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lassification de Kiel actualis@e des lymphomes malins I" partie: les lymphomes d'origine B J. D IEBOLD, J. AUDOUIN, A . LE TOURNEAU et T. MOL INA * R(:SUM(: SUMMARY Les differentes entit#s dues a la proliferation maligne de cellules d#rivant de lymphocytes B sont d~crites. Les principaux caract#res histopathologiques et immuno- histochimiques utiles pour le diagnostic sont r#sum~s. MOTS-CLr:S lymphomes malins B - classification - immunohisto- chimie. The entities due to the malignant proliferation of lyre- phoid cells of B origin are described. The major histopa- thologic and immunohistochemical criteria useful for the diagnosis are summarized. KEY-WORDS B cell malignant lymphomas - classification - immuno- histochemistry. Les lymphomes malins (LM) sont des proliferations malignes se d~veloppant & partir de cellules lympho'ides. Chaque LM est constitue d'une ou de plusieurs des varietes de cellules pou- vant naitre des lymphocytes et appara~tre Iors des reactions immunitaires (1). Les LM sont donc denommes d'apres le type cellulaire predominant. Classer les LM, c'est-&-dire reconna~tre differentes varietes morphologiques les unes des autres est d'abord utile pour le pathologiste. La definition pre- cise de chaque groupe et sous-groupe permet de distinguer les LM des lesions lympho'/des reactionnelles qui peuvent simuler un LM et des tumeurs d'autre origine : carcinome, melanome, sarcome granulocytique, etc. Classer les LM c'est aussi essayer de definir des entites anatomo-cliniques, distinctes les unes des autres par leur morphologie, leur expression cli- nique, leur genie evolutif propre (2). II est ainsi possible de tenter de definir des groupes ayant un pronostic different les uns des autres. II est ainsi possible de reunir les differents LM dans des cohortes de patients traites selon le meme protocole therapeutique et de comparer leur evolution et les resultats. II est ainsi possible de comparer les resultats de traitements dif- ferents appliques ~ des LM identiques. Les criteres utilises sont d'abord morphologiques (1). Actuellement, on peut aussi s'aider de l'immunohistochimie sur coupes en paraffine. Un petit nombre d'anticorps suffit : CD45 antigene leucocytaire commun, CD3 molecule lice au recepteur & antig&ne des lymphocytes T, CD20, marqueur B assez specifique, cha~nes legeres kappa et lambda permettant de definir la presence d'une secretion intra-cytoplasmique monoclonale d'immunoglobuline, cytokeratine et HMB45 definissant respectivement des cellules carcinomateuses et/ou mesotheliales ou des cellu]es melaniques, Ki-67 (Mib-1) exprime dans les cellules en cycle mitotique. Dans un petit nombre de cas, une etude plus precise avec davantage d'anticorps sur tissus congeles peut etre utile. Ce type d'etude reste souvent encore du domaine de laboratoire specialise. II en est de meme des techniques d'hybridation in situ, de l'etude du r~arrangement des g&nes codant pour les proteines du recepteur d'antig&ne des lymphocytes T ou pour les cha~nes leg&res des immunoglobulines permettant d'affirmer la monoclonalite d'une population lympho'ide, de la cytogene- tique, de l'etude des oncogenes. II s'agit encore de techniques de recherche non indispensables pour le diagnostic et |a classi- fication des LM. *Service central d'anatomie et "Jacques-Delarue" H6tel-Dieu 1, place du Parvis Notre-Dame 75181 PARIS CEDEX 04 de cytologie pathologiques TIRES A PART : M. le Pr J. DIEBOLD ConfErence donn~e au cours des 4 e~ Journ~es de pathologie de la Soci#t# alg~rienne d'anatomie pathologique ~ Annaba (Alg#rie), avril 1993. article regu le 8 mars, accept~ le 11 juillet 1995. Revue frangaise des laboratoires, decembre 1995, N ° 280 93 La classification la plus utilis~e est celle dite de Kiel, basee sur les travaux de K. Lennert et de son equipe, recemment actua- lisee. Les crit&res utilises sont essentiellement l'aspect mor- phologique des cellules ]ymphomateuses. Un premier critere, la taille de la cellule et un second, l'aspect de la chromatine permettent de definir : - les LM & predominance de petites cellules avec un noyau et une chromatine mottee, qui sont en general d'evolution relati- vement lente m&me si une guerison totale n'est que rarement obtenue ; - les LM & predominance de grandes cellules (ou de cellules moyennes) avec une chromatine claire der@rimee habituelle- ment de grande malignite mais plus accessibles aux traite- ments actuels. L'architecture permet de distinguer les LM folliculaires, les LM nodulaires non folliculaires et les LM diffus. Sur la seule morphologie cellulaire, il est possible de distinguer les LM d'origine Bet d'origine T, ce qui peut &tre aisement confirme par immunohistochimie sur coupes en paraffine. Enfin & tout moment un LM de faible malignite peut evoluer vers un LM de grande malignitY. I. LM B de faible rnalignit 1. La leuc~mie lympho'ide chronique B 1.1. Forme habituelle - Infiltration lympho'1'de diffuse effa~ant toute architecture nor- male, sans aucun follicule persistant. - Petits lymphocytes au cytoplasme tr&s etroit, au noyau irr&- guli~rement arrondi, avec une chromatine en mottes et un petit nucleole. - Souvent des il6ts de proliferation (figure I), zones plus claires formees d'immunoblastes (grandes cellules, cytoplasme basophile, gros noyau clair sans bloc de chromatine, gros nucl&ole) et de prolymphocytes (taille interm&diaire entre immunoblaste et petit lymphocyte, noyau clair, nucleole moyen central). 1.2. Forme pseudo-tumorale - Larges plages faites de prolymphocytes et d'immunoblastes. - A distinguer d'une transformation en un LM de grande mali- gnite definissant le syndrome de Richter. 1.3. lmmunohistochimie Immunoglobuline (Ig) de surface Met D monoclonale, mar- queurs B+ (CD19, CD20), CD5+, CD23+, CD43+, CD10-, CD 1 lc+/- . 1.4. G~n~tique Une trisomie 12 a ete mise en evidence dans 30 % des cas. 2. LM lymphoplasmocytaire (immunocytome) 2.1. Histopathologie - Infiltration diffuse, rarement nodulaire. -Par des cellules lympho'fdes montrant un noyau du type observe dans la LLC-B mais un cytoplasme plus abondant, excentre, basophile, donc lympho-plasmocyto'fde ou par des cellules tr&s plasmocytaires. - Lorsqu'il y a predominance des premieres, on parle de LM lympho-plasmocytdfde tres proche de la LLC-B, avec parfois des vacuoles intra-nucleaires PAS positives et de rares masto- c~tes. - Lorsqu'il y a predominance des cellules plasmocytaires, on parle de EM lympho-plasmocytique avec souvent des vacuoles intra-nucleaires PAS positives (figu re 2). Dans cette forme, les sinus et les follicules peuvent persister, des areas de cellules epith~liofdes peuvent &ire reconnus ainsi que des macro- phages charges d'hemosiderine et des mastocytes. 2.2. Immunohistochimie - Immunoglobuline de surface et intracytoplasmique monoclo- nale, surtout M, rarement A. - Marqueurs B : CD19, 20, 22+. - CD5+ dans les formes lymphoplasmocyto'fdes, CD5- dans les formes lympho-plasmocytiques. - CD10-, CD43+/-. 2.3. Formes particuli~res - Macroglobulinemie de Waldenstr6m : infiltration diffuse et nodulaire des ganglions, du foie, de la rate, de la moelle osseuse avec un pic s&rique d'au moins 5 g par litre d'IgM monoclonal, avec un aspect lympho-plasmocytique. - LM splenique primitif, surtout lympho-plasmocyto'fde. - Variet~ lympho-plasmocyto'fde des LM du manteau CD5+ encore discut~e. - LM lymphoplasmocytique associ~ aux LM du type Malt et B monocyto'fdes. - LM lympho-plasmocytiques naissant dans les follicules d'un LM centroblastique centrocytique folliculaire avec souvent un aspect de LM en bague & chaton en raison d'une grosse vacuole cytoplasmique refoulant le noyau comme dans les car- cinomes& cellules ind@endantes. 3. Leuc~mie & tricholeucocytes 3.1. Histopathologie - Infiltration diffuse par des cellules ayant un grand cyto- plasme clair regulierement dispose autour d'un noyau clair ovdfde ou souvent reniforme. - Les villosites cytoplasmiques ne sont visibles que sur les pre- parations cytologiques. 3.2. lmmunohistochimie - Presence d'une phosphatase acide tartrate resistante intra- cytoplasmique. - Immunoglobuline monoclonale de surface surtout M, parfois D, GouA. - DBA44 et autres marqueurs B (CD19, CD20, CD22) posi- tifs. - CD5-, CD10-, CD23-, CD11c+, CD25+, CDI03+. 4. LM centroblastique centrocytique (Cbcc) 4.1. Histopathologie - Proliferation des cellules centrofolliculaires (figure 3) ayant une morphologie de centrocytes (noyau irregulier, allonge, triangulaire, avec une encoche profonde, chromatine mottee, nucleole petit, peu visible), de grands centrocytes (meme aspect mais cellules de taille moyenne ou grande avec un noyau presentant le m&me aspect mais clair, sans chromatine mottee et avec un ou plusieurs nucleoles moyens), de centro- blastes (grandes cellules au noyau rond, clair, sans blocs de chromatine, avec une membrane fine, 2 & 3 nucleoles moyens disposes symetriquement souvent contre la membrane, avec un cytoplasme etroit basophile) et d'immunoblastes (m&me morphologie que les centroblastes mais avec un gros nucleole central et un cytoplasme plus abondant). - Selon le type de cellules, il peut &tre reconnus des LM Cbcc predominance de centrocytes, des formes mixtes avec grandes et petites cellules et des formes avec predominance de grandes cellules (centroblastes et grands centrocytes sou- vent bizarres), d'autres ne sont faits que de centroblastes. - La proliferation (Cbcc) est le plus souvent folliculaire c'est-&- dire qu'elle r~alise un nodule comportant un r~seau de cellules dendritiques folliculaires comme un follicule normal. Mais ces follicules sont tumoraux car leur population est homog&ne, avec peu de mitoses, elle ne dessine plus de zones claires et sombres, il n'y a plus de macrophages & corps tingibles ou tr~s peu. 94 Revue frangeise des laboratoires, decembre 1995, N ° 280 - Elle est exceptionnellement diffuse. - Elle peut ~tre ~ la fois folliculaire et diffuse. - Une fibrose en bandes peut parfois s'observer. 4.2. lmmunohistochimie - Immunoglobulines monoclonales de surface IgM et parfois IgD voire IgG ou IgA. - Antig~nes associ~s aux lymphocytes B (CD19, CD20) posi- tifs. -CD5- , CD10+, CD23-/+, CD43-. - Presence d'un r~seau de cellules dendritiques folliculaires. - Expression de l'onco-prot~ine bcl-2 dans 65 % des cas. 4.3. G6n~tique - Presence de la translocation t (14 ; 18) dans 65 % des cas avec r~arrangement du g~ne Bcl-2. 5. LM centrocytique (cc) (du manteau) 5.1. Histopathologie - Infiltration monotone par des cellules petites ou moyennes avec un noyau irr~gulier, encoch~, & la chromatine fine, un pet!t nucl~ole et avec un cytoplasme petit et peu color~, et par des ~l~ments au noyau plus rond, parfois tr&s lymphocytiques (figure 4). - Des histiocytes au large cytoplasme sont disperses sur le fond des cellules lympho'fdes.. - Petits vaisseaux ~ paroi hyalinis~e. - Architecture variable soit nodulaire (autour de centres germi- natifs r&actionnels, ou autour de restes de centres germinatifs) soit diffuse. - Une forme particuli&re probablement plus agressive dite "blastique" ou "blasto'fde" comporte des cellules plus grandes avec cytoplasme basophile ressemblant fi des centroblastes ou des lymphoblastes. 5.2. lmmunohistochimie - Immunoglobulines de surface IgM+IgD+monoclonale. - Antig&nes associ~s aux lymphocytes B (CD19, CD20) posi- tifs. - CD5+, CD10-, CD23-, CD43+, CD11c-. - Persistance de centres germinatifs r~actionnels bcl-2 n~ga- tifs et d'un r~seau de cellules dendritiques folliculaires. 5.3. G~n~tique - Presence d'une translocation t (11 ; 14) int&ressant bcl-1. - Hyper-expression du g~ne PRAD-1 qui produit la cycline-1 intervenant dans la r~gulation de la mitose. 5.4. Une forme particuli~re - La polypose lymphomateuse semblant correspondre & une forme intestinale primaire de LM du manteau. 6. LM B monocyto'ide (origine marginale possible) 6.1. Histopathologie - Plages de cellules moyennes au large cytoplasme clair, r~gu- li~rement dispos~ autour d'un noyau r~niforme ou rond, chro- Liste des antig&nes dont la mise en 6vidence est utile pour le diagnostic et la classification des LM sp~cwtcrrE T - cellules de Langerhans T T T facilitants inducteurs TISSUS T, sous-population B T T cytotoxiques suppresseurs Calla Granulocytes Cellules de Sternberg B B RC3d CD CDI a C CD 2 C CD 3 C/P CD 4 C CD 5 C CD 6 C CD 7 i C CD 8 C CD 10 C CD 15 C/P CD 19 C CD 20 C/P CD 21 C/P CD : classe de diff&renciation correspondant & l'antig&ne donn& C : cong~lation P : paraffine T : lymphocytes T B : lymphocytes B i i i CD TISSUS CD 22 C CD 23 C CD 25 C/P CD 30 C/P CD 45 C/P CD 45 RO C/P CD 57 C/P CD68 C,/P EMA C/? MB 2 C/P DBA 44 C/P Bcl 2 C/V Mib-1 (Ki 67) C/P SPI~.CIFICrI~ B %B (R IgE) R.II-2 Cellules anaplasiques et de Sternberg Antigene leucocytaire commun T %T Cellules NK Histiocytes Antig&ne de membrane epith&liale B %B (Tricholeucocytes) Oncoproteine Bcl 2 Prot~ine exprimee dans cellules en cycle R : recepteur Revue frangaise des laboratoires, d~cembre 1995, N ° 280 95 FIGURE 1 LLC-B- Centre de proliferation constitu~ de prolymphocytes (noyau clair, nucl6ole central), d'un immunoblaste et de quelques petits lymphocytes au noyau sombre (ganglion, Giernsa). FIGURE 5 LM B monocyto'ide. Plage de cellules monocyto~des recono naissables & leur cytoplasme abondant et clair, entourant un noyau fond ou r&niforme. A droite, amas de grandes cellules repr~sentant un petit centre germinatif (ganglion, Giemsa). FIGURE 2 LM lymphoplasmocytique. Nombreux lymphocytes et plas- mocytes. Tr~s rares grandes cellules immunoblastiques. Un volumineux macrophage (ganglion, PAS). FIGURE 6 LM centroblastique monomorphe. Infiltrat diffus fair de grandes cellules au noyau arrondi clair pourvu de 2 & 3 petits nucl~oles souvent contre la membrane nucl&aire. Quelques petits lymphocytes r~actionnels (habituellement T). Quelques mitoses (ganglion, Giemsa). FIGURE 3 LM centroblastique centrocytique folliculaire. La pattie gauche est occup~e par un follicule tumoral fait de centro- cytes et de centroblastes. La partie droite correspond & un territoire interfolliculaire (ganglion, h~mat~ine-~osine). FIGURE 7 LM immunoblastique & diff~renciation plasmocytaire. Certains immunoblastes ont un cytoplasme basophile excen- trY. Des ~l~ments plasmocyto~des plus petits sont ~galement presents (ganglion, Giemsa). FIGURE 4 LM B centrocytique diffus (LM du manteau). Association de lymphocytes au noyau fond et de lymphocytes au noyau irr~- gulier de type clive. Pas de centroblaste (ganglion, Giemsa). FIGURE 8 LM de Burkitt non end~mique. Plage de cellules coh~sives de taille moyenne, noyau fond, plusieurs nucl~oles, cyto- plasme basophile. Nombreuses mitoses. Macrophages & corps tingibles (amygdale, Giemsa). 96 Revue frangaise des taboratoires, decembre 1995, N ° 280 matine fine, nucl~ole moyen (figure 5). - Plages claires de cellules en bandes annulaires autour des follicules ou allong6es le long des sinus interfolliculaires et sous-capsulaires. - Un LM lymphoplasmocytique est souvent associ6. 6.2. lmmunohistochimie - Immunoglobulines monoclonales de surface IgM ou IgG voire IgAavec presence de la m6me Ig dans le cytoplasme du contingent plasmocytique. - Antig~nes associ6s aux cellules B (CD19, CD20) positifs. - CD5-, CD10-, CD23-, CD43-/+, CD11c+/-. 6.3. Particularit~s - Soit atteinte ganglionnaire localis~e (parfois au cours d'une maladie de Sj6gren). - Soit extension ganglionnaire d'un LM de type Malt extra- ganglionnaire. 7. Deux types de LM extra-ganglionnaires doivent ~tre signal/~s Ces deux types de LM n'ont pas ~t~ list,s dans la classification de Kiel actualis~e qui initialement regroupait surtout des LM ganglionnaires. 7.1. LM de type Malt 7.1.1. Origine et si~ge Ces LM se d~veloppent ~ partir de cellules ~quivalentes aux cellules marginales de la rate dans des muqueuses ou glandes associ~es & un tissu lympho'/de : tube digestif, bronches, glandes salivaires, glandes lacrymales, thyro'fde, etc. 7.1.2. - Infiltration diffuse par des cellules tumorales B pouvant prendre trois aspects : centrocyto'fde, lymphoplasmocytique, B monocyto'~'de. - Persistance de follicules parfois "colonists" par les cellules tumorales. - Presence de l~sions lympho-~pith~liales : amas de cellules surtout centrocyto'fdes entre des cellules ~pith~liales ou dans la lumi~re des glandes. 7.1.3. lmmunohistochimie M~me expression que les LM B monoocytoYdes. 7.1.4. II a ~t~ propos~ de les inclure dans la classification de Kiel en indiquant l'origine & partir du Malt : - LM centrocytique de type Malt, - LM lymphoplasmocytique de type Malt, - LM B monocyto'~'de de type Malt. 7.1.5. Ces LM doivent ~tre distingu~s de leur ~quivalent ganglion- naire car ils ont une ~volution plus lente. 7.2. LM spl~nique avec lymphocytes vil leux 7.2.1. Histopathologie - Infiltrat diffus des cordons de la pulpe rouge de la rate et de la zone marginale des corpuscules spl&niques ou infilrat en bande entre sinus corticaux et zones du manteau des follicules ganglionnaires. - Cellules lympho'1"des ~ noyau irr~gulier & cytoplasme clair, montrant sur ]es preparations cytologiques de petites villosi- t~s, plus petites, moins nombreuses que celles des cellules de la leuc~mie & tricholeucocytes. 7.2.2. Imrnunohistochimie - M~me expression que les LM B monocyto'ides. 8. Plasmocytome ganglionnaire Les proliferations plasmocytaires ganglionnaires primitives sont tr~s rares. II s'agit de l'infiltration diffuse monotone par des plasmocytes matures et des proplasmocytes, s6cr6tant une immunoglobuline monoclonale intracytoplasmique IgA, IgG ou IgD ou IgE ou & cha~ne l~g~re seule. Fr6quentes cel- lules bi ou tri-nuc166es mais pas de plasmoblastes. Possible d6p6ts amylo'fdes. 2. LM B de grande malignit 1. LM centroblastiques 1.1. Histopathologie Infiltration diffuse, tr~s rarement folliculaire par de grandes cellules (noyau clair, cytoplasme basophile) avec quatre sous- types ayant la m~me signification pronostique : - LM centroblastique monomorphe avec moins de 10 % d'immunoblastes (figure 6), - LM centroblastique polymorphe (m~lange de centroblastes, au moins 10 %, et d'immunoblastes), - LM centroblastique & noyau multilob~ : (noyau montrant 3 4 lobes), - LM centroblastique centrocyto'fde (centroblastes et grands centrocytes atypiques avec un noyau irr~gulier p~le, un nucl~ole moyen, un cytoplasme un peu basophilique). Ce sous-type repr~sente probablement une forme blastique de LM centrocytique. 1.2. lmmunohistochirnie - Immunoglobuline monoclonale de surface surtout IgM. - Antig~nes B (CD19, CD20, CD22 positifs). - CD5-/+, CDI0- /+, bcl-2 +dans 30 & 40 % des cas. 2. LM immunoblastique 2.1. Histopathologie - Infiltration diffuse par des grandes cellules au noyau clair rond, avec un ou plusieurs nucl~oles centraux basophiles, et au cytoplasme basophile. - Deux vari~t~s : l'une avec diff~renciation plasmoblastique, ou plasmocytaire (figure 7), l'autre sans. 2.2. lmmunohistochimie - M~me expression que les LM centroblastiques. - Presence d'Ig intracytoplasmique dans la vari~t~ & diff~ren- ciation plasmocytaire. 3. LM de Burkitt 3.1. Histopathologie - Infiltration diffuse avec presence de macrophages & corps tingibles (aspect en ciel ~toil~), aspect monotone (figure 8). - Cellules moyennes, coh&sives, noyau clair rond ou un peu irr~gulier avec une chromatine ponctu&e, plusieurs nucl~oles de taille moyenne, cytoplasme &troit basophile, avec petites gouttelettes claires. - Variantes s'observant essentiellement dans les formes spora- diques non africaines et au cours de l'infection par VIH : & dif- f~renciation plasmocytaire, avec centroblastes, ou immuno- blastes, polymorphe (les deux vari&t~s de grandes cellules sont pr~sentes). 3.2. lrnmunohistochimie - Immunoglobulines monoclonales de surface (et parfois intra- cytoplasmiques) M. - Antig~nes associ~s aux cellules B (CD19, CD20, CD22) positives. Revue franqaise des laboratoires, decembre 1995, N ° 280 97 - CD5-, CDI0+, CD23-. 3.3. Gen~tique - Translocation t (8 ; 14), out (2 ; 8) ou t (8 ; 22). - Association ~ une infection latente par EBV :dans 100 % des LM de Burkitt africains, dans 60 % des cas non africains, dans 30 ~ 40 % des cas survenant chez des sujets VIH positifs. 4. LM lymphoblastique B 0euc~mie aigu~ lymphoblastique B) 4.1. Histopa thologie -Infiltration diffuse par des cellules moyennes au noyau arrondi ou plus souvent irr6gulier, convolute avec une chro- matine fine, d~lav&e, un petit nucl~ole, un cytoplasme discr&- tement basophile. - Nombreuses mitoses. - Macrophages & corps tingibles avec aspect en ciel etoil6. 4.2. Immunohistochimie - tdt++. -Ant igenes associes aux cellules B : CD19+, CD22+, CD20-/+, CD79a+. - HLA DR+, CD10+/-, CD34+/-. -Pas d'immunoglobulines de surface mais parfois chafne IJ intracytoplasmique. - Parfois CD13+ et CD33+. 5. Forme particuli~re : le LM & grandes cellules B du m~diastin 5.1. Histopathologie -Infiltration du tissu conjonctif et adipeux du mediastin par des plages de grandes cellules ressemblant & des centroblastes et & des immunoblastes, qui parfois presentent un large cyto- plasme clair. -Des cellules avec des noyaux irreguliers voire des centro- cytes peuvent 6galement s'observer. -Une fibrose fine ou en lames epaisses d&coupe parfois les plages tumorales en cordons realisant un aspect pseudo- carcinomateux. - Le thymus ou des ganglions peuvent etre envahis. 5.2. lmmunohistochimie - Dans la majorite des cas, pas d'immunoglobulines membra- naires ou cytoplasmiques. -Ant igenes associes aux lymphocytes B (CD19, CD20, CD22) positifs. 6. Forme rare : LM anaplasiques & grandes cellules B - M~me aspect que les autres anaplasiques T ou nuls. Voir plus loin. 1. LENNERT K., FELLER A.C. - Histopathologie des lym- phomes malins non-hodgkiniens, selon la classification de Kiel actualisee. 1 Vol., Doin Ed., Paris, 2 e ~d., 1991. 2. STANSFELD A.G., DIEBOLD J., KAPANCI Y., KELENYI G., LENNERT K., MIODUSZEWSKA 0., NOEL H., RILKE F., SUNDSTROM C., VAN UNNIK J.A.M., WRIGHT D.H. - Updated Kiel classification for lymphomas. Lancet, 1988, l : 292-293. 98 Revue frangaise des laboratoires, d#cembre 1995, N ° 280
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