Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
CAPÍTULO 3 Polimorfismo em Fármacos Sílv ia L. Cuffini, Altivo Pitaluga ]r. e Dora Tombari INTRODUÇÃO: ASPECTOS GERAIS DO POLIMORFISMO Polimorfismo e Alotropia A capacidade de uma substância existir em mais de uma estrutura cristalina é chamada de polimorfismo (BRfITAIN, 1999). Por isso, o polimorfismo possui uma conotação crista- lográfica e só ocorre no estado sólido. Jâ a alotropia pode ocorrer em qualquer estado f1Sico da 1natéria e está relacionada a alterações da equação de estado - e::m inglês, equation of state (EOS) - da substância (HEIMANN et ai., 1997). Essas alterações fazem com que os átomos inte- rajam de forma distinta e são o motivo das diferentes proprie- dades das formas alotrópicas (ou alótropos). O par oxigênio (O:z) e ozônio (O;> é um bom exemplo de alotropia. Ambos são formas aJOlrópicas do elemento químico oxigênio. Independentemente do estado ftSico em que 0 2 e 0 3 estejam (na nossa atmosfera eles são gases), eles continuam sendo alótropos. É fácil identificar nesse exemplo que o oxigênio (O:z) e o ozônio (O;> não são polimorfos, pelo simples fato de o poli- morfismo só ocorrer no estado sólido da matéria. Entretanto, quando são estudadas apenas formas alotrópicas sólidas, muitas vezes os conceitos de alotropia e polimorfismo são distorcidos, por se considerar (de forma equivocada) que a alotropia é o polimorfismo dos elementos quírnicos. Nesses casos, os dois fenômenos podem ocorrer simultaneamente. Consideremos o caso do grafite e do diamante. Eles são alótropos do elemento químico carbono, assim como o 0 2 e o 0 3 são alótropos do elemento químico oxigênio. Em ambos os casos ocorre alteração da equação de estado da substância e os átomos interagem de forma diferente. Entretanto, o grafite e o diamante são sólidos cristalinos que possuem estruturas cristalinas distintas e são compostos pela mesma substância (elemento químico carbono) (IiElMANN et ai., 1997; SCANDOLO et ai., 1995). Portanto, de acordo com a definição de polimorfismo, também é correto afi rmar que as fase::s sólidas do grafite e do diamante são polimorfas, ou seja, o grafite e o diamante são alótropos do carbono e os seus dife- rentes sólidos são polimorfos do mesmo elemento químico. Estados Sólidos dos Fánnacos Como qualquer composco químico, os fármacos - também chamados de insumos farmacêuticos ativos (IFA)• - podem se apresent:ar como gases, líquidos ou sólidos. o caso dos compostos sólidos, estes podem ser sólidos amorfos (quando não se observa a formação de cristais, devido ao sólido possuir uma desordem em nível molecular) e sólidos cristalinos (quando as suas moléculas formam arranjos ordenados). Os sólidos amorfos e crisi:alinos também podem ser classificados como sólldos monocomponentes (quando cont&n apenas urna substância) ou sólidos multicomponentes (quando contêm mais de uma substância) (}IILFIKER, 2oo6). Seguindo esta classificação, podem ser citadas as seguintes formas sólidas cristalinas para os fármacos, sendo que a Fig. 3.1 os apresenta graficamente. MONOCOMPONENTE Anidros. Sólidos que contêm apenas um fármaco na estrutura cristalina. Os dessolvatos isomórficos são um caso particular de sólidos anidros. Eles passaram por um processo de dessolvatação e perderam as moléculas de solvente, mas conservaram parte do retículo cristalino do solvaco precursor. MUIIICOMPONENTE Solvatos. Sólidos que possuem moléculas de solvente e do fârmaco incorporadas na estrutura cristalina. Os hidratos são um caso particular de solvato em que a molécula de solvente é a água. Sais. Sólidos que contêm o fármaco prolonado (ou não) e o seu correspondente contraíon incorporados na estrutura cris- talina. Exempl-Os: fárniaro desprotonado => diclof enaco sódico e losartana potássfca; fármaco protonado => cloridrato de venla- f axina e tartarato de zolpídem. Cocristais. Sólidos que possuem moléculas de diferentes fármacos (ou de um fármaco e outras substâncias não volá- teis) incorporadas na sua estrutura cristalina (ULLMAN e BOlITELLIER, 2008). •Em inglês, adlve pbarmaceutical ingredients (APO. APOSTILASMEDICINA@HOTMAIL.COM PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 22 Polirrwrfa~no em Fármacos -1-1- ---- Polimorfos - - - ---- .J>-- - Fármaco • Molécula de solvente Amorfo Ili Base -l ... Ácido desprotonado - Fármaco protonado -·-·- Solvato -. Fármaco desprotonado ·-·-·- Molécula não volátil 111111111111 Cocristal - - - Dessolvato --- Fig. 3.1 11.<;quema de várias formas sóLida.s. (Adaptado de Hilfiker, 2oo6.) Todos os compostos químicos monocomponentes e multi- componetes podem ter polimorfos. Em relação aos cocristais, independentemente da conLCOvérsia que ocorre na comuni- dade científica a respeito do termo,• cocristais com uma mesma composição química podem ter escrururas cristalinas distintas (DUNITZ, 2003). Portanto, este tipo de sólido também pode apresentar polimorfismo. Outro ponto que pode ser destacado é que diversas auto- ridades reguladoras e instituições do setor farmacêutico, tais como a Food and Drug Administration (FOA) dos EStados Unidos e a lnternalional Conference on l lannonization (ICH), expandiram a definição formal de polimorfismo de forma que os dive::rsos sólidos (polimorfos, solvatos e sólídos amorfos) sejatn considerados polimorfos (ICH, 1999; FDA, 2007). Apesar de esta abordagem não estar correta do ponto de vista cien- tífico,*• ela se justifica do ponto d e vista p rático porque os diferentes sólidos de um insumo fa rmacêutico podem alterar o processo p rodutivo e/ou o desernpenho do medicamento. Neste capítulo apenas os polimorfos dos fármacos serão discutidos. Entretanto, cabe ressaltar que mu itas das questões aqui abordadas poderão ser extrapoladas para todas as formas sólidas dos fármacos e dos outros insumos farmacêuticos. POUMORFOS DE INSUMOS FARMActUTICOS ATIVOS (IFA) Os insumos farmacêuticos ativos (IFA) são frequentemente administrados por meio de formas farmacêuticas sólidas. Apesar de esta ter sido uma das razões para o crescimento do estudo ºEste texto seguiu a tenck.'ncia atual do setor farmacêutico sobre a definição de cocristal. -Por exemplo, os sólidos amorfos rulo estjo conccmplados na defmição formal de polimorfismo, pois este fenômeno só pode ocorrer em sólidos cristalinos. de polimorfismo na área farmacêutica, seu estudo também é importante para as outras formas de administração e permeia todo o setor farmacêutico. Na realídade, o polimorfismo pode interferir em todas as formas farmacêuticas. Essa interferência é devida às variações que as propriedades dos polimorfos podem ter. Por sua vez, as diferenças nas propriedades são oriundas das diferentes conformações e/ ou interações intra e intermoleculares que modificam os empacotamentos das moléculas nos polimorfos (BYR1'1 ec ai., 1999; McCRONE, 1965). As propriedades que podem ser afetadas pelo polimor- fismo estão detalhadas no Quadro 3.1, enquanto no Quadro 3.2 destacam-se aquelas que são consideradas farmacêuticas e biofarmacêuticas (BYRN et ai., 1999). A indústria farmacêutica possui maior inte::resse nestas últimas por estarem relacionadas ao desempenho global dos IFA e impactarem diretamente o processo produtivo e a qualidade do medicamento. Os IFA de todas as classes terapêuticas podem apresentar polimorfismo . Apenas para exemplificar, pode ser citado que 70% dos barbin1ricos, 60o/o das sulfonamidas e 23% dos este- roides possuem polimorfos (BYRN el ai., 1999). Entretanto, corno é possível saber quais são os fá rmacos que possuem poli- morfos? Será que todos os polimorfos possíveis de um fármaco são conhecidos? Em 1963, McCrone, reconhecido especialista na área de microscopia e estudioso do tema polimorfismo, afirmou, com muita propriedade (BRITIArN, 1999; McCRONE, 1965; BERNSTEIN, 2002): "O número deformas cristalinas (ou polimorfos) que se conhece de um dado composto é proporc;Umal ao tempo e recursos (econômicos e humanos)dedicados tl lnvestlgaçilo do mesmo.." As palavras de:: McCrone ainda são válidas atualmente. Mesmo com os esforços que estão sendo realizados nas áreas de cálculo teórico e modelagem, ainda não é poss!vel predizer todos os polimorfos possfveis de um fármaco. Além disso, a APOSTILASMEDICINA@HOTMAIL.COM PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 QUADRO 3.1 Propriedades físico-químicas afetadas pelo polimorfismo Propriedades de empacotamento - Volu1ne molar e densidade - índice de refração - Condutividade térmica e eléctrica - Higroscopicidade - Cor Propriedades termodinâmicas - Temperaturas de fusão e sublimação - Energia interna e entropia - Capacidade caloófica - Potencial qtúmico e energia livre - Atividade termodinâmica - Pressão de vapor - Solubilidade Propriedades espectroscópicas - Transições eletrônicas UV-Vis - Transições vibracionais IR-Raman - Transições rotacionais IR-Lejano - Transições spin nuclear RMN Propriedades cinéticas - Velocidade de dissolução - Velocidade de reação de estado sólido - Estabilidade Propriedades superficiais - Energia livre de superfície - Tensões interfaciais - Hábito cristalino (forma) Propriedades mecânicas - Dureza, compactabilidade e propriedades de tableting - Fluidez, tensão superficial, misturado QUADRO 3.2 Propriedades de interesse par'.i. a área fannacêutica que se alteram com o polimorfismo Propriedades farmacêuticas e biofarmacêuticas - Densidade - Dureza - Tensão superficial - Fluidez - Ponto de fusão - Higroscopicidade - Propriedades ópticas e elétricas - Estabilidade quúnica e física/reatividade - Solubilidade - Velocidade de dissolução - Biodisponibilidade - Bioequivalência utilização de ferramentas poderosas, como a cristalização para- lela (MORISSET et ai., 2004), pode não ser capaz de produzir todos os polimorfos possíveis. Afinal, é possível que existam Poll1norfismo em Fármacos 23 polimorfos que necessitem de condições experimentais impos- síveis de se obter na prática. Pelo exposto, para minimizar a possibilidade de ocorrerem surpresas desagradáveis, o estado sólido do fármaco deve ser sempre estudado e compreendido. Também se deve verificar a necessidade de controlar o estado sólido, pois desvios de qualidade ocasionados pelo polimorfismo podem ocorrer nas mais diversas situações: na produção dos insumos IFA, na fabricação do medicamento, no período que o medicamento fica armazenado na prateleira da farmácia etc. IMPACTO DOS PROCESSOS FARMOQUÍMICOS E FARMArnUTICOS NO ESTADO SÓLIDO DE FÁRMACOS Processos para Obter os IFA Sólidos cristalinos podem ser obtidos de diversas maneiras: cristalização, solidificação da substância fundida, sublimação de um sólido, evaporação do(s) solvente(s) de uma solução, difusão de vapor, tratamento térmico etc. Entretanto, o processo mais utilizado para produzir os IFA sólidos na indústria farmo- química é a cristalização (MORISSETI et ai., 2004). Vários fatores podem influenciar o processo de cristalização e, conse- quentemente, o estado sólido do fármaco obtido (HUANGA et ai., 2004). Sendo assim, é necessário compreender a termodi- nâmica e a cinética do processo utilizado para a obtenção do IFA para determinar e controlar os parâmetros críticos. A rota de síntese, teor de impurezas, concentrações, tempe- raruras, solvente, taxa de resfriamento, adições (inclusive de aditivos e sementes), entre outros, são alguns dos parâmetros que devem ser avaliados (CAIRA, 1998). E, como na maioria das vezes a forma sólida que pode ser obtida em um processo de cristali- zação não é evidente nem previsível, apenas com o controle do processo é possível garantir a reprodutibilidade da forma sólida do fármaco que será retirada do reator/cristalizador. Além do processo de cristalização, existem outras etapas na produção de um IFA que pode1n alterar sua forma sólida: secagem, moenda, micronização etc. Em alguns casos, a alte- ração faz parte do processo de fabricação como, por exemplo, a transformação de um solvato em um sólido anidro durante a secagem ou a alteração da forma sólida durante o processo de micronização. Mas, em outros casos, não é desejável mudar a forma sólida do fármaco obtido. Por isso, é necessário identi- ficar todos os processos utilizados que podem modificar a forma sólida do produto desejado e, quando necessário, saber evitar qualquer transformação (RODRIGUEZ-SPONG et ai., 2004). Processos Farmacêuticos Os processos farmacêuticos são compreendidos como as etapas que compõem a fabricação do produto farmacêutico final (medicamento). Existem casos em que a utilização de polimorfos metaestáveis pode ser interessante para resolver algum problema de processabilidade. E como a energia interna dos polimorfos metaestáveis é maior que a energia interna do polimorfo termodinamicamente mais estável, os metaestáveis também podem ser utilizados como u1na estratégia viável para aumentar a velocidade de dissolução e a biodisponibilidade dos IFA pouco solúveis (LIU, 2008; MORRIS et ai., 1998). Entretanto, quando se emprega um polimorfo metaestável na produção de um medicamento, existe o risco potencial de conversão para o polimorfo termodinamicamente mais estável APOSTILASMEDICINA@HOTMAIL.COM PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 24 Polimorfis1no em Fármacos ou para as outras fornias sólidas do fármaco (outros polimorfos 1netaestáveis, solvatos ou sólido amorfo) em algum ponto do processo produtivo ou no próprio produto final. A princípio, utilizar o polimorfo mais estável em vez da forma metaestável é a solução definitiva para resolver o problema de conversão. Porém, mesmo neste caso, também é possível que ocorram transformações durante os processos farmacêu- ticos (granulação, secagem, compressão) (HUANG et ai. , 2004; ZHANG et ai. , 2004). Portanto, independentemente da forrna sólida selecionada do fármaco, sempre se deve identificar as etapas críticas do processo produtivo e os controles necessários para garantir que as características do medicamento se mantenham íntegrdS até o término do seu prazo de validade. Enquanto a estabilidade química é avaliada correta1nence nos desenvolvimentos, a estabilidade física é muitas vezes deixada de lado ou realizada de forma inadequada. Por isso, cabe ressaltar que a estabiUdade física também é importante tanto para o IFA como para o produto farmacêutico final. O estudo da estabilidade física deve ser bem planejado para contemplar os aspectos particulares da formulação e deve ser capaz de determinar possíveis alterações no estado sólido do fármaco em matrizes complexas. Apenas com uma avaliação consistente do estado sólido é possível determinar, com segurança, a relação entre o polimorfo "candidato" do fármaco, o p rocesso proposto e a qualidade do produto final. POLIMORFISMO E EFICÁCIA TERAPÊUTICA O polimorfo do IFA selecionado para a formulação deve apresentar, além da estabilidade química e física, a eficácia terapêutica desejada (SINGHAJ, et ai., 2004). E, no caso do medicamento genérico, deve cumprir a bioequivalência (STOR- PIRTIS e CONSIGLIERI, 1995). Existem casos de medicamentos produzidos com polimorfos diferentes que são equivalentes do ponto de vista terapêutico. Enretanto, deve-se destacar que, em muitos casos, o medicamento pode ser inativo, tóxico ou ter uma eficácia terapêutica inadequada. Para demonstrar que o polimorfismo pode acarretar graves implicações terapêuticas, pode-se citar os casos do palmitato de cloranfenicol, da carbamazepina e do ritonavir, a saber: Palrnitato de Cloranfenicol. É um dos prilneiros exemplos apresentados na literatura, que mostra mudanças significativas na biodisporúbilidade devido ao polimorfismo (AGUIAR, 1967). A forma B do palmitato de cloranferúcol tem uma atividade terapêutica oito vezes maior do que a forma A. Para evitar a comercialização de medicamentos com problema de eficácia, a FarmacopeiaAmericana• implementou um teste para quantificar a presença do polimorfo indesejado A, sendo que este polimorfo não pode exceder 10% do IFA. Carbamazepina. São conhecidas diversas formas sólidas deste fármaco: cristais anidros, solvatos, cocristais e o sólido amorfo (GRZESIAK et ai., 2003). Entretanto, o insumo farmacêutico se apresenta quase sempre como cristal arúdro (polimorfo p- monoclínico, triclínico ou misturas de ambos). Foram relatadas mortes pela utilização de medicamentos com este fármaco no final dos anos 1980 nos Estados Unidos. Isto fez com que a FDA iniciasse estudos sobre o comporta- mento do estado sólido do fánnaco em conjunto com diversas universidades. O estudo concluiu que a presença de diferentes •Unifed States Pharmacopoeia (USP). polimorfos anidros e/ ou do solvato di-hidrato era a causa do problema no medicamento. Desde então, a USP adicionou o ensaio de difração de raios X de pó (DR){ de pó) à monografia da carbamazepina, de forma a garantir que o IFA utilizado possua apenas o polimorfo p-monoclínico (MEYER et ai., 1992; KAHEIA et ai. , 1983; KOBAYASHI et a i. , 2000). Ritonavir. O laboratório Abbott identificou apenas uma forma cristalina do ritonavir durante o desenvolvimento do medi- camento Norvir~. Devido à baixa solubilidade do ritonavir, definiu-se que o medicamento seria uma solução da forma cristalina obtida (chamada atualmente de polimorfo ú, em uma cápsula gelatinosa mole. O medica1nento começou a ser comer- cializado em 1996. Entretanto, dois anos mais tarde, vários lotes de Norvifl' foram reprovados no teste de dissolução. Este fato acarretou a remoção do produto do mercado até 1999, quando o problema foi resolvido. A razão da diminuição da dissolução foi uma segunda forma cristalina do ritonavir (chamada de polimorfo Iú que não foi encontrada durante o desenvolvi- mento. Este segundo polimorfo apresenta solubilidade quase seis vezes menor do que o polimorfo 1 em soluções hidroeta- nólicas (CHEMBURKAR et al., 2000). Esse incidente suscitou discussões a respeito da possibili- dade de ocorrerem desvios de qualidade devido ao polilnor- fismo nas mais diversas formulações, de tal forma que esses exemplos motivaram as autoridades reguladoras de vários países, principalmente da América do Norte e da Europa, a emitir resoluções para melhorar o controle do polimorfismo e diminuir a possibilidade de ocorrerem alterações na forma sólida do fármaco. Deve-se considerar que o corpo humano possui aminoá- cidos, peptídeos, proteínas, ácidos graxos, lipídeos etc., que são constituídos por diversos grupos funcionais. Estes grupos funcionais são necessários para que o fármaco possa inte- ragir com as estruturas de interesse e, consequentemente, ter atividade farmacológica. Entretanto, esses grupos funcionais também podem produzir diferentes interações inter e intramo- leculares, que ocorrem por intermédio de: 1. Pontes de hidrogênio: os grupos funcionais normalmente envolvidos com esse tipo de interações são: OH, =.Nlf, NH2, =O, -SH, =S. 2. Efeitos de cargas eletrõrúcas (interações eletrostáticas). 3. Forças de Van der Waals. 4. Ligações de hidrogêrúo não clássicas. Essas interações inter e intramoleculares diferenciadas podem produzir polilnorfos distintos. No ritonavir, por exemplo, o polimorfo 1 possui seis pontes de hidrogêrúo intermoleculares enquanto o polimorfo II possui oito. Essas diferenças nas inte- rações entre as moléculas dos diferentes polimorfos de ritonavir ajuda a explicar a diferença de solubilidade das duas formas cristalinas (BAUER et ai. , 2000). A solubilidade é um dos parâmetros utilizados par.t dire- cionar o desenvolvimento farmacotécrúco, principalmente para os fármacos que são pouco solúveis. Por isso, é ilnportante diferenciar, neste ponto, o conceito termodinâmico da solubi- lidade de uma substância e o parâmetro solubilidade utilizado pelo Sistema de Cla5sificação Biofarrnacêutica (SCB)* (AMIDON et ai. , 1995). Solubilidade pode ser definida como a concentração de urn soluto (mg/L) dissolvido em solvente a temperatura e pressão constantes, depois que ocorre equilibrio entre o soluto disso!- •Em inglês, Biopharmaceutics Classiflcation System (BCS). APOSTILASMEDICINA@HOTMAIL.COM PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 vido e não dissolvido. Quando ocorre esle equilibrio, pode-se dizer que a solução está sarurada. Enquanto isso, o SCB define a solubilidade de um fárrnaco como alla ou baixa. Alta solubilidade quando a maior dose existente do fármaco se dissolve em até 250 mL de uma solução aquosa de pli entre 1 e 7,5. Caso contrário, o fármaco é consi- derado de baixa solubilidade (KASIM et ai., 2004). Existem quatro classes biofarmacêuticas. São elas: Classe 1: alta solubilidade e alta permeabilidade. Classe n: baixa solubilidade e alta permeabilidade. Classe W: alla solubilidade e baixa permeabilidade. Classe IV: baixa solubilidade e baixa permeabilidade. É de esperar que o esrudo e o controle do polimorfismo sejam mais críticos para os fárrnacos de classes II e IV. l\1as exislem casos em que o escudo de polimorfismo é importante mesmo para os fármacos que possuem alta solubilidade. Um exemplo clássico é o palmitato de cloranfenicol, um fármaco classe ITI pelo SCB. O ensaio de dissolução do medicamenLO delermina a massa dissolvida do fármaco em função do tempo, enquanto a disso- lução intrínseca determina a velocidade de massa dissolvida do fármaco. Por isso, quando se avaliam os diferentes polimorfos nesses testes, eles normalmente se tornam mais eficientes do que a solubilidade para predizer o desempenho dos diferentes polimorfos em uma formulação. Teoricamente os diversos polimorfos de um fármaco possuem diferenles velocidades de dissolução. Em alguns <.-asos a diferença não é significativa. Mas quando ocorre o oposto, os medicamentos podem tornar-se menos ativos, inativos ou tóxicos quando existe uma relação direta entre esse parâmetro e a atividade farmacológica. Vários casos apresentam a veloci- dade de dissolução dos polimorfos como um parâmetro impor- tante para garantir a eficácia terapêutica. TÉCNICAS ANALÍTICAS EMPREGADAS NA CARACTERIZAÇÃO DO ESTADO SÓLIDO Como mostrado até aqui, desvios de qualidade oriundos do polimorfismo podem trazer graves consequências para o setor farmacêutico. Portanto, é importanle caracterizar o estado sólido das substâncias da melhor forma possivel. Isto implica a utilização de uma série de técnicas de forma adequada e integrada (YU et ai., 1998; YU et ai., 2004; VlPPAGUNTA et ai., 2001; TIIRELFALL, 1995). Este tópico apresenta as técnicas mais indicadas para investigar o polimorfismo, os seus funda- mentos básicos e a caracterização de quatro polimorfos da clorpropamida pelas diversas técnicas abordadas (FAUDONE, 2009). As técnicas podem ser classificadas em cinco grupos• (BlU'I"fAIN, 1995): Técnicas para Determinação da F.strutura Cristalina. Difração de raios X (de monocristal e de pó) com fonles convencionais ou radiação síncroton (LENWINS et ai., 1996; GIACOVAZZO, 2002). Técnicas Tennoanalíticas. Apesar de existirem diversas técnicas deste grupo, as mais utili?.adas no esrudo de polimorfismo são a calorimetria exploratória diferencial (DSC), a análise térmica diferencial (DTA), a termomicroscopia (TM)•• e a terrnogravi- 'Decidiu-se manter as siglas das técnicas na língua ingles.~ para facilitar ao leitor durJ.nlc as su11s pcsqL1isas na literarurd internacional. " Também chamada, em inglês, de bo1stagemicroscopy(HSM) ou termo-optlca/ analysls (TOA). Polimorfismo em Fdrmacos 25 metria (TG) (GffiON, 1995; FORD e TIMtvlINS, 1989; KUHNERT- BRANDSTATIER, 1971). Técnicas Espectroscópicas. Espectroscopia de infravermelho (IR), Raman e ressonância magnética nuclear do estado sólido (ssNMR) (BUGAY, 2001; TISHMACK et ai., 2003; HARRIS, 1996). Técnicas para Caracterização Morfológica. Microscopia óptica (com e sein luz polarizada) e eletrônicade varredura (SEM) (WOOD, 1977; GOODHEW et ai., 2000). Técnicas para Avaliação de Desempenho. Dissoluç.ão intrinseca (VIEGAS, 2001; YU et ai., 2004; ABDOU, 1995; USP, 2007). Difração de Raios X FUNDAMENTOS A disposição ordenada dos átomos presentes em um mate- rial sólido cristalino faz que os ãtomos se ordenem em planos cristalinos separados entre si por distâncias interplanares (d) da mesma ordem de grandeza dos comprimentos de onda dos raios X. U1n feixe de raios X incide e m um cristal (ou amostra cristalina) e interage com os elétrons dos átomos p resentes, originando o fenômeno de difração. A descrição do ordenamento de átomos e/ou moléculas no sólido é chamada de estrutura cristalina. Por isso, todo sólido cristalino monocomponente ou multicomponente apresenta uma determinada dislribuição periódica dos seus áLomos ou moléculas que tem associado a ela um padrão de difração característico determinado pela estrurura cristalina do sólido. Para conhecer como é a estrutura cristalina do criscal, quase sempre é necessário obter um monocristal com a qualidade necessária para realizar o ensaio de difração de raios X de monocristal Nesta técnica são determinados parâmetros que permitem determinar univocamente a estrutura cristalina do cristal. São eles: • Parâme tros da célula unitária (dhne nsões a, b , e; ãngulos a , p, ô). • Posições atômicas das moléculas inequivalentes (x , y, z). • Grupo espacial (descrição matemática da simetria cris- talográfica; existem 230 grupos espaciais). Uma vez determinada a estrutura cristalina, é possível analisar as interações intra e intermoleculares, assim como a conformação e o empacotamento das molC::culas. A possibilidade de conseguir detenninar todos esses parâ- metros faz com que o ensaio de difração de raios X de mo no- cristal seja a técnica mais adequada para determinar a estrutura interna de um cristal. Por isso ela é considerada a técnica de referência para o csrudo do polimorfismo. Mas quase sempre não se pode utilirar essa técnica na rotina industrial, pois praticamente todos os insumos farmacêuticos cristalinos recebidos pelas indústrias são pós. A produção de monocristais é normalmente realizada em pequena escala na etapa de pesquisa e desenvolvimento. Uma alternativa é utilizar a difração de raios X de pó. Esta técnica está ao alcance da rotina industrial, pois se necessita apenas de urna pequena quantidade (dependendo do acessório disponível e da amostra utilizam-se entre 50 e 500 mg) do insumo recebido. Na difração de r.iios X de pó o padrão de difração apresenta uma SC::rie de reflexões, as quais são identificadas no difr:atograma pelo ângulo (20) ou pela distância interplanar (d) contra a sua intensidade. Este padrão está relacionado à composição química e ao ordenamento cristalino das moléculas no cristal. Por isso APOSTILASMEDICINA@HOTMAIL.COM PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 26 Polimorfis1no em Fármacos Pol. I Pol. li Pol. Ili Pol. IV 1 1 1 r 1 1 liil l l i liil1 2 10 30 40 Escala Theta Fig. 3.2 Espectros de ITIR de quatro polimorfos de clorpropamida. (Agradecemos a colaboração do Prof. Dr. Ayala- UFC.) estruturas cristalinas distintas de uma mesma substância podem ser distinguidas univocamente pelo padrão de difração. Além de se utilizarem fontes convencionais (que estão presentes nos equipa.mentos de laboratório), pode-se realizar ensaios de difração de raios X com radiação sincroton, que apresenta características diferenciadas. Com esta abordagem é possível realizar ensaios de melhor qualidade e obter resultados com sensibilidade e resolução 1nuito superiores às obtidas com a difração de raios X convencional. Tanto que nos últimos anos tem crescido significativamente o número de determinações de estruturas cristalinas a partir de pós. Registros típicos. A Fig. 3.2 mostra o padrão de difração de raios X de pó de quatro polimorfos da clorpropamida (FAUDONE, 2009; LEN\VINS e SNYDER, 1996; GlACOVAZZO, 2002). Técnicas Termoanalíticas RJNDAMENfOS As técnicas terrnoanalíticas envolvem urna série de técnicas que estudam a relação entre uma propriedade da amostra e a sua temperatura. Na área farmacêutica as amostras podem ser insumos farmacêuticos puros e misturados, produtos interme- diários, medicamentos etc. Estas técnicas são rnuito versáteis e possuem uma diversi- dade de aplicações. Entre os estudos que podem ser realizados podem-se citar: cristalização, compatibilidade, degradação, dessolvatação, diagrama d e fases, estabilidade, evaporação de voláteis, fusão, interação, polimorfismo, pureza, reação química, sublimação etc. As seguintes técnicas se destacam no estudo de polimorfismo: • Calorlmetria exploratória diferen cial => determina o fluxo de calor. • Análise térmica diferencial => determina a variação de temperatura. • Termomicroscopia => permite a visualização óptica das transições. • Termogravimetria =>determina a variação de massa. Como os diferentes polimorfos absorvem e liberam energia de forma diferenciada, a calorimetria exploratória diferencial é a técnica mais utilizada no estudo de polimorfismo. O acoplamento de técnicas está se tornando uma prática comum para as técnicas termoanalíticas. Atualmente já existem equipamentos simultâneos (por exemplo , calorimetria explo- ratória diferencial e termogravimetria, caloriinetria exploratória diferencial e termotnicroscopia etc.) e equipamentos acoplados com outras técnicas analíticas (por exemplo, termogravime- tria acoplada a espectroscopia de massas, termogravimetria acoplada a espectroscopia de infravermelho etc.). A calorimetria exploratória diferencial acoplada com a difração de raios X de pó é uma ferramenta muito poderosa para o estudo do polimorfismo. Entretanto, este tipo de equi- pamento ainda não é muito acessível para a área industrial e está praticamente restrito às universidades e aos centros de pesquisa. Cabe lembrar que também existe a combinação de calo- rimetria exploratória diferencial com difração de raios X de pó utilizando radiação síncroton. Apesar de o acesso a esta tecnologia ser muito restrito, este equipamento pode auxilar na resolução de problemas complexos, que são de interesse do setor farmacêutico. Registros típicos. A Fig. 3.3 compara os perfis energé- ticos de quatro polimorfos de clorpropamida por calorimetria exploratória diferencial (FAUDOf\'E, 2009). Os picos abaixo da linha de base correspondem a eventos endotérmicos (a amostra absorve calor), enquanto os eventos acima da linha de base são exotérmicos (a amostra libera calor). APOSTILASMEDICINA@HOTMAIL.COM PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 ~ O) ~ -~ o "' (J (1) 'O o X :J LL. -0,5 - -2,5 - -4,5 - -6,5 - -8,5 - -10,5 25 Exof • ' 35 ' • ' • • ' • 45 55 65 Poll1norfismo em Fármacos 27 • • ' • ' • • • • • • • • 75 85 95 105 115 125 135 Temperatura (ºC) Fig. 3.3 Curvas de DSC de quatro polimorfos de clorpropamida (taxa de aquecimento: 5º C'Jmin; escala negativa: processos endotérmicos). (Agradecemoo a cola- boração da Profa. Dra. Sperandeo- UNC.) Ainda coexistem duas normas para direcionar os eventos endotérmicos e exotérmicos. Sendo assim, para que não ocorram interpretações equivocadas dos eventos observados, sempre deve existir uma indicação sobre a posição dos eventos no gráfico. No exemplo em questão, está sinalizado que os eventos exotérmicos estão acima da linha de base (GIRON, 1995; FORD e TIMiVllNS, 1989; KUI-INERT-BRANDSTATfER, 1971). Espectroscopias do Estado Sólido As técnicas espectroscópicas são muito utilizadas nas áreas quírrúca e farmacêutica para a identificação rnolecular. Mas quando o analito é um sólido, elas também podem ser utili- zadas para identificar o estado sólido de uma substância. As técnicas espectroscópicas vibracionais (infravermelho e Raman) conseguem identificar os polimorfos porque as suas diferentesestruturas cristalinas afetam as vibrações moleculares, enquanto na ressonância magnética nuclear (RMN) são as dife- rentes interações de deslocamento químico do mesmo átomo, p ropiciadas pelas alterações no ambiente local dos núcleos, que permitem a identificação. ESPECTROSCOPIA DE INFRAVERMELHO Fundamentos Esta técnica se baseia na exposição da amostra a uma radiação eletromagnética de cornprirnento de onda na região do infravermelho, que induz transições vibracionais e rota- cionais. Os espectrômetros atuais possuem um interferômetro em vez de um monocromador para guiar a luz infravermelha que faz com que os espectros sejam obtidos de forma mais rápida e com maior sensibilidade e resolução. Com este aprimoramento os equipamentos passaram a ser chamados de espectrômetros de infravermlho por transformada de Fourier. A forma clássica de se prepararem amostras sólidas para serem analisadas por infravermelho é por meio de pastilhas KBr, principalmente. Este não é o melhor modo para avaliar o estado sólido de uma amostra, pois a pressão necessária para fazer a pastilha pode acarretar modificações do polimorfo objeto da análise, devido a uma transformação sólido-sólido. Como para realizar o ensaio de infravermelho por reflec- tância difusa• não é necessário adicionar pressão à amostra, este método é mais adequado para analisar os polimorfos. Neste método, o feixe de luz infravermelha incide sobre a amostra e sofre absorção, reflexão e difração. A parte da radiação inci- dente que sofre reflectância difusa é, então, utilizada para construir o espectro de infravermelho da amostra. A faixa espectral da radiação de infravermelho compreende três regiões: • Wravermelho distante .. => entre 10 e 400 cm-1 • Wravermelho médio* .. => entre 400 e 4.000 cm-1 • Wravermelho próxitno•• .. => entre 4.000 e 20.000 cm-1 Os sólidos orgânicos normalmente não são avaliados na região do infravermelho distante. O infravermelho médio é bastante difundido na área farmacêutica. Ele é utilizado há muito tempo para identificar quimicamente os insumos farmacêuticos, pois as regiões das 'Em inglês, diffuse rejlectance infrared Fourier transform (ORlfl'). ••Em inglês, far lnfrared (FIR). "'Em inglês, mid infrared (MIV). "•'Em inglês, near infrared (NJR}. APOSTILASMEDICINA@HOTMAIL.COM PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 28 Polimorfis1no em Fármacos bandas de absorção dos grupos funcionais são conhecidas com precisão. O uso do infravermelho próximo cem crescido muito devido a sua versatilidade e rapidez. Mas como ele possui menor reso- lução e sensibilidade que o infravermelho médio, é necessário utilizar a quimiometria para uma avaliação mais robusta das amostras. ESPECTROSCOPIA RAMAN Fundamentos A. espectroscopia Raman baseia-se no fenômeno da dispersão inelástica. Esta técnica é útil em uma ainpla faixa espectral, desde o u lcravioleca até o infravermelho, sendo que esta última região é a mais utilizada para a caracterização dos sólidos orgânicos. Como o sinal obtido após a irradiação da amostra é muito fraco, o equiparnento de Raman necessita de unia fonte monocromática e de alta intensidade, assim como filtros para remover parte da radiação coletada que interfere na quali- dade do resultado. Enquanto o infravermelho responde melhor às transições dos grupos polares e às vibrações assimétricas, as transições das ligações apoiares e vibrações simétricas são mais intensas no Raman. Por isso, as duas espectroscopias, IV e Raman, são complementares em diversas situações. ESPECTROSCOPIA DE RESSONÂNCJAMAGNÉTICANUCLEAR DO ESTADO SÓLIDO Fundamentos O princípio da ressonância magnética nuclear é a absorção de energia de radiofrequência (RF). Isto ocorre devido à modifi- cação do spin do núcleo, quando a amoscra é colocada em um campo magnético. Ou seja, a técnica consiste em submeter um núcleo, cujo spin é diferente de zero, a um campo magnético e detectar o seu 1nomento magnético. Como cada núcleo tem um momenco magnético diferente, é possível determinar que tipo de ligação química ele possui. Os isótopos mais estudados são o próton ('H), o carbono 13 ('3C) e o fósforo 31 (3'P). A ressonância magnética nuclear de sólidos tem que ser realizada em condições experimentais diferentes das utiliz.adas para uma solução e é necessário utilizar um probe específico para esta finalidade. MICROSCOPIA ÓPTICA O estudo dos materiais sólidos é possível por esta técnica porque um feixe de luz visível pode ser transmitido ou refle- tido, quando ele é incidido sobre uma amostra. Enquanto a microscopia de luz refletida pode ana.lisar mate- riais opacos e partículas aglomeradas, a microscopia de luz transmitida é utilizada para materiais translúcidos. O estudo da morfologia externa das partículas é a principal aplicação da microscopia óptica na área farmacêutica. Também se avalia a cristalinidade, mas, na maioria das vezes, apenas quando o ensaio está descrito nas monografias dos compêndios oficiais. Neste caso é necessário trabalhar com um feixe de luz polarizada, pois, ao contrário do sólido a1norfo, o sólido cristalino (exceto para a célula unitária cúbica) desvia a luz polarizada. Mas a microscopia óptica possui outras aplicações, tais como avaliação das dimensões das partículas e estudo de polimor- fismo (polimorfos diferentes desviain a luz polarizada de forma distinta). MICROSCOPIA ELETRÔNICA DE VARREDURA Fundamentos Esta técnica é muito útil para a caracterização dos diferentes hábitos e efeitos superficiais dos polimorfos. Ela se baseia na irradiação de um feixe fino de elétrons sobre uma amostra. A interação entre o feixe e a superfície da amoscra provoca a ernissão de uma série de radiações: elétrons secundários, elétrons retrodispersados, elétrons Auger, fótons, raios X carac- terísticos etc. Na microscopia eletrônica de varredura, a detecção dos elétrons secundários é responsável pela imagem de alta reso- lução da topografia da superfície da amostra analisada. O aumento da imagem é muito superior ao obtido pela microscopia óptica. Os aumentos podem chegar a 300.000 vezes, mas, para urna avaliação detalhada da superfície dos polimorfos, são utilizadas escalas entre nanômetros e centenas de micrômetros. Dissolução Intrínsec.a As propriedades do estado sólido (polimorfismo, tamanho de partícula, área superficial etc.) dos insumos farmacêuticos influenciam a velocidade de dissolução de um fármaco. Por isso, uma vez que variações na dissolução podem alterar a eficácia terapêutica de um medicamento, é mais adequado estudar a velocidade de dissolução do que estudar a solubili- dade (que é uma propriedade de equilíbrio termodinâmico) durante a avaliação da influência do estado sólido no desen- volvimento farmacotécnico e no controle de qualidade. A dissolução intrínseca é uma ferramenta que auxilia esta avaliação e já está descrita em vários compêndios oficiais. Por exemplo, na Farmacopeía Americana ela está apresentada no capítulo geral <1087>. O ensaio é realizado em um disso- lutor convencional e o aparato pode ser de disco rotatório ou estático. Essa técnica determina a velocidade de dissolução intrín- seca,* que é a quantidade acumulada de massa dissolvida de uma substância por unidade de área por tempo. A amostra fica em contato com o meio de dissolução através da face de uma pastilha de área definida (normalmente 0,5 cm2) e deve-se inter- romper o ensaio quando a área superficial da face da pastilha deixa de ser constante. Também se deve avaliar se a pressão de compressão utilizada para produzir a pastilha não modificou a forma sólida da amostra, o que invalidaria o ensaio. Após o ensaio, a velocidade de dissolução intfmseca é deter- minada a partir da regressão linear dos pontos obtidos, sendo que deve-se utilizar apenas os pontos em que a área da face da pastilha se manteve constante e em que o ensaio estava na condição sink (concentração dissolvidamuito menor que a concentração de saturação). Os resultados são expressos normalmente em miligramas por minuto por cent'liletro ao quadrado (mg · min-1 · cm·2) . (FAUDONE, 2009; VIEGAS, 2001; YU, 2004; ABDOU, 1995; USP, 2007). ASPECTOS REGULATÓRIOS SOBRE O POLIMORFISMO Os desvios de qualidade que têm ocorrido nos medica- mentos devido ao polimorfismo têm acelerado a adoção de • Jntrinsic dissolution rate (!DR). APOSTILASMEDICINA@HOTMAIL.COM PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 novas normas sobre o Lema no setor farmacêutico. Elas discutem a identificação dos polimorfos e as questões relacionadas com o impacto e o controle do polimorfismo. Mas cabe ressaltar que a maioria das normas e outros docu- mentos oficiais que foram elaborados restringe a discussão às formas sólidas (muitas vezes apenas às formas sólidas orais) e às suspensões. Por não contemplarem as diversas formas farmacêuticas, esses documentos deixam lacunas importantes, as quais se forem eliminadas no futuro, poderão diminuir a probabilidade de ocorrerem novos casos como o do ritonavir, apresentado neste capítulo. A Conferência Internacional de Harmonização (em inglês International Conference on 1-larmonization - ICH) emitiu docu- mentos que visam a melhorar o controle do polimorfismo nos medicamentos novos e já existentes. Entre eles, o guia conhe- cido como Guidance on Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Subslances and New Drug Products: Cbemical St.tbstances (lCH Guidence Q6A, 1999) discute diversas questões, entre elas o polimorfismo. Entre as árvores de decisão utilizadas nesse documento para indicar os procedimentos a serem seguidos durante as investigações, a árvore #4 trata do tema polimorfismo: • Árvore de decisão #4 - Investigação da necessidade de estabelecer critérios de aceitação para o polimorfismo em substâncias farmacêuticas e medicamentos. Para a agência Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos, as questões relacionadas ao polimorfismo devem estar contempladas tanto na fase clínica (lnvestigational New Drug - IND) como na fase de registro (New Drug Appli- cation - NDA) de medicamentos inovadores. A preocupação com o polimorfismo também existe para os medicamentos genéricos, tanto que o guia para a indústria Abbreviated New Drug Applications (ANDAs): Pbarmaceutical So/id Polymorpbis1n (Cbemistry, Manufacturing and Contro/s Jnformation)- CDERIFDA, july 2007 trata apenas deste tema. O documento possui uma árvore de decisão subdividida em três árvores menores, em que se discutem a investigação do polimorfismo e a definição de uma especificação para o IFA e o medicamento. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) do Brasil também possui documentações em que o tema polimorfismo é abordado. A seguir são destacadas algumas resoluções e alguns trechos das mesmas: Resolução RDC nll 136, de 29 de maio de 2003 1 - Das medidas antecedentes d e registro de medica- mentos novos h) Informações técnicas do(s) princípio(s) ativo(s), como segue, quando aplicável: (. . .) hll) Polimorfismo, descriminando a5 características do poli- morfo utilizado e de outros relacionados ao princípio ativo. Resolução RE nº 893, de 29 de maio de 2003 Alterações, Inclusões e Notificações Pós-registro de Medi- camentos 2.5. A lleraçifo na rota de síntese defarmaco novo e gené- ricos já registrados, será exigida: (. .. ) 2.5.4.7. Para os fármacos que apresentem polimorfismo: fornecer informações sobre os prováveis polimorfos e, sempre que possível, a metodologia analítica para sua determinação; 2.6. Alteração defabrlcarrle dosfdrmacos similares e gené- ricos já registrados. Será exigida: (. . .) Polimorfismo em Fármacos 29 2.6.4.7. Para os fármacos que apreseni.em polimorfismo: infor- mações sobre os prováveis polimorfos e, sempre que possível, a metodologia analítica para sua determinação; 3.11. lnclusiü> de fabrlcarrle do fdrmaco àquele já bifor- mado no registro . Aplica-se a medicamentos novos, similares e genéricos já registrados. Será exigida a documentação seguinte: (. .. ) 3.11.4.7. Para os fármacos que apresentam polimorfismo, apre- sentar informações sobre os prováveis polimorfos e, sempre que possível, a metodologia analítica para sua determinação; Resolução RDC o º 16, de 02 de março de 2007 Registro de Medicamentos Genéricos 12. Relatório de controle de qualidade das matérias-primas. Fármacos: (. . .) 12.2.6. No caso de fármacos que apresentem polimorfismo, metodologia analítica adotada e resultados dos Lestes de deter- minação dos prováveis polimorfos do fármaco; Resolução RDC nR 17, d e 02 d e março d e 2007 Registro de Medicamento Similar 1. Relatório técnico: (. .. ) 1.2.2.2.6. No caso de fármacos que apresentem polirnorfismo, informações, metodologia analítica adotada e resultados dos testes de determinação dos prováveis polimorfos do fármaco (BYRN et ai., 1999; BYRN et ai., 1995; RAW e YU, 2004; CHAWI.A e BANSAL, 2004). CONSIDERAÇÕES FINAIS Diversos aspectos importantes do polimorfismo foram discu- tidos, em particular, do polimorfismo dos fármacos. Algumas questões abordadas já estão difundidas ou est.ão se difundido no setor farmacêutico. Mas alguns tópicos focaram questões pouco exploradas, tais como a diferença entre alotropia e poli- morfismo e a necessidade de se pensar no polimorfismo em todas as formas farmacêuticas. Como o objetivo desce cexto era apresentar o polimorfismo e mostrar a sua importância para setor farmacêutico de forma concisa, por meio de uma liguagem simples, é necessário dizer que todas as questões abordadas podem ser aprofundadas. Também é importante ressaltar que, além do polimorfismo, existem outros par-:imetros do estado sólido que são importantes para o setor farmacêutico (distribuição granulométrica, área super- ficial específica, morfologia etc.). Portanto, sempre se deve utilizar uma abordagem integrada par-.i deterrninar qual é a influência de cada parâmetro do estado sólido nos processos e nos produtos. Finalmente, o estudo de polÍ!norf1smo está em pleno desen- volvimento no setor farmacêutico, com o intuito de produzir inovações e melhorar a qualidade dos processos e produtos (CHAWLA e BANSAL, 2004). Além disso, investigações estão sendo realiz.adas para compreender o comportamento da(s) forma(s) sólida(s) utihzada(s) na produção dos medicamentos atuais, pois, como dito no decorrer do capítulo, a falta do controle do polimor- fismo pode acarretar desvios de qualidade desde a produção do fármaco até o fim do prazo de validade do medicamento. Apenas desta forma é possível dispor de um nível de controle adequado para assegurar: ./' O cumprimento das normas nacionais e internacionais. ./' Que não seja necessário descartar ou reprocessar insumos ou produtos que sofreram mudanças indesejáveis no estado sólido. APOSTILASMEDICINA@HOTMAIL.COM PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 30 Polimorfis1no em Fármacos ./ O objetivo final de todo medicamento: segurança do paciente e eficácia terapêutica. AVAIJESEUSCONHECIMENTOS 1. Diferencie polimorfismo de alotropia. F.stas duas proprie- dades podem ocorrer ao mesmo tempo? Quando? 2. Qual é a definição formal de polimorfismo adotada por diversas instituições do setor farmacêutico? 3. Entre as propriedades que podem ser afetadas pelo poli- morfismo, quais são as mais relevantes para o setor farma- cêutico? Por q uê? 4. A partir de uma molécula, pergunta-se: a) Pode-se prever o número de polimorfos que ela pode apresentar? b) Mencione quais são as condições que produze1n mudanças polimórficas mais frequentemente durante o processo de cristalização. c) Liste alguns m.étodos de obtenção de polimorfos comu- mente utilizados. 5. Diferencie solubilidade termodinâmica da solubilidade adotada pelo Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB). De acordo com o SCB, que classes de fármacos devem ser maisafetadas pelo polimorfismo? Por quê? 6. Quais são as informações cristalográficas que definem completamente a estrutura cristalina de uma substância pura? Mediante que técnica se obtêm os parâmetros que definem a estrutura cristalina? 7. 8. a) Pelos fundamentos das técnicas da espectroscopia IR, quais vibrações moleculares são detectadas e quais são as diferenças entre as espectroscopias IR e Raman? b) Para detectar polimorfismo pelo espectro de IR de uma substância, é aconselhável utilizar a metodologia com a preparação da amostra com KBr ou KCl ou a técnica por DRIFI? Justifique sua resposta. a) Se o fármaco não é muito solúvel em água e apresenta diferentes polimorfos, quais testes podem ser utilizados para verificar a existência de propriedades com impacto sobre a biodisponibilidade? b) Os testes de VDI são utilizados para caracterizar produtos finais ou substâncias puras? Quais condições devern ser avaliadas antes de iniciar os testes de VDI? ~CIAS ABDOU, H.M. Dissolution. ln: Remington: The Sdence and Practice of Pharmacy. 19. ed. Easton: i\iack Publishing Company, 1995. AGUIAR, A., et al. Effect of poly1norphism on the absorption of chloramphenicol frorn chloramphenicol palmitate J. Pharm. Sei., V. 56(7), p. 847-853, 1967 AMlDON, G.L.; LENNERNÃS, H.; SHAH, V.P.; CRISON, ].R. A thcorctical basis for a biopharrnaceutic drug classification: the correlation of in vitro drog product dissolution and in vivo bioavailability. Phar- maceutical Research, 12: 413-420, 1995. BAUER,J.; SPAl~TON, S.; HB.NRY, R.; QUICK,J.; DZIKI, W.; PORTER, W.; MORR1S, W. Ritonavir: An extraordinary example of conformational polymorphism. J . Pharmaceutical Research, 18:859-866, 2000. BERNSTEIN, ]. Polymorphism in Molecular Crystals. Oxford: Clarendon Press, 2002. BRITIAIN, H.G. (ed.). Polymorphism in Phannace utical Solids. Marcel Dekker, Inc., New York, 1999. BRITIAN, H.G. (editor) . Physical Chara<.-terization ofPhannaceu- tical Solids. l'vfarcel Dekker, Inc., New York, 1995. BUGAY, D.E. Characterization of the solid-state: spectroscopic tech- niques Adv. Drug Dellvery Rev., 48:43-65, 2001. BYRN, S.; PFETFFER, R.; GANEY, M.; HOTBERG, C.; POOCHIKIAN, G. Pharmaceutical solids: a strategic approach to regulatory consider- ations. Phannaceutical Research, 12(7): 945-954, 1995. BYRN, S.R.; PFEIFFER, R.R.; STOWELL,].G. Solld-state Cbemlstryof Dru~. 2nd edition. Wcst Lafayette, Indiana: SSCI, Inc., 1999. CAIRA, M.R. CrystalHne Polymorphism of Organic Compounds, Topics in Current Chemistry. Springer, Berlin/Heidelberg ISSN0340-1022, p. 1436-5o49, Vol. 198, 1998. CDER. PDA. 2007 (www.fda.gov/cder/guidance/index.htrn). CHA\VLA, G.; BANSAL, A.K. Challenges in Polymorphism of Pharmaceuticals. CRJPS, Vol. 5, N° 1, 2004. CHEMBUR.KAR, S.R.; BAUER, j.; Dfü\1.ING, K.; SPIWEK, H.; PATEL, K.; MORRIS, ]., et al. Dealing with the iropact of ritonavir polymorphs on the late stages of bulk drug process development. Organic Process Research & Development, 4: 413-417, 2000. DESIRAJU, G.R. Crystal and co-crystal. CrystEngComm, 5(82):466- 467, 2003. DUNITZ, J.D. Crysral and co-crystal: a second opinion. CrystEng- Comm, 5(91):5o6, 2003. FAUDONE, S N. Estudio de Ias Propiedades dei Estado Sólido de Fármacos Poco Solubles y su Impacto en la Equivalencia ln Vitro. Tesis de Maestria. Universidad Nacional de Córdoba. Orien- tadora: Ora. Sílvia L. CufflJl.i, 2009. FDA. Guidance for lndustry. ANDAs: Pharmaceutical Solld Poly- morphism. Che1nistry, l\1anufact1.1ring, and Controls Information, 2007. FORD, J.L. TIMt\flNS, P. Pharrnaceutical termal analysis: techniques and applications. Horwood Series. ln: Pharmaceutical Technology. John Wiley & Sons, 1989. GIACOVAZZO, C. (cd.). Fundamentais ofCrystallography. Oxford University Press, 2002. GffiON, D. Thennal analysis and calorirnetric rnethods in the charac- terization of polymorphs and solvates. Thermochimica Acta, 248:1-59, 1995. GOODHEW, PJ.; HUMPHREYS, ].; BEANLAND, R. Electron Micros- copy and Analysis, 3rd ed., 2000. GRZESIAK, A.L.; LANG, M.; KIM, K.; MATZGER, A.J. Comparison of the four anhydrous polymorphs of carbamazepine and the crystal structure of form I. JournalofPharmace uticalSciences, Vol. 92, Issuc 11, p. 22(Í()-2271, 2003. HARRIS, R.K. Polymorphism and related phenomena. Encyclo- pedia of NMR. ln: GRANT, D.M.; HARRIS, R.K. John Wiley & Sons, Chichester, 6: 3734-3740, 1996. HEIMANN, R.B.; EVSYUKOV, S.E.; KOGA, Y. Carbon allotropes: a suggeted classification scheme based on valence orbital hybridi- zation. Carbon, v. 35, Iss. 10-11, 1997. HIIFIKER R. (ed.). Polymorphism in the Pharmaceutical Industry. \Viley-VCH, 2006. HUANG L.F.; TONG, W.Q. Impact of solid state propenies on develo- pability assessmcnt of drog candidates. Adv. Drug DeliveryRev., 56(3): 321-334, 2004. Internacional Conference on Hannonization CTCH) ofTechnical Requi- rements for Registration of Pharmaceuticals for Human use, ICH Hannonized Tripartite Guideline, Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug substances and New Drug Products: Chemical Substances: Q6A 1999 (www.ich.org). KAHEIA, P.; AALTONEN, R.; LE\'l;'lNG, E.; ANTTILA, M. Pharmacokinetics and dissolution of two crystalline fonns of carbamazepinc. lnt.. J. Pharm., 14:103-112, 1983. KASIM, N'.A.; WHITEHOUSE, M; RAMACHANDRAN, C.; BERMEJO, M.; LENNERNAS, H.; HUSSAIN, A.S., et ai. Molecular properties ofWHO Essencial Drugs and Provisional Biophannaceutical Classification. Molecular Pharmaceutics, vol. 1, n . 1, p. 85-96, 2004. KOBAYASHI, Y.; !TO, S.; ITAI, S.; YAMAMOTO, K. Physicochernical propenies and bioavailability of carbamazepine polymorphs. Int. J. Pharm., 193: 137-146, 2000. KUHNERT-BRANDSTA'rfER, t\1. Thermomlcroscopy ln the Analysis of Pharmaceuticals. Pergrunon Prcss, Ncw York, 1971. LENWINS, R.; SNYDER, R.L. X-Ray Powder Diffractometry. Wiley- lnterscience, 1996. UU R. (ed.). Water-Insoluble Drug Formulation. CRC Press, 2008. McCRONE, W.C. Polymorphism. Phys. Chem. Org. Solid State, vol. II, 725-767, 1965. APOSTILASMEDICINA@HOTMAIL.COM PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 MEYER, M.C.; STRAUGHN, A.B.; JARVT, EJ; WOOO, G C The bioinequivalence of c-.ubamazepine tablets wlth a history of clinic-.tl failures. Pharm. Res., 9(12):1612-1616, 1992. MORISSETI, S.L.; ALRMARSSON, O.; PETERSON, M.L.; REt\1ENAR, J.F. et aL High-throughput crystallization: polymorphs, salts, co-crystals and solvates of phannaceutical solids. Adv. Drug Dellvery Rev., 56:275-300, 2004. MORRIS, K.R.; NAIL, S.L.; PECK, G.E.; BYRN, S.R.; GRIESSER, U.J.; STO\VELL, J.G.; HWANG, SJ; PARK, K. Advances in phannaceutical materiais and processing. Pharmaceutical Science & Technology Today, v. 1, Tssue 6, p. 235-245, 1998. RAW, A.S.; YU, L.X. Pharmaoeutical solid polymorphism in drug develop- .ment and regulation., Adv. DrugDeliveryRev., 56(3):235-236, 2004. RODRIGUEZ-SPONG, B.; PRICE, C.P.;JAYASANKARA, A.; .MATZGER, A.].; ROORJGUEZ-HORNEDO, N. General principies of pharmaceu- tical solid polymorphlsm: a supramolecular perspective. Advanced Drug Delivery Reviews, 56:241-274, 2004. SCANDOLO, S.; BERNASCONI, G.L.; CHIARaITI, G.I.; FOCHER, P.; TOSATTT, E. Pressure-incluced transformation path of graphite to diamond. Physical Rev:lew Letters, v. 74, n. 20, p. 4015-4018, 1995. STNGHAt, O.; CURATOtO, W. Orug polymorphism and dosage form design: a practical perspective. Adv. Drug Dellvery Rev., 56(3):335-347, 2004. STORPIRTIS, S.; CONSIGLIERI, V.O. Biodisponibilidade e bioequivalência de medicamentos: aspectos fundamentais para o planejamento e execução de estudos. Rev. Farm. Bioquím. Univ. S. Paulo, v. 31, n. 2, p. 63-70, 1995. THRELFALL, T. Analysis of organic polymorphs - a review. Analyst. 120:2435-2460, 1995. Poll1norfismo em Fármacos 31 TISHMACK, P.A.; BUGAY, D.E.; BYRN, S.R. Solid-state nuclear magnetic resonant-e spectroscopy. J. Pharm. Sei., 92(3):441-474, 2003.utLl\.fAN, F.; BOUfEtUER R. Physical layout of workspace: a driver for productivity in drug discovery, Drug Discovery Today, v. 13, n. 9/ 1 O, 2008. USP 30. The United States Pharmacopcla. Rockville, MO: United States Pharmacopeial Convention Tnc. 2007 <1087> Tntrinsic Disso- lution VIEGAS, T.X., et ai. Tntrinsic drug dissolution testing using the stationary disk system. Dlssolution Technologies, v. 8, p. 11-15, 2001. VTPPAGUNTA, S.R.; BRITTAJN, H.G.; GRANT, 0.J.W. Crystalline solids. Adv. Drug Delivery Rev., 48:3-26, 2001. WOOD, E.A. Crystal and Ught. Ao Introduction ofOptical Micros- copy. 2"d ed. Dever Publ, New York, 1977. YU, L.; REUTZEL, S.M; STEPHENSON, G.A. Physical characteriza- tion of polymorphic drugs: an integrated characteri2ation strategy. Pharmaceutical Science & Technology Today, vai 1, Tssue 3, 1, p. 118-127, 1998. YU, L X., et ai. Feasibility studies of utilizing disk intrinsic dissolution rate to classify drugs. IntemationalJournal of Pharmaceutics , V. 270, p. 221-227, 2004. YU, L.X.; LIONBERGER, R.A.; RAW, A.S.; D'COSTA, R; \VU, H.; HUSSAIN, A.S. Applications of process analytical technology to crystallization processes. Adv. Drug Dellvery Rev ., 56(3):349- 369, 2004. ZHANG, G.G.; LAW, D.; SCHMITT, E.A.; QIU, Y. Phase transforma- tion considerations during process development and manufacture of solid oral dosage forros. Adv. Drug Delivery Rev., 56(3):371- 390, 2004. APOSTILASMEDICINA@HOTMAIL.COM PRODUTOS: http://lista.mercadolivre.com.br/_CustId_161477952 27_18_34_01_2 27_18_34_19 27_18_34_24 27_18_34_30 27_18_34_36 27_18_34_41 27_18_34_47 27_18_34_52 27_18_34_58 27_18_35_04 27_18_35_09 27_18_35_15 27_18_35_21 27_18_35_27 27_18_35_32 27_18_35_38 27_18_35_44 27_18_35_49 27_18_35_55 27_18_36_01 27_18_36_07 27_18_36_12 27_18_36_17 27_18_36_23 27_18_36_29 27_18_36_34 27_18_36_40 27_18_36_46 27_18_36_51 27_18_36_57 27_18_37_03 27_18_37_08 27_18_37_14 27_18_37_19 27_18_37_24 27_18_37_29 27_18_37_34 27_18_37_40 27_18_37_45 27_18_37_51 27_18_37_56 27_18_38_02 27_18_38_07 27_18_38_12 27_18_38_17 27_18_38_23 27_18_38_28 27_18_38_33 27_18_38_38 27_18_38_44 27_18_38_49 27_18_38_55 27_18_39_00 27_18_39_05 27_18_39_10 27_18_39_16 27_18_39_21 27_18_39_26 27_18_39_31 27_18_39_37 27_18_39_42 27_18_39_48 27_18_39_53 27_18_39_59 27_18_40_04 27_18_40_10 27_18_40_15 27_18_40_20 27_18_40_25 27_18_40_31 27_18_40_36 27_18_40_42 27_18_40_47 27_18_40_53 27_18_40_58 27_18_41_04 27_18_41_09 27_18_41_14 27_18_41_19 27_18_41_25 27_18_41_30 27_18_41_35 27_18_41_41 27_18_41_46 27_18_41_52 27_18_41_57 27_18_42_02 27_18_42_08 27_18_42_13 27_18_42_19 27_18_42_24 27_18_42_29 27_18_42_35 27_18_42_40 27_18_42_45 27_18_42_50 27_18_42_56 27_18_43_01 27_18_43_06 27_18_43_11 27_18_43_17 27_18_43_22 27_18_43_27 27_18_43_32 27_18_43_38 27_18_43_43 27_18_43_48 27_18_43_53 27_18_43_58 27_18_44_04 27_18_44_09 27_18_44_15 27_18_44_20 27_18_44_25 27_18_44_31 27_18_44_36 27_18_44_41 27_18_44_46 27_18_44_52 27_18_44_57 27_18_45_02 27_18_45_07 27_18_45_12 27_18_45_18 27_18_45_23 27_18_45_29 27_18_45_35 27_18_45_40 27_18_45_46 27_18_45_51 27_18_45_56 27_18_46_01 27_18_46_06 27_18_46_12 27_18_46_17 27_18_46_22 27_18_46_28 27_18_46_33 27_18_46_38 27_18_46_44 27_19_07_18 27_19_07_26 27_19_07_35 27_19_07_44 27_19_07_52 27_19_08_00 27_19_08_08 27_19_08_16 27_19_08_24 27_19_08_33 27_19_08_41 27_19_08_49 27_19_08_58 27_19_09_06 27_19_09_14 27_19_09_23 27_19_09_31 27_19_09_40 27_19_09_48 27_19_09_56 27_19_10_05 27_19_10_13 27_19_10_22 27_19_10_30 27_19_10_39 27_19_10_47 27_19_10_55 27_19_11_03 27_19_11_12 27_19_11_20 27_19_11_28 27_19_11_36 27_19_11_44 27_19_11_53 27_19_12_01 27_19_12_09 27_19_12_18 27_19_12_26 27_19_12_34 27_19_12_42 27_19_12_50 27_19_12_58 27_19_13_07 27_19_13_15 27_19_13_23 27_19_13_31 27_19_13_39 27_19_13_48 27_19_13_56 27_19_14_04 27_19_14_12 27_19_14_21 27_19_14_29 27_19_14_37 27_19_14_45 27_19_14_54 27_19_15_02 27_19_15_10 27_19_15_19 27_19_15_27 27_19_15_35 27_19_15_43 27_19_15_51 27_19_15_59 27_19_16_07 27_19_16_16 27_19_16_24 27_19_16_32 27_19_16_40 27_19_16_49 27_19_16_57 27_19_17_05 27_19_17_14 27_19_17_23 27_19_17_31 27_19_17_40 27_19_17_48 27_19_17_56 27_19_18_04 27_19_18_13 27_19_18_21 27_19_18_30 27_19_18_38 27_19_18_46 27_19_18_54 27_19_19_02 27_19_19_10 27_19_19_19 27_19_19_27 27_19_19_35 27_19_19_44 27_19_19_52 27_19_20_00 27_19_20_08 27_19_20_17 27_19_20_25 27_19_20_33 27_19_20_41 27_19_20_49 27_19_20_58 27_19_21_06 27_19_21_14 27_19_21_23 27_19_21_31 27_19_21_39 27_19_21_47 27_19_21_56 27_19_22_04 27_19_22_12 27_19_22_20 27_19_22_28 27_19_22_36 27_19_22_44 27_19_22_52 27_19_23_00 27_19_23_08 27_19_23_16 27_19_23_25 27_19_23_33 27_19_23_41 27_19_23_49 27_19_23_57 27_19_24_06 27_19_24_14 27_19_24_22 27_19_24_30 27_19_24_38 27_19_24_46 27_19_24_54 27_19_25_02 27_19_25_11 27_19_25_19 27_19_25_27 27_19_25_35 27_19_25_44 27_19_25_52 27_19_26_00 27_19_26_08 27_19_26_17 27_19_26_25 27_19_26_34 27_19_26_42 27_19_26_51 27_19_26_59 27_19_27_08 27_19_27_16 27_19_27_25 27_19_27_34 27_19_27_42 27_19_27_51 27_19_27_59 27_19_28_07 27_19_28_16 27_19_28_24 27_19_28_32 27_19_28_40 27_19_28_48 27_19_28_57 27_19_29_05 27_19_29_14 27_19_29_22 27_19_29_31 27_19_29_40 27_19_29_48 27_19_29_56 27_19_30_05 27_19_30_13 27_19_30_21 27_19_30_29 27_19_30_38 27_19_30_46 27_19_30_54 27_19_31_03 27_19_31_11 27_19_31_19 27_19_31_28 27_19_31_36 27_19_31_44 27_19_31_53 27_19_32_01 27_19_32_10 27_19_32_18 27_19_32_26 27_19_32_34 27_19_32_43 27_19_32_51 27_19_32_59 27_19_33_07 27_19_33_15 27_19_33_23 27_19_33_31 27_19_33_39 27_19_33_47 27_19_33_55 27_19_34_03 27_19_34_12 27_19_34_20 27_19_34_28 27_19_34_36 27_19_34_44 27_19_34_51 27_19_34_59 27_19_35_07 27_19_35_15 27_19_35_24 27_19_35_32 27_19_35_40 27_19_35_49 27_19_35_57 27_19_36_06 27_19_36_14
Compartilhar