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Um guia prática para triagem e seleção de 
polimorfo farmacêutico 
 
Abstrato 
Prevalência e da importância do polimorfismo que ocorrem em compostos 
farmacêuticos são bem conhecidos. É de grande importância para 
preparar e selecionar a forma correta desde o início durante a descoberta 
e desenvolvimento de medicamentos. Esta avaliação introduz os conceitos 
básicos de "O que é polimorfismo?", Aborda uma questão fundamental de 
"Por que polimorfos formar?", E fornece orientações práticas de "Como 
preparar polimorfos?" "Como avaliar a estabilidade termodinâmica relativa 
entre polimorfos? "e" Como analisar polimorfos? ".Além disso, estudos de 
caso de polimorfos farmaceuticamente importantes são fornecidos. 
 
Palavras-chave 
Polimorfos; Polimorfo de triagem; Seleção polimorfo; reparação polimorfo 
 
1. Introdução 
A importância de polimorfismo em farmacêutica, pigmento, indústria 
eléctrica é devido, principalmente, a duas razões. O primeiro é devido à 
existência de polimorfismo é inevitável. Em outras palavras, o polimorfismo 
ocorre inevitavelmente durante a descoberta, desenvolvimento e / ou 
processo de fabrico. Como Ostwarld afirmou em 1899, "Quase todos os 
substância pode existir em duas ou mais fases sólidas desde que as 
condições experimentais são adequados." A outra razão é porque um 
pode querer que isso aconteça. Em outras palavras, pode-se alterar as 
propriedades físico-químicas de um dado composto pela utilização de 
diferentes polimorfos. Jean-Paul Garnier, diretor executivo da 
GlaxoSmithKline, disse que "Cerca de 50% dos candidatos a 
medicamentos que entram ensaios clínicos falhar devido a eficácia e 
segurança preocupações, e os restantes 40% fiasco devido a 
preocupações de patentes e questões como a solubilidade e 
interação medicamentosa." [1 ] e [2] Esta declaração enfatiza a 
importância da manipulação das propriedades físico-químicas desejadas 
durante o desenvolvimento de drogas. 
As melhorias nas propriedades físico-químicas pode ser alcançado 
através da alteração das formas físicas de um dado composto, tal como 
polimorfos, solvatos, amorfo, sais, co-cristais, e / ou hidratos, 
etc. [3] Singhal et al. bem resumidas as propriedades físico-químicas 
indicadas por diferentes polimorfos exemplos com [4]. As propriedades 
físico-químicas que podem ser alteradas pela escolha de diferentes 
polimorfos estão resumidos na Tabela 1. As propriedades mais 
importantes durante o desenvolvimento e descoberta de drogas incluem a 
solubilidade, a dissolução, a biodisponibilidade e a estabilidade física / 
química. Os polimorfos melhor conhecidos que mostram uma 
biodisponibilidade significativamente diferente em estudo humano são 
palmitato de cloranfenicol [5] e ácido mefenâmico [6]. À medida que a 
quantidade de o metaestável a forma B presente na suspensão formulação 
aumenta, o pico de concentração plasmática de palmitato de cloranfenicol 
em humanos aumenta linearmente. 
Tabela 1. As propriedades que podem ser alteradas pela escolha de 
diferentes formas polimórficas [7-9, 12]. 
 
Propriedades termodinâmicas 
 
Propriedades cinéticas 
-Fusão e sublimação 
temperaturas e pressão de vapor 
-Entalpia, entropia e capacidade 
de calor 
-Energia livre, potencial químico, 
e solubilidade 
-Velocidade de dissolução 
-As taxas de reação de 
estado sólido 
-Física / química Estabilidade 
-Taxa de nucleação / 
crescimento de cristais 
 
Embalagem propriedades 
 
Propriedades de superfície 
- Volume molar e densidade 
- Condutividade, elétrica 
e térmica 
- Índice de refração 
- A morfologia das partículas 
- Higroscopicidade 
- Cor 
- Energia livre de superfície 
- Tensões interfaciais 
- Hábito 
Propriedades mecânicas 
- Dureza 
- Resistência à tração 
- Compactibilidade 
e comprimidos 
- Manipulação, filtração, fluxo 
e mistura 
- Clivagem 
 
Ao longo das últimas duas décadas, a importância de polimorfismo 
farmacêutica vem surgindo em comunidade científica e da indústria, bem 
como as agências reguladoras.Inúmeros comentários, capítulos de livros 
e literaturas relacionadas com polimorfismo farmacêutica foram 
publicadas [1], [4], [7], [8], [9], [10], [11], [12] e [13] . Esta avaliação 
introduz conceitos básicos de "O que é polimorfismo?", Abordar questões 
fundamentais de "Por que polimorfos formar?", E fornecer orientações 
práticas de "Como preparar polimorfo?", "Como avaliar a relativa 
estabilidade entre os polimorfos?", e "Como analisar polimorfos?". Além 
disso, estudos de caso de polimorfos farmaceuticamente importantes são 
fornecidos. 
 
2. Qual é o polimorfismo? 
O polimorfismo ocorre quando um composto químico cristaliza com 
diferentes estruturas internas. ICH Q6A define como 
polimorfismo "alguns novos fármacos existem em diferentes formas 
cristalinas, que diferem nas suas propriedades físicas. O polimorfismo 
pode também incluir produtos de solvatação ou hidratação (também 
conhecidos como pseudopolimorfos) e formas amorfas. "[14] Num sentido 
estrito, polimorfos têm de reter a mesma composição química e, por 
conseguinte, solvatos ou hidratos são definidos como 
pseudopolimorfos. Os polimorfos podem ser classificados em dois 
subtipos de: (1) o polimorfismo conformacional e (2) o polimorfismo 
embalagem. Polimorfos Conformational ocorrer quando as moléculas 
conformacionalmente diferentes existe no estado cristalino. Dado que os 
compostos farmacêuticos geralmente contêm porções flexíveis nas suas 
estruturas moleculares, existem numerosos exemplos de polimorfos 
conformacionais. No polimorfismo a embalagem, as moléculas partilham 
as mesmas conformações moleculares, mas são embalados de forma 
diferente no espaço tridimensional. Forma I e II de paracetamol são o 
exemplo dos polimorfos de embalagem mais conhecidas [15] e [16]. 
Em muitos casos conhecidos, vários polimorfos cristalizar 
concomitantemente.Polimorfismo concomitante é dor de cabeça para a 
indústria farmacêutica, que procura pela pureza polimórfica ou bênção 
para aqueles que procura por várias formas polimórficas. Existem 
numerosos exemplos de exibir polimorfismo concomitante.Extenso estudo 
de polimorfismo concomitante foi conduzido por Bernstein et ai. [17]. 
Outro fenômeno interessante e frustrante relacionadas com polimorfismo 
está"desaparecendo polimorfismo." [18], [19] e [20] Acredita-se 
geralmente que "qualquerforma de cristal autêntico deve ser capaz de ser 
re-preparado, embora selecção das condições adequadas pode exigir 
algum tempo e problemas. "[21] Em contraste com a declaração 
anterior," desaparecendo polimorfismo "refere-se a uma situação em que 
o formulário previamente preparado não aparece mais depois de obter a 
forma mais estável. Existem muito poucos exemplos que mostram 
polimorfismo desaparecimento incluindo benzilideno-dl-piperitona, 
benzocaína picrate, manose, etc. [18] "Deus só sabe onde" sementes 
podem desempenhar um papel na cristalização de desaparecer 
polimorfo semelhante ao Dr. Raça caso de fenômenos semeando [22]. 
 
3. Por que polimorfos formar? 
Sistema tende a se mover em direção estado termodinamicamente 
equilibrada. Em outras palavras, o sistema eventualmente, transforma-se 
o estado mais estável. No entanto, as rotas para o estado final dependem 
da cinética, assim como outros factores, como mostrado abaixo. Vários 
mecanismos foram propostos por que a forma metaestável aparece em 
primeiro lugar. 
 
3.1. Estado de estágios de Ostwald 
Ostwald, em 1897, declarou: "... beim Verlassen irgend eines Zustandes 
und dem Übergang em einen stabileren nicht der unter denvorhandenen 
Verhältnissen stabilste aufgesucht wird, sondern nächtsliegende der", 
e "morrer Form, welche unter moglichst geringem Verlust um freier Energie 
erreicht werden kann. "[23] Quando o sistema deixa qualquer estado, 
ocorre a transição para um mais estável, não o mais estáveis, mas o mais 
próximo sob uma determinada condição (Fig. 1). De acordo com a teoria, 
deve-se observar todas as formas metaestáveis antes de um finalmente 
observa a forma estável.No entanto, isso nem sempre é verdade. Nós 
muitas vezes observamos a cristalização directa da forma estável a partir 
de uma solução. 
 
3.2. Teoria cinética de nucleação 
Nesta teoria, a taxa de nucleação da forma metastável e a forma estável 
são comparados. Em teoria clássica de nucleação, a taxa de nucleação é 
derivado utilizando a equação de Arrhenius [24]. 
 
 Eg. 1 
 
Fig. 1. Diagramas hipotéticas de estados de energia de polimorfos explicando regra de 
estágios de Ostwald. 
 
 Eq. 2 
 
onde k é a constante de Boltzmann, A, a taxa de fixação de frequência, 
e ΔG, a energia de activação para a nucleação. Os possíveis cenários 
seguir: (1) Uma meta> Um estável, (2) Uma meta = Um estável, 
(3) Uma meta <Um estável, (4) Δ L meta> Δ L estável, (5) ΔL meta = Δ L estável, (6) 
Δ L meta <Δ G estável. Δ L termo inclui o grau de sobressaturação, a 
temperatura de cristalização, e a tensão interfacial. A taxa de nucleação é 
expresso como: 
 Eq. 3 
 
onde γ é a tensão interfacial, t, temperatura, S, grau de sobressaturação, 
e o volume molecular υ. 
Com base na teoria de nucleação clássica, a taxa de nucleação de duas 
formas polimórficas depende do factor de frequência, a temperatura, a 
tensão interfacial, e supersaturação (Eq. (3)). Pode-se supor que o ponto 
de fusão de forma estável é mais elevada do que a da forma metastável 
e, por conseguinte, o grau de sobressaturação é maior para a forma 
estável, à mesma temperatura de cristalização [25]. Em geral, a frequência 
de fixação de forma metastável será maior do que a da forma estável uma 
vez que a entropia da forma metastável é maior do que o de forma 
estável. Os efeitos da frequência de fixação e a supersaturação pela 
super-ref rigeração se opõem um ao outro. É provável que a taxa de 
nucleação para a forma estável é mais elevada a temperatura baixa 
(elevado grau de sobressaturação) e a transição ocorre perto da 
temperatura de fusão (baixo grau de sobressaturação) uma vez que a 
contribuição de grau de supersaturação irá diminuir perto da temperatura 
de fusão . 
De acordo com a regra de fases de Ostwald, a taxa de nucleação da forma 
metastável é sempre mais elevado do que o da forma estável ao longo de 
todas as gamas de temperatura. Entretanto, a teoria cinética de nucleação 
sugeriu que a taxa de nucleação da forma metastável nunca é superior 
relativamente à totalidade dos intervalos de supersaturação (Fig. 2). 
 
Fig. 2. A taxa de nucleação entre dois polimorfos como uma função de supersaturação. 
 
3.3. Nucleação Cruz 
Nucleação Cruz ocorre quando uma metamorfose nucleia em outro 
polimorfo.Nucleação transversal têm sido observados para as moléculas 
orgânicas pequenas, bem como polímeros a partir de uma solução ou a 
partir da fusão [26], [27], [28], [29] e [30]. Durante o processo de nucleação 
transversal, vários núcleos polimorfos diferentes uns dos outros. A forma 
polimórfica com uma taxa de crescimento mais intenso, eventualmente, 
ser observada independentemente da taxa de nucleação. É também de 
notar que um determinado polimorfo nucleia selectivamente um polimorfo 
específico: no caso de 5-metil-2 - [(2-nitrofenil) amino] -3-tiof 
enocarbonitrilo (ROY) composto, formar YN nucleia especificamente em I 
enquanto, R e R05 em núcleos Y04 [27]. Cruz nucleação não ocorre na 
sequência da estabilidade termodinâmica, um menor ou um polimorfo mais 
estável pode nucleação sobre a superfície do polimorfo existente. Em um 
determinado caso, novas formas de ROY, R e R05, foram descobertos 
através de nucleação cruz. Eles nunca tinham sido espontaneamente 
nucleadas antes. 
O estudo mecanicista de nucleação transversal mostrou que os polimorfos 
iniciais formados, a taxa de crescimento, a taxa de nucleação, a 
estabilidade termodinâmica, defeitos, correspondente estrutura, a 
orientação cristalográfica, e a formação de camadas de transição 
interfacial, todos desempenham papéis importantes na indução de cruz 
nucleação [31] e [32]. 
No caso de D-manitol, α semente forma sempre induz a cristalização da 
forma α, mas a semente β polimorfo origina a forma β ou α Considerando 
que, a semente forma γ produz a forma α [28]. Como mencionado 
anteriormente, o polimorfo final é aquele com a maior taxa de crescimento, 
independentemente dos núcleos iniciais formados durante a 
cristalização. A partir disso, pode-se supor que a forma α cresce o mais 
rápido entre os três polimorfos. No entanto, o polimorfo β pode nucleação 
na forma α quando a solução é extinguir-arrefecida. Uma vez que a taxa 
de crescimento pode mudar como uma função do grau de 
sobressaturação, a temperatura, ou a tensão interfacial, a forma 
polimórfica finais provenientes da mesma forma inicial pode variar 
dependendo das condições de cristalização. Polimorfo selectividade de 
compostos altamente polimórficos através ROY nucleação cruzada foi 
adicionalmente realizado por Yu et al.Yu et al. explicado que a taxa de 
crescimento, a taxa de nucleação heterogénea do novo polimorfo, defeitos 
e desempenham um papel importante na determinação do polimorfo final 
obtido por meio de nucleação transversal [27]. No entanto, concluiu-se que 
a estabilidade ou reticulado Coincidindo relativa é insuficiente para explicar 
a selectividade polimorfo por nucleação cruz. 
A selectividade de forma polimórfica, resultante do cruzamento de 
nucleação, foi também investigada usando dinâmica 
molecular [33] e [34]. Dinâmica molecular (MD) estudo mostrou que a 
nucleação transversal ocorre somente quando a energia livre de dois 
polimorfos são quase equivalentes e confirmou que o polimorfo com a taxa 
de crescimento mais rápido aparece no final. MD estudo também mostrou 
que planos de rede comuns entre dois polimorfos nucleadas cruzadas na 
interface são necessárias.Uma camada de transição interfacial é 
necessário para induzir nucleação de cruzamento entre os polimorfos que 
não partilham estrutural correspondente na interface [33]. 
 
3.4. Heterogêneo nucleação bidimensional: quimiotaxia, o 
crescimento epitaxial dirigiu-borda, e bidimensional 
correspondência treliça 
De acordo com a teoria clássica de nucleação, a nucleação homogénea 
bidimensional requer menos energia para as moléculas de nucleação de 
nucleação tridimensional. 
Com base na teoria de nucleação clássica, a energia necessária para a 
nucleação homogénea tridimensional / bidimensional segue (Eq. (4)): 
 
ΔG = aγ + υΔG υ Eq. 4 
 
onde um e υ são a área e o volume do núcleo. 
Quando se considera a fixação da camada de adsorção na superfície do 
cristal como homogéneas bidimensional nucleação / crescimento, a 
energia necessária para dois nucleação dimensional segue (Eq. (5)): 
 
ΔG 2D = 2πrhγ + πr 2 hΔG υ Eq. 5 
em que o disco é circular de raio R, altura, H, tensão interfacial, γ.Eq. 6 
 
Quando comparado com o requisito de energia para a nucleação 
tridimensional (Eq.(6)), pode-se intuitivamente sabe que a nucleação 
bidimensional é nucleação energeticamente favorável do tridimensional e, 
portanto, menor grau de supersaturação é suficiente para bidimensional 
nucleação a ocorrer, em comparação com nucleação tridimensional. No 
entanto, note-se que a nucleação heterogénea bidimensional pode ser 
diferente de nucleação bidimensional homogénea no sentido de que a 
tensão interfacial entre as duas camadas de diferentes cristais contribui 
para a energia necessária para a fixação da camada de adsorção. 
Quando nucleação bidimensional heterogénea é considerada, a tensão 
interfacial é um factor importante controlar o processo de nucleação. Os 
factores que controlam a tensão interfacial entre as duas camadas incluem 
interacção química [35], a formação da monocamada entre o depósito e o 
substrato [36], e / ou configurações geométricas, incluindo conformações 
moleculares na interface entre as camadas, dirigida a borda epitaxia [37] 
e [ 38], ou bidimensional da estrutura correspondente [39], [40], [41] e [42]. 
Epitaxy dirigiu-Ledge é uma forma específica de nucleação heterogênea 
bidimensional onde um nucleia e cresce materiais sobre um substrato com 
um jogo geométrico específico. Interplanar ângulos diedro entre dois 
aviões perto do local de borda e dois aviões perto de agregados prenuclear 
são fatores cruciais que conduzem ao crescimento epitaxial dirigiu-
borda. Moléculas orgânicas nucleadas em substratos monocristalinos 
orgânicos com pequena energia livre via dirigiu-ledge epitaxy [37]. As 
contribuições de interação química entre depósito e substrato é pequena 
enquanto, a estrutura topográfica, parâmetros de rede em locais de borda, 
as restrições de simetria, e composição molecular desempenham um 
papel importante na determinação da nucleação de cristais orgânicos em 
substratos. 
Outras configurações geométricas que conduzem à nucleação 
bidimensional é correspondente estrutura bi-dimensional entre o plano de 
sobreposição e o substrato[39]. Bidimensional correspondência estrutura 
pode ser avaliada pelo escore epitaxia. A pontuação é calculada usando 
epitaxia GRACE geométrica (análise com espaço real mundial de epitaxia 
de cristal) que está disponível e livre para fins acadêmicos [43].Descoberta 
e estabilização de YN polimorfo do composto ROY foi explicado usando 
correspondência estrutura bidimensional [39]. 
 
3.5. Selecção polimorfo induzida por Aditivo 
Reconhecimento molecular na interface tem sido bem reconhecido em 
domínios de nucleação / crescimento [44] e [45], a química 
supramolecular [46], e a resolução de 
enantiómero [47], [48], [49], [50], [ 51], [52] e [53]. Aditivos feitos sob 
medida ou impurezas estruturalmente relacionados inibir ou aumentar 
processo de nucleação / crescimento de cristais-
mãe [54], [55] e [56]. Cuidadosamente aditivos concebidos podem inibir 
a nucleação por ser incorporado nos cristais prenuclear agregados / ou 
ligando-se a núcleos / cristais. Existem três cenários possíveis para a 
inibição do crescimento de nucleação / cristal por aditivos. Em primeiro 
lugar, evitar aditivos agregados prenuclear de uma forma particular de 
crescer em um núcleo com um raio crítico através da criação de defeitos 
nos agregados. Como resultado, prenuclei redissolver de volta à 
solução. A este respeito, os aditivos podem diminuir a taxa de nucleação 
através do aumento da sobressaturação crítica para a nucleação e / ou a 
tensão interfacial. Segundo cenário é que os aditivos podem anexar 
favoravelmente a prenuclei de uma certa forma de polimorfo ou 
enantiômeros. No entanto, outro polimorfo permanece inalterado por 
aditivos. Como resultado, os prenuclei não afetados crescer em núcleos 
com um tamanho crítico de raio, e se tornar resultou cristais. O terceiro 
cenário é que os aditivos anexar a face mais rápido crescimento do 
polimorfo estável. A inibição do crescimento da face de crescimento mais 
rápido impede a forma estável de crescer. Como resultado, o polimorfo 
metaestável cristaliza. 
O mesmo aplica-se a analogia de inibição de crescimento de cristais por 
aditivos. Certos aditivos, tais como aditivos estruturalmente relacionados, 
pode facilmente anexar a um determinado rosto de cristais como 
moléculas hospedeiras fazer. No entanto, os aditivos vai inibir a fixação 
das próximas camadas das moléculas do hospedeiro para as camadas de 
aditivo devido ao impedimento estérico. A inibição do crescimento de uma 
certa forma resulta em crescimento de forma não afetado como polimorfo 
diferente [57] e [58]. Inibição do crescimento de uma rostos específicas 
irá resultar em alterações na morfologia, taxa de dissolução, e / ou 
selecção polimorfo [54]. 
 
4. Como preparar polimorfos? 
Considerando a importância do polimorfismo na indústria farmacêutica, 
triagem polimorfo é uma parte essencial da descoberta de medicamentos 
e processo de desenvolvimento. Como McCrone indicado em 1965, "Ela é 
pelo menos opinião deste autor que cada composto tem diferentes formas 
polimórficas, e que, em geral, o número de formas conhecidas para esse 
composto é proporcional ao tempo e dinheiro gasto na investigação em 
que o composto. "[59] Depois de uma década, Kuhnert-Brandstatter 
afirmou que" provavelmente cada substância é potencialmente 
polimorfa. A única questão é se é possível ajustar as condições externas, 
de tal maneira que o polimorfismo pode ser realizado ou não. "[60] Na base 
das afirmações acima, é evidente que os polimorfos pode ser obtido 
quando as condições externas são ajustado. Como extensa triagem deve 
ser realizada polimorfo durante o processo de desenvolvimento precoce é 
controversa e depende de decisão da empresa. Embora os fatos que a 
taxa de atrito de drogas candidatos durante o processo de 
desenvolvimento precoce é muito alta, a realização de uma triagem 
polimorfo exaustiva é tempo e dinheiro consumindo.No entanto, a seleção 
polimorfo adequado durante o processo de desenvolvimento de 
medicamentos para tratar a estabilidade físico-química e questões de 
propriedade desejados não deve ser sombreada. Os métodos para 
preparar polimorfos estão resumidos na Tabela 2. Alguns métodos 
importantes e / ou recém desenvolvidos são discutidos em detalhe. 
 Tabela 2. Métodos de obtenção de polimorfos. 
 Método de obtenção de polimorfos 
1 A cristalização a partir de um único ou mistos solventes / 
HTS [62-66] 
2 Activação térmica dos substratos sólidos [67] 
3 A cristalização a partir do fundido [73-75] 
4 Dessolvatação / desidratação de solvatos / hidratos pelo 
calor ou por trituração [85,91] 
5 A cristalização em estruturas confinado nano-[96,98, 100] 
6 Sementeira / pseudoseeding [101,102] 
7 Solução método de conversão polimórfica transformação / 
suspensão mediada [103-106] 
8 Transformação polimórfica de estado sólido [85 ,107] 
9 Activação mecânica da substância sólida [11,108], 
10 A cristalização em um tubo capilar [109-110] 
11 A exposição a vapor a umidade alta ou baixa [111-113] 
12 A exposição aos vapores orgânicos [90] 
13 Cristalização dirigida em substratos moleculares [37-42] 
14 A cristalização na presença de tailor-made aditivos [44-58] 
15 Laser cristalização induzida [114,115] 
16 A cristalização a partir de um fluido supercrítico [116-118] 
17 Previsão de estrutura [119-123] 
 
4.1. A cristalização a partir de um solvente simples ou mista 
Geralmente, o rastreio polimorfo é conduzida por cristalização a partir de 
substâncias de um solvente simples ou mista através de cristalizaçãopor 
arrefecimento, evaporação, cristalização ou anti-solvente. Seleção de 
solventes apropriados é um desafio. Gu et al.se bem resumidos as 
propriedades físico-químicas dos 96 solventes que são muitas vezes 
utilizados para rastreio polimorfo [61]. Os solventes foram classificados em 
15 categorias utilizando o cluster análise estatística onde os parâmetros 
de solventes, como o hidrogénio-bond doador / receptor propensão, 
polaridade / Dipolarity, momento de dipolo, constante dielétrica, etc. são 
variáveis. Pode-se escolher um solvente de cada categoria para a triagem 
inicial polimorfo e misturar solventes de diferentes categorias. 
Além disso, as taxas de aquecimento e de arrefecimento, a temperatura 
de cristalização, taxa de evaporação, o grau de sobressaturação, a taxa 
de agitação, pH do meio são variáveis que podem afectar processo de 
cristalização e, portanto, polimorfos formados.Considerando o número de 
solventes orgânicos e as combinações de solventes, bem como os fatores 
que afetam a cristalização, milhares de experimentos de cristalização 
precisa ser conduzida com pequenas quantidades de droga candidato 
durante a triagem polimorfo. As tentativas para a obtenção de polimorfos 
utilizando solução de cristalização pode ser feita por tecnologia de rastreio 
de alto rendimento [62], [63], [64],[65] e [66]. 
 
4.2. Activação térmica dos substratos sólidos 
Antes de discutirmos método de ativação térmica para obter um polimorfo 
desejado, precisamos conhecer as relações termodinâmicas entre 
polimorfos. Quaisquer dados dois polimorfos pode ser monotrópico ou 
enantiotrópica. Relacionamento monotrópico ocorre quando um dos 
polimorfos é estável em toda a faixa de temperatura (Fig. 3 a). No caso do 
sistema enantiotrópica, a temperatura de transição à qual a energia livre 
entre dois polimorfos é igual ocorre abaixo do ponto de fusão (Fig. 3 b). Em 
outras palavras, é uma forma estável abaixo da temperatura de transição, 
e a outra forma é estável acima da temperatura de transição. 
 
Fig.3. Diagramas de energia / temperatura dos sistemas de dimorfismo (a) Sistemas 
monotrópico, (b) sistemas enantiotrópica (T p: ponto de transição; T f: ponto de fusão; H: entalpia molar; G: 
energia livre molar; s: entropia molar; A, B : modificações cristalinas; l; fase líquida). 
 
Em um sistema de enantiotrópica, a forma metastável, à temperatura 
ambiente pode ser obtido por aquecimento de forma estável acima da 
temperatura de transição. Num sistema monotrópico, a forma estável à 
temperatura ambiente, pode ser obtido por aquecimento a forma 
metastável, a qualquer temperatura. A taxa de transformação pode ser 
facilitada por aquecimento da forma metastável a elevada temperatura. Se 
se começa com a forma estável, é impossível obter a forma metastável 
pelo método de activação térmica num sistema monotrópico. Por exemplo, 
o ácido flufenâmico I, que é forma metastável à temperatura ambiente, 
pode ser obtido facilmente por aquecimento de ácido flufenâmico III acima 
de 105 ° C [67]. A temperatura de transição pode ser estimado pela 
observação dos eventos de transição durante as medições 
DSC [68],através do cálculo da Gibbs diferença de energia livre entre 
polimorfos sobre faixas de temperatura através da medição da capacidade 
de calor direto [69], através da construção de enredo do van Hoff via 
medições de solubilidade de polimorfos mais faixas de temperatura 
disponíveis [6] e [70], ou por suspensão as misturas de polimorfos mais 
de temperaturas disponíveis, etc [71] e [72]. 
 
4.3. A cristalização a partir da massa fundida 
A cristalização a partir da massa fundida é semelhante à cristalização a 
partir de material amorfo. Uma vez que uma forma amorfa é 
termodinamicamente instável, em comparação com os materiais 
cristalinos correspondentes, materiais amorfos tendem a 
cristalizar. Existem numerosos artigos que descrevem o comportamento 
de cristalização / desvitrificação de materiais amorfos. Geralmente, a 
cristalização a partir de material amorfo é problemática uma vez que a 
cristalização a partir Altera amorfo propriedades físico-químicas de um 
composto de fármaco. No entanto, pode-se utilizar cristalização a partir 
amorfa como uma técnica para crescer formas polimórficas 
desejada.Dependendo da tensão externa aplicada ao amorfo, cristalização 
a partir de massa fundida gera diferentes formas polimórficas com 
diferentes cinéticas e mecanismo de[73], [74] e [75]. Relata-se que a 
cristalização do fundido é o único método para gerar formas metaestáveis, 
II (ou β) e III (ou γ) de nifedipina, [76] e [77], bem como a forma metastável 
III de acetaminofeno [78] . 
 
4.4. Dessolvatação / desidratação de solvatos / hidratos pelo calor ou 
por tritura�o 
À medida que o número de experiências durante o rastreio processo 
aumenta com um avanço no rastreio de alto rendimento e métodos de 
rastreio de polimorfos, o número de solvatos / hidratos descoberto durante 
o processo de rastreio aumenta 
também [62],[63], [79], [80], [81], [82], [83], [84] e [85]. Quando 
dessolvatação ou desidratação ocorre, solvatos / hidratos podem sofrer 
uma transição de fase e, portanto, formar polimorfo não solvatada / 
anidro [86] e [87] ou pode perder a cristalinidade e, portanto, forma 
amorfa [88]. Em outros casos, desolvates isomorfos / desidrata forma, o 
que significa que as moléculas de solvente / água deixar cristais sem 
afectar as estruturas cristalinas de hidratos / 
solvatos [89] e [90]. Geralmente, o processo de dessolvatação / 
desidratação é conduzida a baixa umidade relativa ou pressão de vapor 
orgânico de baixo. Recentemente, tem sido demonstrado que a 
dessolvatação usando solvatos reslurrying num solvente com baixa 
solubilidade em rendimentos de baixa ou alta temperatura polimorfos 
farmaceuticamente relevantes [91]. 
 
4.5. A cristalização em nano-estruturas confinadas 
Nós não definem nano-materiais apenas por medição do tamanho dos 
materiais, embora a definição de nano-materiais é ainda controversa. No 
entanto, é claro que, pelo menos, nano-materiais apresentam 
propriedades dependentes de tamanho, tais como 
óptica [92], electrónica [93], ou propriedades magnéticas [94], que são 
diferentes dos cristais de tamanho macro. Nano-materiais mostram uma 
proporção extremamente elevada de superfície para volume em 
comparação com materiais de tamanho macro.Como resultado, os efeitos 
de superfície tornam-se cada vez mais importante medida que o tamanho 
dos materiais diminui [95], [96] e [97]. 
Um exemplo claro de propriedade anormal de nano-materiais é a 
depressão do ponto de fusão como uma função de tamanho [98] e [99]. A 
relação pode ser escrita de acordo com a equação de Gibbs-Thomson: 
 Eq. 7 
 
Onde é o calor de fusão de equilíbrio e o equilíbrio da 
temperatura de fusão de cristais em massa, ρ densidade de cristal 
granel, d o diâmetro dos poros de estruturas confinado nano-cilíndricos. σ, 
a energia de superfície efectiva de cristais de tamanho nano-confinados 
nos poros cilíndricos podem ser obtidas através da representação gráfica 
da redução do ponto de fusão como uma função do diâmetro dos cristais 
de tamanho nanométrico. O diâmetro dos cristais de tamanho nano é 
assumida como sendo a mesma que o tamanho dos poros da estrutura 
limita-nano.Na base da Eq. (7), é claro que o tamanho dos cristais afecta 
a energia livre total do cristal de tamanho nano. A equação de Gibbs 
energia livre pode ser reescrita, incluindo a contribuição da energia de 
superfícieeficaz de cristais de tamanho nano: 
 Eq. 8 
 
Onde Gibbs é a diferença de energia livre entre líquidos e cristais 
de tamanho nanométrico, a diferença entre a energia livre de 
Gibbs e cristais líquidos a granel, a área de superfície, V o 
volume, as energias de superfície eficaz de cristais de tamanho 
nanométrico, a densidade a granel dos cristais. 
A estabilidade relativa de polimorfos também muda como uma função do 
tamanho do cristal (tamanho de poro), bem como da 
temperatura. Combinando a Eq. (7) e a Eq. (8), a estabilidade relativa entre 
dois polimorfos de tamanho nano podem ser obtidas e representada 
graficamente como uma função da temperatura. Os cristais podem ser 
cultivadas em poros de tamanho nano para inverter a estabilidade 
termodinâmica relativa entre polimorfos [96] e [97], e para melhorar a 
estabilidade física do polimorfo metaestável no caso da forma de 
acetaminofeno III [98], para se obter polimorfos desconhecidos tais AS-δ 
pimélico, ácido β-subérico, e β-cumarina ou para cristalizar as formas 
estáveis, tais como ácido mefenâmico, glicina, e Roy que não são 
facilmente obteníveis sob condições de cristalização 
normais [97], [98], [99] e [100]. 
4.6. Semeadura 
Sementeira facilita o processo de cristalização por meio de nucleação 
heterogénea ou secundário. Cristais de semente pode ser exatamente a 
mesma forma de juros, uma pseudo-sementes que são estruturalmente 
compatível com a forma desejada de juros, mas não exatamente o mesmo, 
ou aquele que não está relacionado com a forma de juros [24]. Sementeira 
com uma forma polimórfica desejada é uma técnica vulgarmente utilizada 
para controlar a forma polimórfica durante a cristalização 
industrial [101].Pseudoseeding é muitas vezes usado quando a semente 
de interesse não está disponível [102]. Geralmente espera-se que a forma 
polimórfica de sementes vão cristalizar. No entanto, não deve ser 
esquecido que a semeadura também pode facilitar a cristalização de 
alguma forma indesejada (s) / outra forma (s) polimórfica quando essas 
sementes servir como moldes para a nucleação de cruz ou de crescimento 
epitaxial. Nesses casos, a forma que cresce mais rapidamente do que os 
cristais de semente, eventualmente, cristaliza. 
 
4.7. Solução método de conversão polimórfica transformação 
mediada / suspensão 
Solução mediar transformação polimórfica (SMTP) é um método rápido, 
fácil e confiável para obter o polimorfo estável. Se um é a sorte, pode-se 
obter a série de polimorfos seguinte regra de palco do Ostwald. SMPT 
ocorre através da dissolução da forma metastável seguido de nucleação / 
crescimento de outra forma que é mais estável do que a forma anterior. A 
força motriz termodinâmica para SMPT é a diferença entre a solubilidade 
polimorfos. Os factores cinéticos regula a taxa de transformação 
polimórfica mediada por solução incluindo diferença de solubilidade entre 
os polimorfos em um determinado solvente, a velocidade de dissolução da 
forma metastável, e a taxa de nucleação / crescimento de forma 
estável [71] e [103]. Além disso, se ocorrer taxa de dissolução limitada 
SMPT, tamanho de partícula vai desempenhar um papel importante na 
determinação da taxa de SMPT. 
SMPT também é um método fácil e simples para a obtenção de hidratos / 
solvatos de um dado composto. Geralmente, solvato / hidrato é a forma 
mais estável num determinado solvente Se um composto mostra solvato 
formando tendência. Quando são necessários solvatos específicas / 
hidratos, cristais sem solvente pode ser suspenso no solvente dado por 
um período de tempo estender. Quando dois polimorfos sem solventes são 
considerados, a estabilidade termodinâmica dos dois polimorfos é 
determinada pela diferença de energia livre de Gibbs a uma dada 
temperatura e pressão. Quando as formas de hidrato / anidro são 
considerados, a actividade da água no solvente contribui para a 
estabilidade física relativa e portanto, a forma 
resultante [104] e [105]. Verificou-se que a actividade da água numa 
mistura de solvente desempenha um papel importante na determinação 
das formas cristalinas resultantes de teofilina, independentemente de o 
solvente orgânico correspondente [106]. 
 
5. Como avaliar a estabilidade termodinâmica relativa entre 
polimorfos? 
A estabilidade termodinâmica relativa entre polimorfos são de grande 
interesse devido aos problemas de estabilidade e solubilidade físicas e 
desempenhar um papel decisivo na determinação da forma polimórfica 
para ser usado na formulação. Tabela 3 resumir o maior número de "re-
conhecer as regras termodinâmicas" para determinar o estabilidade 
termodinâmica relativa e as relações termodinâmicas de um sistema 
dimórfica por Burger e Ramberger [124] e [125]. 
 
 
 
Tabela 3.Regras termodinâmicas para determinar a estabilidade 
termodinâmica relativa e as relações termodinâmicas de um sistema 
dimorphic. [127-128]. 
Calor da 
regra de 
transição 
Polimorfos são enantiotropically relacionado se o 
calor endotérmico de transição da forma de fusão 
baixo para a forma de fusão elevado é observado 
polimorfos são monotropically relacionado ou a 
temperatura de transição é maior se exotérmica 
transição é observada 
Calor de 
fusão regra 
Pares polimórficas são enantiotropically 
relacionado se o formulário baixo ponto de fusão 
tem o maior calor de fusão, caso contrário, eles 
são monotropically relacionado 
Entropia de 
regra de 
fusão 
Polimorfos são enantiotrope se a forma de fusão 
elevado tem a entropia mais baixa de fusão, caso 
contrário, eles são monotrope 
Regra 
capacidade 
de calor 
Pares polimórficas são enantiotropically 
correspondentes, se a forma de fusão elevado 
tem capacidade de calor mais elevada do que a 
forma baixo ponto de fusão a uma dada 
temperatura 
Regra 
Densidade 
Um polimorfo com uma densidade mais elevada 
pode ser considerada como sendo mais estável a 
0 K do que o outro polimorfo com uma densidade 
inferior 
Regra 
Infrared 
Um polimorfo com uma banda de absorção mais 
elevada no espectro de infravermelhos de um 
cristal de hidrogénio molecular-ligação pode ser 
assumido como tendo maior entropia do que o 
outro com uma banda de absorção inferior 
Regra 
solubilidade 
Se a forma de fusão mais elevado tem maior 
solubilidade em relação à temperatura de 
transição, os polimorfos são enantiotropically 
relacionadas. Num sistema monotrópico a forma 
de fusão mais elevado sempre tem uma 
solubilidade inferior 
 
As relações termodinâmicas pode ser experimentalmente determinada 
pelo cálculo da Gibbs diferença de energia livre entre polimorfos sobre 
faixas de temperatura através da medição da capacidade direta de calor, 
através da construção de enredo do van Hoff via medições de solubilidade 
de polimorfos sobre faixas de temperatura disponíveis, ou por suspensão 
das misturas de polimorfos sobre temperaturas disponível, etc. similares 
às que foram descritas em "Como preparar polimorfos? seção" (Fig. 4). 
 
Fig. 4. Diagrama esquemático fase de temperatura de energia dos polimorfos de donepezil I, II, 
C e F. Adaptado de Ref. 69. 
6. Como analisar polimorfos? 
A maioria das técnicas de caracterização de estado sólido, com excepção 
análise de cristal único de raios-X são complementares. A Tabela 4 mostra 
alguns aspectos característicos de diferentes técnicas, em termos de 
destruição, as quantidades de amostra, o tempo de análise, etc. difracção 
de raios-X em pó (PXRD), é a dianteira -line tecnologia paraanalisar 
polimorfos. Padrões de PXRD entre polimorfos são normalmente muito 
diferente em comparação com os espectros de FTIR / Raman. Ele pode 
ser usado para a análise quantitativa de misturas de polimorfos, e por uma 
ferramenta analítica para rastreio de alto rendimento com algumas 
modificações. No entanto, quando os padrões de referência de formas 
puras de pó não estão disponíveis, é muitas vezes difícil de perceber se o 
padrão de pó é a partir da mistura ou material puro. Isto é onde a técnica 
de análise de cristal único de raios-X é necessário. Análise de cristal único 
de raios X é um instrumento definitivo a obter a informação estrutural de 
polimorfos de cristal e pode ser utilizado para a obtenção dos padrões em 
pó calculado.No entanto, muitas vezes é muito difícil obter um cristal único 
adequado para a análise de raios X de cristal único, especialmente formas 
metaestáveis. Cristal informações de estrutura pode também ser deduzido 
a partir dos padrões de pó. No entanto, é difícil obter uma boa qualidade 
de dados adequado para elucidação da estrutura usando pó de laboratório 
difractómetro de raios-X equipado com radiação Cu Ka. Portanto, muitas 
vezes é necessário para obter os dados da fonte de radiação de raios X 
sincrotrão. 
 
 
 
7. Exemplos de polimorfismo de compostos farmaceuticamente 
importantes 
 
7.1. Aspirina 
A aspirina foi sintetizado por Felix Hoffmann, em 1897, pela primeira vez, 
e tem estado no mercado desde 1899. Desde então, a aspirina tem sido 
uma das drogas mais amplamente utilizadas no mundo, e é evidente que 
foi cristalizada repetidamente de muito tempo. Com uma longa história tal, 
a aspirina foi pensado para ser um dos compostos que não mostraram 
polimorfismo. Em seguida, veio o debate sobre a existência de novas 
formas polimórficas de aspirina [138]. Mas a informação estrutura cristalina 
de uma nova forma polimórfica (forma II) obtidos a partir de análise de 
estrutura de cristal único não foi revelado até 2005 [139]. Mesmo depois 
de a estrutura de cristal de forma II foi descoberto aspirina, a existência da 
forma polimórfica é ainda controversa devido ao fenómeno 
intercrescimento única visto entre dois domínios 
polimórficas [140] e [141]. No entanto, é evidente que as duas formas 
polimórficas mostram significativamente diferentes propriedades de 
estado sólido, tais como a taxa de dissolução, propriedades mecânicas, 
hábito de cristais, ponto de fusão, e pKa. 
7.2. Acetaminofeno 
O paracetamol é um analgésico antipirético e amplamente 
utilizado. Acetaminofeno mostra três formas polimórficas I, II, e 
III [15], [16], [142], [143] e [144]. Forma I e II são conhecidos por exibir 
polimorfismo de embalar em que as conformações moleculares são as 
mesmas, mas as embalagens cristalinas são diferentes. Forma comercial 
de paracetamol é o polimorfo da Forma I. O acetaminofeno forma II é 
ligeiramente mais solúvel que a forma I e adequados para compressão 
directa, mas é menos estável e susceptível de transformar a Forma I 
durante a compressão e de armazenamento [145].A Forma II pode ser 
obtido por cristalização de sólidos em álcool benzílico a alta temperatura, 
por arrefecimento da massa fundida, através da adição de aditivos de 
ácidos carboxílicos, ou usando o método da evaporação. Forma III é 
conhecida por ser altamente instável, e obtido por arrefecimento da massa 
fundida. Ela sofre estado transformação polimórfica sólida para formar II 
dentro de horas [146]. Recentemente, foi demonstrado que a forma III 
pode cristalizar facilmente em estruturas confinadas-nano com um 
tamanho de poro variando de 10 a 103 nm [98]. 
 
7.3. A atorvastatina 
A atorvastatina de cálcio é um inibidor da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-
coenzima A (HMG-CoA) redutase, e é usado para diminuir o colesterol no 
sangue. A atorvastatina foi desenvolvido e comercializado pela Pfizer sob 
o nome comercial Lipitor. Foi o número um medicamento mais vendido nos 
EUA até a sua patente expirou em 2011. Pelo menos 60 polimórficas 
formulários / solvatos / hidratos foram patenteados e / ou 
publicado [147]. Surpreendentemente, nenhuma das informações única 
estrutura de cristal tem sido relatada em CSD (Cambridge Structural base 
de dados de 2013). Vai ser muito interessante saber o que faz de 
atorvastatina cálcica altamente polimórficos. 
7.4. Ritonavir 
O ritonavir é um fármaco anti-retroviral pertencentes a classe dos 
inibidores da protease e é usada para tratar a infecção por HIV-1. Ritonavir 
foi comercializado em 1996, mas teve de ser retirado do mercado em 1998 
devido a uma súbita aparição de forma estável e menos solúvel II em 
Norvir cápsulas semi-sólidos [163]. A forma metastável é mais do que 
cinco vezes solúveis do que a forma estável II numa mistura de água e 
etanol.Relatou-se que a impureza menor qualidade fornecida sementes de 
nucleação heterogénea de forma estável. Mais tarde, mais de três formas, 
incluindo dois solvatos e uma forma não solvatada foram descobertas por 
rastreio de alto rendimento [64]. Quase 2000 experiências foram 
realizadas com 2 g de API. A Forma II é relatado para ser a forma estável 
entre as cinco formas polimórficas isolados até agora. 
 
7.5. Forma altamente polimórficos, Axitinib 
Axitinib é um inibidor da tirosina-cinase que tem como alvo o factor de 
crescimento endotelial vascular e é conhecido para interromper a 
angiogénese de tumores e, assim, prevenir o crescimento de células 
cancerosas. 60 solvatos, polimorfos, e solvatos de cinco formas anidras 
foram descobertos [91]. Métodos de cristalização convencionais não 
conduziu à descoberta do polimorfo mais estável. A forma anidra estável 
foi obtida através reslurrying os solvatos a alta temperatura, e utilizada na 
formulação comercial sob a designação comercial 
Inylta [164]. Entendimento da via dessolvatação foi fundamental para a 
obtenção do polimorfo mais estável de Axitinib. 
 
8. Resumo 
Triagem polimorfo, seleções e controles jogar partes para determinar o 
sucesso da nova descoberta e desenvolvimento de medicamentos. Com 
os avanços na compreensão da química do estado sólido, juntamente com 
novas técnicas de análise, realização de cristal engenharia e design nível 
molecular de sólidos farmacêuticos com propriedades físico-químicas 
desejadas são agora mais perto. Foi reconhecido que a compreensão 
nível molecular de nucleação de polimorfos é necessário para controlar a 
cristalização de polimorfos e compreender os assuntos relevantes para a 
estabilidade física.Termodinâmica, cinética e química supramolecular 
através de reconhecimento molecular são factores cruciais para a 
compreensão da nucleação de polimorfos.Manipulação apropriada dos 
factores que afectam a nucleação de polimorfos é a chave para a formação 
de novas formas polimórficas que pode ter propriedades físico-químicas 
desejadas. 
Nós descrevemos alguns fatores importantes que afetam processos de 
nucleação de polimorfos em termos de cinética, termodinâmica, e 
reconhecimento molecular e resumiu algumas farmaceuticamente 
métodos importantes e / ou recém-desenvolvidos de preparar 
polimorfos. Alguns dos polimorfos farmaceuticamente importantes 
também foram introduzidas. Embora uma certa forma polimórfica ainda é 
obtido espera-se que esta revisão irá promover a compreensão do 
polimorfismo em nível molecular e fazer a facilidade de realizar triagem 
polimorfo e seleções. 
 
Agradecimentos 
Esta pesquisa foi apoiada por uma 
concessão (14172MFDS189) do Ministério da Segurança Alimentar e 
Drogas Programa de Pesquisa Ciência Básica em 2014 e através 
da Fundação Nacional de Pesquisa da Coreia (NRF)financiado 
pelo Ministério da Ciência, TIC e Planejamento 
Futuro (2014R1A1A1006429).