicam no desenvolvimento de hiperprolactina, podem atuar de três formas: Hiperprolactina 26 1. Interferir com a produção e a liberação de dopamina pelo hipotálamo; 2. Por bloquearem os receptores de dopamina; 3. E por fármacos que interferem na receptação da serotonina ou com a sensibilidade de receptores pós- sinápticos de serotonina; ▪ Hiperprolactinemia induzida por fármacos e galactorreia, são resolvidos nas primeiras semanas após a interrupção do fármaco causador. 27 SÍNDROME DE SECREÇÃO INAPROPRIADA DO HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO ▪ Hormônio Antidiurético (ADH, vasopressina) é liberado pela hipófise posterior em resposta a alterações na pressão osmótica ▪ A Sindrome da Secração Inapropriada de Hormônio Antidiurético (SIADH) ocorre quando ADH é liberado sob circustâncias inapropriadas (quando a osmolaridade plásmatica é normal ou baixa) ▪ Isto faz o fluido celular ficar mais diluído e aumentar em volume. Quando a osmolaridade plasmática aumenta, por exemplo, durante a desidratação, o ADH é liberado. Então ele atua em receptores como a vasopressina-2 no ducto coletor dos túbulos renais, e resulta no aumento da absorção de água e na formação de urina mais concentrada. 28 SINAIS E SINTOMAS ▪ Os sitomas da SIADH são secundárias a hiponatremia (sódio sérico menor que 135mmol/L) Fraqueza Cefaléia Coma Nausea Ganho de peso Convulsões Morte 29 3 PRINCIPAIS CAUSAS SIADH: Liberação de ADH em locais que não a hipófise, comocarcinomas pulmonares Secreção anormal de ADH causados por distúrbios do sistema nervoso central como AVC Fármacos causam SIADH por aumentar a liberação ADH ou elevar a resposta do rim a liberação de ADH. 30 FÁRMACOS CAUSADORES SIADH •Fármacos Psicotríopicos: Fenotiazídicos, Antidepressivos Tricíclicos, Venlafaxina e Reboxetina •Diagnóstico Complicado, tendo em vista que pacientes com doença psiquiátrica não tratada podem ingerir grande quantidade de água, porém este fato não causaria hiponatremia clínica •Acredita-se que o mecanismo de ação envolva o aumento da secreção ou potencialização do efeito do ADH •É comum uma hiponatremia secundária a esses fármacos ocorrer logo depois de o fármaco ser iniciado, embora, em alguns casos os sintomas podem ocorrer após muitos anos. 31 ▪ Carbamazepina ▪ SIADH secundária a carbamazepina é bem conhecido ▪ Ocorre em cerca de 22% dos pacientes com epilepsia ou neuralgia trigeminal ▪ Ela aumenta a liberação de ADH pela hipófise 32 FÁRMACOS CAUSADORES SIADH ▪ Agentes Citotóxicos FÁRMACOS CAUSADORES SIADH Ciclofosfamida, Cisplatina, Melfalan Em altas doses Vincristina, Vimblastina e Vinorelbina •Mecanismo é desconhecido •No caso da vincristina, sugere-se efeito neurotóxico que induz os osmorreceptores que controlam o ADH a responder de forma inapropriada.. 33 ▪ Agentes Hipoglicemiantes: ▪ Podem causar hiponatremia sucundária à SIADH ▪ Efeito é mais comum em altas doses, porém já foram observados efeitos em doses de 125mg de clorpropamida e 500mg de tolbutamida ▪ Provavelmente aumenta liberação ADH pela hipófise, porém mecanismo ainda não foi elucidado 34 FÁRMACOS CAUSADORES SIADH Clorpropamida e Tolbutamida TRATAMENTO SIADH •É essencial restringir a ingestão de fluidos •Aumentar a graduação do sódio sérico e a osmolaridade e aliviar os sintomas •Somente em casos graves administrar solução hipertônica de cloreto de sódio até que a concentração exceda 125 mmol/L •Pode causar “síndrome de desmielinização osmótica” •Quando outros métodos se mostrarem ineficazes usa-se demeclociclina em dose diárias de 900 a 1.200mg •Esse fármaco inibe os efeitos renais da ADH •Uma resposta é observada dentro de 1 a 2 semanas •Recomenda-se que pacientes que iniciem tratamento com fármacos que causam SIADH tenham a sua concetração de sódio medida antes do ínicio do tratamento e, novamente, após 1 a 4 semanas. 35 HIPERGLICEMIA E DIABETES Os principais mecanismos da glicose são a regulação de insulina, glucagon, adrenalina, cortisona. INSULINA: Diminui a glicose sanguínea, por conter a produção hepática de glicose e lipólise. GLUCAGON: Aumenta a glicose sanguínea pois estimula a gliconeogênese e a glicogenólise hepática. NORADRENALINA E ADRENALINA: Atuam aumentando a secreção de glucagon e estimulam a lipólise. CORTISOL: Promove gliconeogênese e aumenta síntese de liberação de adrenalina. 36 CORTICOSTEROIDES A hiperglicemia secundária é comum com o uso de corticosteroides. Em um estudo de caso controle 11.855 pacientes recém iniciados com agentes hipoglicemiantes orais ou insulina o risco de hiperglicemia foi de 2,2. Este estudo relatou que metilpredinisolona parece apresentar mais chance do que a hidrocortisona de causar a hiperglicemia. 37 A intolerância a glicose foi reportada em 3% dos pacientes que utilizam por longo tempo; Hiperglicemia com diuréticos tiazídicos, é mais comum nas primeiras 4 a 8 semanas de tratamento; Hipocalemia pode contribuir com a hiperglicemia, pois a depleção de potássio causa inibição da secreção de insulina. DIURÉTICOS 38 A associação entre antipsicóticos atípicos – clozapina, olanzapina, quetiapina e risperidona – e intolerância a glicose é cada vez mais comum; Os antipsicóticos atípicos podem exercer efeitos diretos na homeostase glicose-insulina e no metabolismo lipídico, causando hiperinsulinemia e hiperlipidemia, no qual ocasiona resistência a insulina. ANTIPSICÓTICOS 39 HIPOGLICEMIA o A insulina é um hipoglicemiante, é secretada pelas células β das ilhotas de Langherans do pâncreas; o O efeito mais comum da terapia insulínica é a hipoglicemia; o A frequência de hipoglicemia grave parece ser similar nos tipos 1 e 2; o Hipoglicemia pode ocorrer por dose excessiva ou inexata de insulina, exercícios físicos pesados, omissão de refeições ou ingestão alcóolica em excesso. Erros na injeção subcutânea também podem causar variabilidade na absorção, causando aumento na dose média e episódios hipoglicemiantes inadvertidos; ▪ INSULINA 40 41 • O efeito adverso mais comum é a hipoglicemia, devido ao mecanismo de ação que estimula a secreção de insulina, diminui a produção hepática de glicose e melhora a sensibilidade da insulina aos receptores alvo; • A hipoglicemia grave causada por essa classe medicamentosa pode durar por horas e ser tratada em ambiente hospitalar; • A gravidade da hipoglicemia está associada a duração da ação do fármaco, portanto glibenclamida e clorpropamida estão associadas a hipoglicemia mais grave e duradoura. Assim, deve-se evitar estes de longa duração de ação em pacientes idosos. ▪ SULFONILUREIAS 42 43 ▪ ANTIDIABÉTICOS ▪ ÁLCOOL Repaglinida e nateglinida estimulam a liberação de insulina, ambos podem causar hipoglicemia; Rosiglitazona e pioglitazona são novos agentes da classe tiazolidinodionas, atuam reduzindo a resistência insulínica no tecido adiposo, no músculo esquelético e no fígado. Ambas foram associadas a hipoglicemia. O álcool inibe a gliconeogênese e, em indivíduos com reservas insuficientes de glicogênio, como durante o jejum, ou nos malnutridos, os sintomas podem se manifestar; Também pode aumentar os efeitos da insulina sobre a glicose; A hipoglicemia provocada pela insulina se alonga pelo álcool; A superdose de insulina combinada com álcool pode resultar em hipoglicemia refratária. 44 DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DOS LIPÍDEOS Colesterol e triglicerídeos são compostos lipofílicos; Colesterol é transportado no plasma por lipoproteínas; Triglicerídeos são transportados no plasma ligados a albumina; As lipoproteínas que são associadas a doenças cardíacas isquêmicas são LDL e VLDL. Fármacos que elevam os níveis de colesterol total ou LDL deve ser evitados por pacientes com doença cardiovascular. 45 46 ▪ LEE, A. Reações adversas a medicamentos. 2. ed. Porto Alegre: Artmed, 2009. 488 p. ▪ SANTANA, Maria Lopes; JÁCOME, João de Castro; e Grupo de Estudos da Tiroide; Iodo e Tiroide: O que o Clínico Deve Saber; Acta Med. Port. 2012 May-Jun; 25 (3): 174-178 ▪ Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia - SBEM CNPJ: 42.567.289/0001-75 End. Rua Humaitá, 85 - 5º andar. Humaitá/RJ. REFERÊNCIAS 47
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