F4 Glicocorticoide

Prévia do material em texto

Objetivos
Geral
•Compreender a aplicação clínica dos glicocorticoides de
acordo com as características farmacocinéticas e
farmacodinâmicas dos fármacos.
Específicos
•Relembrar a síntese de hormônios esteróides;
•Entender a síntese dos fármacos corticosteróides;
•Listar as drogas mais importantes;
•Entender os aspectos farmacocinéticos;
•Compreender o mecanismos de ação;
•Identificar os efeitos adversos;
•Compreender a aplicação clínica.
Hormônios suprarrenais
❖ RESUMO: A glândula suprarrenal consiste do
córtex e da medula. A medula secreta
epinefrina, ao passo que o córtex secreta
dois tipos de corticosteroides
(glicocorticoides e mineralocorticoides) (Fig.
27.1) e os androgênios suprarrenais.
❖ O córtex suprarrenal tem três zonas, e cada
zona sintetiza um tipo de hormônio
esteroidal diferente a partir do colesterol
(Fig. 27.2).
➢ Zona glomerulosa: a zona mais externa, a
glomerulosa, produz mineralocorticoides
(p. ex., aldosterona), que é responsável
pela regulação do metabolismo da água e
do sal.
■ A produção de aldosterona é regulada
primariamente pelo sistema
renina-angiotensina.
➢ Zona fasciculada: a zona intermediária, a
fasciculada, sintetiza os glicocorticoides (p.
ex., cortisol), que estão envolvidos com o
metabolismo normal e a resposta ao
estresse.
➢ Zona reticular: a zona interna secreta os
androgênios suprarrenais.
➢ A secreção das zonas intermediária e
interna e, em menor extensão, da zona
externa é controlada pelo hormônio
adrenocorticotrópico (ACTH, também
denominado corticotropina), que é liberado
em resposta ao hormônio liberador da
corticotropina (CRH). Os glicocorticoides
servem de retroalimentação inibitória da
secreção de ACTH e CRH.
CORTICOSTEROIDES
❖ Os corticosteroides ligam-se a receptores
intracelulares citoplasmáticos específicos
nos tecidos-alvo. Os receptores
glicocorticoides são amplamente distribuídos
pelo organismo, ao passo que os receptores
mineralocorticoides estão confinados
principalmente nos órgãos de excreção, como
rins, colo e glândulas salivares e sudoríparas.
No cérebro encontram-se receptores
mineralocorticoides e glicocorticoides.
❖ Após dimerização, o complexo
receptor-hormônio recruta proteínas
coativadoras (ou correpressoras) e transloca
para o núcleo, onde se fixa em elementos
promotores no gene. Ali, ele atua como um
fator de transcrição para ativar o gene
(quando complexado com ativadores) ou
inibi-lo (quando complexado com
correpressores), dependendo do tecido (Fig.
27.3). Esse mecanismo exige tempo para
produzir efeitos. Contudo, outros efeitos
glicocorticoides são imediatos, como as
interações com catecolaminas para mediar o
relaxamento da musculatura brônquica. Esta
seção descreve as ações normais e os usos
terapêuticos dos corticosteroides.
Modelo da interação de um esteroide, S (p.
ex., cortisol), e seu receptor, R, com os
eventos subsequentes observados em uma
célula-alvo. O esteroide está presente no
sangue na forma ligada à globulina de ligação
dos corticosteroides (CBG), porém penetra na
célula como molécula livre. O receptor
intracelular está ligado a proteínas
estabilizadoras, incluindo duas moléculas de
proteína de choque término 90 (hsp90) e
várias outras, incluindo FKBP5, designadas
como “X” na figura. Esse complexo receptor é
incapaz de ativar o processo de transcrição.
Quando o complexo liga-se a uma molécula
de cortisol, forma-se um complexo instável, e
a hsp90 e as moléculas associadas são
liberadas. Nesse estágio, o complexo
esteroide-receptor tem a capacidade de
sofrer dimerização, entrar no núcleo, ligar-se
ao elemento de resposta dos glicocorticóides
(GRE) na região reguladora do gene e regular
a transcrição pela RNA-polimerase II e por
fatores de transcrição associados. Diversos
fatores reguladores (que não estão ilustrados)
podem participar, facilitando (coativadores) ou
inibindo (correpressores) a resposta ao
esteroide. O mRNA resultante é editado e
exportado para o citoplasma para a produção
de proteína, que irá produzir a resposta
hormonal final. Uma alternativa para a
interação do complexo esteroide-receptor
com um GRE consiste em uma interação com
a função de outros fatores de transcrição e
sua alteração, como o NF-kB no núcleo das
células.
❖ Glicocorticoides
➢ O cortisol é o principal glicocorticoide
humano. Normalmente, sua produção é
diurna, com pico pela manhã seguido de
um declínio e um pico secundário,
pequeno, no fim da tarde. Fatores como
estresse e níveis de esteroides circulantes
influenciam a secreção. Os efeitos do
cortisol são diversos. Em geral, todos os
glicocorticoides realizam as funções
descritas a seguir.
➢ Promoção do metabolismo intermediário
normal: Os glicocorticóides favorecem a
gliconeogênese, aumentando a captação
dos aminoácidos pelo fígado e pelos rins e
elevando a atividade das enzimas
gliconeogênicas. Eles estimulam o
catabolismo proteico (exceto no fígado) e a
lipólise, fornecendo, assim, os elementos e
a energia necessários para a síntese de
glicose.
OBS: a insuficiência de glicocorticoides pode
resultar em hipoglicemia [p. ex., durante
períodos de estresse ou jejum].
➢ Aumento da resistência ao estresse:
Aumentando os níveis de glicose
plasmática, os glicocorticoides proveem o
organismo com energia para combater o
estresse causado por traumatismo, luta,
infecção, sangramento ou doença
debilitante.
➢ Alteração no nível das células sanguíneas
no plasma: Os glicocorticóides causam
diminuição nos eosinófilos, basófilos,
monócitos e linfócitos, redistribuindo-os da
circulação para o tecido linfóide. Os
glicocorticoides aumentam também
hemoglobina, eritrócitos, plaquetas e
leucócitos polimorfonucleares.
➢ Ação anti-inflamatória: As propriedades
terapêuticas mais importantes dos
glicocorticoides são suas potentes
atividades anti-inflamatórias e
imunossupressoras. Esses efeitos
terapêuticos dos glicocorticóides são
resultado de numerosas ações.
■ Sabe-se que a diminuição dos linfócitos
circulantes tem uma ação. Além disso,
estes fármacos inibem a habilidade dos
leucócitos e dos macrófagos de
responder a mitógenos e antígenos.
■ Os glicocorticoides também diminuem a
produção e a liberação de citocinas
pró-inflamatórias.
■ Eles inibem a fosfolipase A2, que
bloqueia a liberação de ácido
araquidônico (o precursor de
prostaglandinas e leucotrienos) dos
fosfolipídeos ligados à membrana.
Acredita-se que a diminuição da
produção de prostaglandinas e
leucotrienos é fundamental para a ação
anti-inflamatória.
■ Finalmente, estes fármacos influenciam
a resposta inflamatória estabilizando
membranas de mastócitos e basófilos, o
que resulta em menor liberação de
histamina.
➢ Efeitos sobre outros sistemas: Níveis
elevados de glicocorticóides servem como
inibidores por retroalimentação da
produção de ACTH e afetam o sistema
endócrino, suprimindo a síntese adicional
de glicocorticoides e do hormônio
estimulante da tireoide. Além disso, níveis
adequados de cortisol são essenciais para
a filtração glomerular normal. Os efeitos
dos corticosteroides em outros sistemas
na maioria das vezes estão associados aos
efeitos adversos dos hormônios.
❖ Mineralocorticoides: os mineralocorticoides
auxiliam no controle do volume de água e da
concentração de eletrólitos, especialmente
sódio e potássio.
➢ A aldosterona atua nos túbulos distais e
ductos coletores nos rins, causando
reabsorção de sódio, bicarbonato e água.
Ela diminui a reabsorção de potássio, que,
com H+ , é perdido na urina.
➢ O aumento da reabsorção de sódio pela
aldosterona também ocorre na mucosa
gastrintestinal (GI) e nas glândulas
salivares e sudoríparas.
OBS: níveis elevados de aldosterona podem
causar alcalose e hipopotassemia, retenção
de sódio e água e aumento do volume
sanguíneo e da pressão arterial. O
hiperaldosteronismo é tratado com
espironolactona.
➢ As células-alvo da ação da aldosterona
contêm receptores mineralocorticoides
que interagem com o hormônio de modo
análogo ao dos receptores
glicocorticoides.
❖ Usos terapêuticos: vários derivados
semissintéticos de corticosteroides estão
disponíveis. Esses fármacosvariam na
potência anti-inflamatória, na atividade
mineralocorticoide e na duração de ação (Fig.
27.4). Os corticosteroides são usados em
terapêutica de reposição e no tratamento de
reações alérgicas graves, asma, artrite
reumatoide, outros distúrbios inflamatórios e
alguns cânceres.
➢ Tratamento de reposição para a
insuficiência suprarrenal primária
(doença de Addison): a doença de
Addison é causada pela disfunção do
córtex suprarrenal (diagnosticada pela falta
de resposta ao ACTH).
■ A hidrocortisona, que é idêntica ao
cortisol natural, é administrada para
corrigir a deficiência. A não adoção
desse tratamento leva à morte. A
dosagem de hidrocortisona é dividida
de forma que dois terços da dose diária
sejam dados pela manhã e um terço
seja dado à tarde.
OBS: o objetivo desse regime é mimetizar a
variação normal diurna nos níveis de cortisol.
■ A administração de fludrocortisona, um
mineralocorticoide sintético e potente,
com alguma atividade glicocorticoide,
também pode ser necessária para
suplementar a deficiência
mineralocorticoide.
➢ Tratamento de reposição para a
insuficiência suprarrenal secundária ou
terciária: Esses distúrbios são causados
por defeito na produção de CRH pelo
hipotálamo ou na produção de ACTH pela
hipófise.
OBS: sob essas condições, a síntese de
mineralocorticóides no córtex suprarrenal é
menos prejudicada do que a de
glicocorticóides.
■ A hidrocortisona é usada para essa
deficiência.
➢ Diagnóstico da síndrome de Cushing: a
síndrome de Cushing é causada pela
hipersecreção de glicocorticoides
(hipercortisolismo), que resulta do
excesso de liberação de ACTH pela
hipófise anterior ou de um tumor
suprarrenal.
OBS: o tratamento crônico com doses altas
de glicocorticoide é uma causa iatrogênica
frequente da síndrome de Cushing.)
■ Os níveis de cortisol (urina, plasma e
saliva) e o teste de supressão de
dexametasona são usados para o
diagnóstico da síndrome de Cushing. O
glicocorticóide sintético dexametasona
suprime a liberação de cortisol em
indivíduos normais, mas não naqueles
com síndrome de Cushing.
➢ Tratamento de reposição para a
hiperplasia suprarrenal congênita (HAC):
A HAC é um grupo de doenças resultante
de um defeito enzimático na síntese de um
ou mais hormônios esteróides
suprarrenais. A HAC pode levar à
virilização de mulheres devida à
superprodução de androgênios
suprarrenais. O tratamento da HAC exige a
administração de corticosteroides
suficientes para normalizar os níveis
hormonais, suprimindo a liberação de CRH
e ACTH. Isso diminui a produção de
androgênios suprarrenais. A escolha do
hormônio de substituição depende do
defeito enzimático específico.
➢ Alívio dos sintomas inflamatórios: os
corticosteróides diminuem
significativamente as manifestações da
inflamação associada com artrite
reumatoide e condições inflamatórias da
pele, incluindo vermelhidão, inchaço, calor
e sensibilidade que podem estar presentes
no local da inflamação. Estes fármacos
também são importantes para manter sob
controle os sintomas de asma persistente,
bem como para tratar exacerbações
asmáticas e doença intestinal inflamatória
ativa. Em distúrbios não inflamatórios como
a osteoartrite, pode ser usado
corticosteroide intra-articular para
combater o flare da doença. Nessas
doenças, os corticosteróides não são
curativos.
➢ Tratamento de alergias: Os
corticosteroides são benéficos no
tratamento da rinite alérgica e das reações
alérgicas por fármacos, soro e transfusões.
OBS: no tratamento da rinite alérgica e da
asma, a fluticasona e outros [ver Fig. 27.5] são
aplicados topicamente no trato respiratório
por inalação a partir de um dispensador de
doses mensuradas. Isso minimiza os efeitos
sistêmicos e permite ao paciente diminuir ou
eliminar o uso de corticosteroides orais.)
➢ Aceleração da maturação pulmonar: A
síndrome da angústia respiratória é um
problema em recém-nascidos prematuros.
O cortisol fetal é um regulador da
maturação pulmonar. Consequentemente,
um regime de betametasona ou
dexametasona administrada por via
intramuscular (IM) à mãe 48 horas antes de
realizar o parto prematuro pode acelerar a
maturação pulmonar do feto.
❖ Farmacocinética
➢ Absorção e destino: As preparações de
corticosteróides administrados por via oral
são facilmente absorvidas. Compostos
selecionados também podem ser
administrados por via intravenosa (IV), IM,
intra-articular (p. ex., em articulações
artríticas), topicamente, por inalação ou
aplicação intranasal (Fig. 27.5). Todos os
glicocorticoides tópicos ou inalados são
absorvidos em alguma extensão e,
portanto, têm potencial de causar
supressão do eixo
hipotálamo-hipófise-suprarrenal (HHS).
Mais de 90% do glicocorticoide absorvido
se liga às proteínas plasmáticas, a maior
parte à globulina ligadora de
corticosteroide ou à albumina.
➢ Os corticosteróides são metabolizados
pelas enzimas oxidantes microssomais
hepáticas. Os metabólitos são conjugados
com ácido glicurônico ou sulfato, e os
produtos são excretados pelos rins.
OBS: a meia-vida dos corticosteroides pode
aumentar substancialmente na disfunção
hepática.
■ A prednisona é preferida nas gestantes
porque tem menos efeitos no feto. Ela é
um pró-fármaco que não é convertido
ao composto ativo, prednisolona, no
fígado fetal. Toda a prednisolona
formada na mãe é biotransformada à
prednisona pelas enzimas da placenta.
➢ Dosagem: Vários fatores devem ser
considerados ao determinar a dosagem
dos corticosteroides, incluindo a atividade
glicocorticóide versus a
mineralocorticoide, a duração de ação, o
tipo de preparação e a hora do dia em que
o fármaco é administrado.
■ Quando são necessárias grandes doses
do hormônio por mais de 2 semanas,
ocorre supressão do eixo HHS. A
administração em dias alternados pode
prevenir esse efeito adverso ao permitir
que o eixo HHS se recupere e funcione
nos dias em que o hormônio não é
tomado.
❖ Efeitos adversos: efeitos adversos comuns
do tratamento de longa duração com
corticosteróides estão resumidos na Figura
27.6. Os efeitos adversos em geral são
dose-dependentes.
➢ Como exemplo, nos pacientes com artrite
reumatoide, a dose diária de prednisona é
o principal fator que permite prever a
ocorrência de efeitos adversos (Fig. 27.7).
➢ Osteoporose: é o efeito adverso mais
comum, devido à propriedade dos
glicocorticoides de suprimir a absorção
intestinal de Ca2+ , inibir a formação do
osso e diminuir a síntese de hormônios
sexuais. Os pacientes são orientados a
tomar suplementos de cálcio e vitamina D.
Os bisfosfonatos também são úteis no
tratamento da osteoporose induzida por
glicocorticoides.
OBS: o aumento do apetite não é
necessariamente um efeito adverso. De fato,
é uma das razões para o uso da prednisona
na quimioterapia do câncer.
➢ Síndrome tipo Cushing clássica:
(redistribuição da gordura corporal, face de
lua cheia, hirsutismo e aumento do apetite)
é observada na reposição excessiva de
corticosteroides.
➢ Também podem ocorrer cataratas na
terapia de longa duração com corticoide.
➢ Pode-se desenvolver hiperglicemia e
diabetes melito. Os pacientes diabéticos
devem monitorar a glicemia e ajustar a
medicação de acordo, ao usar
corticosteroides. A coadministração de
fármacos que induzem ou inibem as
oxidases de função mista hepáticas pode
exigir ajuste da dose de glicocorticóide.
➢ O tratamento tópico também pode causar
atrofia da pele, equimoses e estrias
púrpuras.
➢ Perda de massa muscular
➢ Fraqueza muscular
➢ Hipertensão
❖ Retirada: a retirada (ou descontinuação)
súbita destes fármacos pode ser um grave
problema se o paciente tem supressão do
eixo HHS. Nesse caso, a retirada do
corticosteroide causa insuficiência suprarrenal
aguda, que pode ser fatal. Esse risco,
associado à possibilidade de que a retirada
pode causar agravamento da doença,
determina que a dosagem deve ser reduzida
lentamente de acordo com a tolerância
individual. O paciente deve ser
cuidadosamente monitorado.
❖ Indicações clínicas dos glicocorticoides
➢ Doenças auto-imunes;
➢ Reações alérgicas;
➢ Distúrbios hematológicos;
➢ Transplante de órgãos;
➢ Inflamaçãodos ossos e das articulações;
➢ Conjuntivite alérgica.
❖ Anemia hemolítica autoimune - Protocolo
clínico
➢ Fármacos
■ Prednisona: comp de 5 mg e 20 mg
■ Metilprednisolona: ampola de 500 mg
■ Ciclofosfamida: frasco-ampola de 200 a
1000 mg ou drágeas de 50 mg.
■ Ciclosporina: cápsula de 10, 25, 50 e
100 mg e solução oral com 100 mg/mL
em frasco de 50 mL.
■ Imunoglobulina humana:frasco com 0,5,
1, 2,5 3, 5 e 6 g.
■ Ácido fólico: comprimido de 5 mg
➢ Esquemas de administração
■ Glicocorticoides: dose inicial de 1
mg/kg/dia de prednisona. Para crianças,
a dose é similar. Quando os níveis de
hemoglobina encontram-se acima de 10
g/dL, as doses de prednisona podem
ser reduzidas para 0,5 mg/kg/dia após 2
semanas; Mantendo-se controlados os
níveis de hemoglobina, a prednisona
deve ser diminuída lentamente no
período de 3 meses. A dose de
metilprednisolona indicada é de
100-200 mg/dia por até 14 dias.