Resumo Antidepressivos

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ANTIDEPRESSIVOS
Depressão:distúrbio afetivo mais comum (distúrbio do humor). Varia quadro leve - grave(psicótico)
Sintomas biológicos
Perda do pensamento e ação
Perda libido
Distúrbios do sono e perda apetite
Sintomas emocionais
Infelicidade, apatia, pessimismo
Auto-estima baixa
Indecisão, perda de motivação
Síndrome depressiva: Unipolar ou Bipolar
	Unipolar- humor não oscilante (depressão em todos os momentos)
		 75% não familial, reativa (eventos estressantes+ ansiedade e agitação)
		 25% não reativa/ endógena
	Bipolar- alterna momentos de depressão e mania.
		 tendência hereditária, manifestação início vida adulta
		 mania: entusiasmo e autoconfiança excessiva, ações impulsivas
		 depressão maior: tristeza profunda e desespero, tentativas de suicídio, lentidão do processo mental, insônia, alteração hábitos alimentares (anorexia/compulsão), alteração cotidiano.
Pacientes com depressão apresentam:
Anormalidade das funções autônomas (ritmo atividade, sono, apetite, comportamento e humor)
Melhora com fármacos anti depressivos
Casos resistentes a tratamentos: TEC (depressão aguda grave ou tendência suicida)
		TEORIA DA DEPRESSÃO
	Hipótese das Monoaminas
Depressão= déficit funcional de transmissores de monoaminas (NA e serotonina). 
Mania= excesso funcional de liberação de monoamina
Comprovação está nas evidências farmacológicas: ADTs bloqueiam recaptura de NA e serotonina para o terminal nervoso-> melhora humor. Metildopa inibe síntese de NA-> piora humor.
*Clinicamente inibidores da recaptura de NA e serotonina são igualmente eficazes como AD.
Antidepressivos possuem efeitos bioquímicos diretos-> inibição da recaptura da serotonina. Mas isso NÃO é suficiente.
	*Alterações adaptativas secundárias (efeito indireto) geram melhora química (por isso AD precisam de algumas semanas para fazer efeito
		MECANISMO NEUROENDÓCRINO
Em resposta ao défict funcional -> neurônios hipotalâmicos liberam CRH (alto em pctes c depressão). CRH (corticotropina) aumenta ansiedade, diminui apetite e atividade em geral.
CRH-> produção ACTH-> estimula córtex da supra renal a secretar cortisol
Redução GH, aumento Prolactina e CRH no cérebro e LCR
Neuroplasticidade: perda neuronal no hipocapo e córtex pré frontal
	AD teriam papel de estimular a neurogênese
FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS
	INIBIDORES DA RECAPTURA DA MONOAMINA
Inibidores não seletivos: ADTs ( imipramina , amitriptilina)
			 + recentes ( venlafaxina, duloxetina e brupopiona)
Inibidores seletivos de captura de serotonina (ISRS)
	Ex.: Fluoxetina, Paroxetina e Sertralina
Inibidores seletivos de captura de NA
	Ex.: Maprotilina, Reboxetina
	INIBIDORES DA MONOAMINOOXIDASE (IMAO)
Inibidores irreversíveis não competitivos
	Ex.: Fenelzina, Tranilcipromina
Inibidores reversíveis seletivos
	Ex.: Moclobemida
	
	BLOQUEADORES DE RECEPTORES PRÉ SINÁPTICOS
Ex.: Miancerina e mirtazapina (antagonistas de autorreceptores, portanto aumentam a transmissão de monoaminas)
				MECANISMO DE AÇÃO GERAL
Alterações adaptativa secundárias: infrarregulação de receptores adrenérgicos beta 1 e alfa 2 (autorreceptores de NA) e receptor 5HT1a (autorreceptor de serotonina) e 5HT2
Perda de receptores B adrenérgicos (efeito indireto)
Comprometimento de inibição pré-sináptica compromete ação autorreceptores-> aumento transmissão monoaminas
AD modernos (mirtazapina) são antagonistas de receptores pré sinápticos inibitórios
AD estimulam neurogênese= aumento formação AMPc
				MECANISMOS DE AÇÃO ESPECÍFICOS
	ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS
Aminas terciárias metabolizadas por enzimas CYP, que por desmetilação se transforma em aminas secundárias.
Aminas secundárias são os metabólitos ativos dos ADTs
NÃO são pró fármacos, pois já são ativos
Diferença entre aminas: 2ária é inibidora relativamente seletiva de NA e a 3ária não é seletiva
Em geral, não bloqueiam transporte de dopamina.
Amitriptilina, Imipramina, Clomipramina
MA: Bloqueio da recaptura de aminas (NA e Serotonina) para terminal pré sináptico-> +NT
 Não interferem diretamente na síntese, armazenamento em vesículas e liberação.
 Por via indireta aumenta liberação por atuar em autorreceptores(alfa 2 e 5HT1A)
1o) Inibem a recaptura= mais NA e Serotonina na fenda atuando em autorrecep (ruim pois inibe liberação de monoaminas) 
2o)Apoós 2 semanas, autorreceptores são dessensibilizados (não respondem mais as monoaminas). Assim, há melhora sintomas emocionais (aum transm serotoninérgica) e sintomas biológicos (aum trans noradrenérgica)
ALTERAÇÕES ADAPTATIVAS SECUNDÁRIAS
	-Mecanismo de retroalimentação negativa pré sinática
	-Perda da densidade de receptores Beta adrenérgicos pós sinápticos
	-Bloqueio receptores alfa1 adrenpergicos pós sinápticos
	-Facilitação da transmissão mediada por serotonina e dopamina
	-Alteração da sensibilidade de receptores muscarínicos (ñ tem efeito AD)
	-Reduzem GABAb e NMDA
	-Aumentam AMPc
EFEITOS ADVERSOS
Sedação, confusão, falta de coordenação
Hipotensão postural (pelo bloqueio de receptor alfa1 adrenérgico)
Efeitos atropínicos (boca seca, constipação,visão embaçada)-> principalmente em ADT com cadeia lateral terciária como amitriptilina e desipramina.
Em altas doses: ação cardiodepressora por bloquear canais de cálcio dependende de ligante
TOXICIDADE
Efeitos no SNC e coração + efeitos atropínicos pronunciados
Excitação e delírio
Convulsões
Coma e depressão respiratória
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA
Fármacos metabolizados pela CYP (P450)
Álcool, Anestésicos tem efeitos potencializados
Cautela com Anti hipertensivos, pois adts interferem níveis de NA e serotonina
FARMACOCINÉTICA
VO
Ligação com proteínas plasmáticas
Altas doses de ADTs causam retardamento esvaziamento gástrico (retardo absorção)
Metabolização: citocromo P450, sofrendo desmetilação e hidroxilação
Inativos apenas quando conjugados com ác glicurônico pela enzima UDP-glicuronil transferase(fase 2)
Eliminação: urina
Meia vida: 10-20h (imipramina e desipramina), +- 80h (protriptilina) 
*qnt maior meia vida, maior risco de efeito acumulativo
 	INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTURA DE SEROTONINA
Vantagens sobre ADTs: menos efeitos colaterais e menor risco de superdosagem
Seletividade de captura
Depressão moderada (menos eficazes na depressão grave)
MA: inibe recaptura de serotinina para o terminal pré sináptico por se ligarem às proteínas transportadoras, aumentando a concentração.
ALTERAÇÕES ADAPTATIVAS SECUNDÁRIAS
Retroalimentação negativa
Aumento AMPc
EFEITOS ADVERSOS
Anorexia, náusea, insônia, perde libido
Síndrome da Serotonina se uso concomitante com IMAO- excesso serotonina e outras monoaminas. Leva a tremores, hipertemia e colapso cardiovascular
USO
Contra indicado em pctes com menos de 18 anos (aumenta tendência suicida)
Distúrbios psiquiátricos, depressão moderada e transtornos de ansiedade
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Fluvoxamina: aumenta concentração benzo, clozapina, varfarina e teofilina
Fluoxetina/Sertralina: aumenta concentração benzo, clozapina e varfarina
Paroxetina: aumenta concentração plasmática de clozapina, varfarina e teofilina
Parozetina/Fluoxetina: não devem ser usados com ADTs, por diminuir o metabolismo e aumentar concentração plasmática
		INIBIDORES DA MAO
MAO: enzima encontrada no citoplasma do terminal nervoso, responsável pela degradação de monoaminas.
	MAOa: neurônios noradrenérgicos, dregradando principalm NA,adrenalina e serotonina
	MAOb: neurônios serotoninérgicos e histaminérgicos, desaminando principalmente fenetilamina, dopamina e tiramina. SELEGILINA= tto parkinson
*maioria dos AD IMAO atuam sobre ambas formas, mas como MAOa possui maior atividade AD com feitos colaterais, maioria inibe MAOa apenas.
Podem agir de 2 formas:
Inibidores irreversíveis não competitivos: se ligam ao sítio ativo da MAO por ligação covalente forte e duradoura. Ex.: Fenelzina e Tranilcipromina
Inibidores reversíveis seletivos paraMAOa: recuperação rápida e inibem outras enzimas (não tão seletivos). Ex.: Moclobemida
MA: aumenta concentração plasmática de monoaminas livres nas terminações nervosas
 efeitos biológicos sobre matabolismo das monoaminas são diretos
 efeitos adaptativos de hiporregulação dos receptores HT2 e B-adrenérgicos (infrerregulação tardia)
EFEITOS ADVERSOS
Hipotensão postural: vasodilatação por bloqueio receptor alfa1 adrenérgico
Aumento do apetite: infrarregulação dos recept serotoninérgicos
Efeitos atropínicos
Hepatotoxicidade
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Fármacos e alimentos com tiramina
Moclobemida: menos gera interação pois inibe MAOa de forma reversível e pouco tempo
Aminas simpatomiméticas de ação indireta+ IMAO= hipertensão grave (excesso monoaminas)
ADTs+ iMAO= hipertensão, excitação e hiperatividade
Eficácia: depressão moderada-grave
				ESTABILIZADORES DO HUMOR
Controlam oscilações do humor na depressão bipolar, principalmente.
Ex.: Lítio, Anticonvulsivantes (Carbamazepina,Valproato,Gabapentina, Iamotrigina) e Antipsicóticos (Risperidona, Olanzapina, Quetiapina e Aripiprazol).
	
	LÍTIO
-Cátion que imita o papel do sódio
-Interfere na cascata de fosforilação proteica do IP2
- Inibe enzima inositol monofosfatase
- Inibe glicogênio sintase quinase
- Altera níveis de AMPc
-Eliminação renal (metade da dose em 12h/ outra metade em 1-2semanas)
-Janela terapêutica estreita (0,5-1,5 mmol/L)
EFEITOS TÓXICOS
Náuseas, vômitos e diarreia
Tremor
Efeitos renais: poliúria, retenção sódio
Tto prolongado: lesão tubular renal grave (monitoramento)
Ganho de peso e queda de cabelo
Toxicidade aguda= efeitos neurológicos com uso de 3-5mmol/L
	ANTIEPILÉTICOS
*Usados na depressão bipolar e às vezes unipolar;
*Diminuem despolarização neuronal.
Valproato e Carbamazepina
Crises agudas de mania
Tto a longo prazo
Lamotrigina
Prevenção recorrência de mania e depressão
 Gabapentina e Pregabalina
Reduzir ansiedade
	ANTIPSICÓTICOS
- Risperidona, Olanzapina, Queriapina e Aripiprazol
Em combinação com Valproato ou Lítio
Antagonistas de receptores dopaminérgicos (D2) e serotoninérgicos
			TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA
Deve haver suspensão gradativa
Tolerância mais comum em ISRS
Perda da eficácia pode ser corrigida com: aumento dose, substituição de classes ou uso de lítio em pequenas doses e temporariamente
ADTS
: tolerância aos efeitos sedativos
 : tolerância aos efeitos autônomos
Dependência física (retirada abrupta)
ISRS
Tolerância à náusea
Dependência física (retirada abrupta)
IMAO
Pior dependência
Reações graves de abstinência
Alguns efeitos da dependência são decorrentes da atividade colinérgica exacerbada